Kardosal® 20 mg

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Kardosal® 20 mg (CARDOSAL® 20 MG)

SkÅ ad:

substancja czynna: olmesartan medoxomil;

1 tabletka powlekana zawiera 20 mg olmesartanu medoxomilu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ‚owa, hydroksypropyloceluloza niskozastÄ piona, laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, dwutlenek tytanu (E 171), talk, hipromeloza.

Postać leku. Tabletki powlekane.

GÅ ówne wÅ aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne: okrÄ gÅ e tabletki biaÅ‚ego koloru, powlekane, o charakterystycznym zapachu, o Å›rednicy okoÅ‚o 8,5 mm, z wytÅ›niÄ™ciem „C14” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Blokery receptorów angiotensyny II. Kod ATC C09CA08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Właściwości farmakodynamiczne.

Olmesartan medoksomil jest silnie działającym, doustnie aktywnym, selektywnym antagonistą receptorów (typu AT1) angiotensyny II. Oczekuje się, że hamuje on wszystkie działanie angiotensyny II, które są pośredniczone przez receptory AT1, niezależnie od źródła i drogi syntezy angiotensyny II. Selektywna blokada receptorów AT1 angiotensyny II prowadzi do wzrostu stężenia reniny we krwi, stężeń angiotensyny I i II oraz do pewnego zmniejszenia stężenia aldosteronu we krwi.

Angiotensyna II jest głównym hormonem wazokrewnym układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez receptory typu 1 (AT1).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

W nadciśnieniu tętniczym olmesartan medoksomil powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie ma dowodów na wystąpienie hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani zespołu odstawienia po zakończeniu terapii.

Jednorazowe dobowe przyjmowanie dawki olmesartanu medoksomilu zapewnia skuteczne i łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny. Jednorazowe dobowe przyjmowanie dawki leku zapewnia takie samo obniżenie ciśnienia tętniczego, jak przy zastosowaniu dobowej dawki podzielonej na dwa przyjęcia w ciągu doby.

Podczas leczenia ciągłego maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii, choć istotne obniżenie ciśnienia tętniczego obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia. W połączeniu z hydrochlorotiazydem obserwuje się dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego, a takie wspomagane leczenie jest dobrze tolerowane.

Wpływ olmesartanu na śmiertelność i zachorowalność jest obecnie nieznany.

W ramach randomizowanego badania olmesartanu i zapobiegania mikroalbuminurii u chorych na cukrzycę (badanie ROADMAP), w którym wzięło udział 4447 pacjentów z cukrzycą typu II, z normoalbuminurią i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, badano możliwość opóźnienia początku rozwoju mikroalbuminurii dzięki leczeniu olmesartanem. W trakcie dalszego badania, które trwało średnio 3,2 roku, pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, z wyjątkiem inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) lub blokerów receptorów angiotensyny II (BRA).

Zgodnie z kryterium klinicznego badania punktu końcowego pierwotnego, badanie wykazało istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka osiągnięcia punktu końcowego pierwotnego w postaci przedłużenia czasu do wystąpienia mikroalbuminurii w grupie olmesartanu.

Po skorygowaniu różnicy w wartościach ciśnienia tętniczego, zmniejszenie ryzyka nie było już istotne statystycznie. Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2 % (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i u 9,8 % (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.

Zgodnie z kryteriami klinicznego badania punktów końcowych wtórnych, przypadki zaburzeń sercowo-naczyniowych wystąpiły u 96 pacjentów (4,3 %), którzy przyjmowali olmesartan, i u 94 pacjentów (4,2 %) w grupie placebo. Częstość śmiertelnych skutków spowodowanych chorobami sercowo-naczyniowymi była wyższa przy stosowaniu olmesartanu niż przy stosowaniu placebo [15 pacjentów (0,7 %) w porównaniu z 3 chorymi (0,1 %)], pomimo podobnej częstości przypadków nieśmiertelnego udaru [14 pacjentów (0,6 %) w porównaniu z 8 chorymi (0,4 %)], nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego [17 pacjentów (0,8 %) w porównaniu z 26 chorymi (1,2 %)] oraz śmiertelnych skutków spowodowanych innymi, niezwiązanymi z chorobami sercowo-naczyniowymi przyczynami [11 pacjentów (0,5 %) w porównaniu z 12 chorymi (0,5 %)]. Przy stosowaniu olmesartanu ogólna śmiertelność liczbowo wzrastała [26 pacjentów (1,2 %) w porównaniu z 15 chorymi (0,7 %)], co było przede wszystkim wynikiem większej liczby śmiertelnych przypadków spowodowanych chorobami sercowo-naczyniowymi.

W trakcie badania nad nefropatią cukrzycową w celu zmniejszenia częstości występowania zaawansowanej choroby nerek przy stosowaniu olmesartanu (badanie ORIENT) badano wpływ olmesartanu na skutki nerkowe i sercowo-naczyniowe u 577 losowo wybranych japońskich i chińskich pacjentów z cukrzycą typu II i wyraźną nefropatią. W trakcie dalszego badania, które trwało średnio 3,1 roku, pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, w tym inhibitorami IEK.

Pierwotny punkt końcowy złożony (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, zaawansowana choroba nerek, śmiertelny skutek z dowolnej przyczyny) zarejestrowano u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1 %) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4 %) [względne ryzyko (WR) 0,97 (95 % przedział ufności (PU) 0,75–1,24); p = 0,791]. Wtórny punkt końcowy złożony związany z chorobami sercowo-naczyniowymi odnotowano u 40 pacjentów przyjmujących olmesartan (14,2 %) i u 53 pacjentów w grupie placebo (18,7 %). Ten złożony punkt końcowy związany z chorobami sercowo-naczyniowymi obejmował śmiertelny skutek z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 10 (3,5 %) pacjentów przyjmujących olmesartan, w porównaniu z 3 pacjentami (1,1 %) w grupie placebo, ogólną śmiertelność u 19 (6,7 %) pacjentów w porównaniu z 20 (7,0 %) chorymi, nieśmiertelny udar u 8 (2,8 %) pacjentów w porównaniu z 11 chorymi (3,9 %) oraz nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego u 3 (1,1 %) pacjentów w porównaniu z 7 chorymi (2,5 %) odpowiednio.

Populacja pediatryczna

Efekty przeciwnadciśnieniowe olmesartanu medoksomilu u populacji pediatrycznej zostały przeanalizowane w randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu z udziałem 302 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Grupa badawcza składała się z pacjentów nieafrykańskiego pochodzenia (112 pacjentów) i grupy mieszanej pod względem rasy (190 pacjentów), w tym 38 pacjentów nieafrykańskiego pochodzenia. Przyczyną nadciśnienia tętniczego była przede wszystkim nadciśnienie pierwotne (87 % w grupie pacjentów nieafrykańskiego pochodzenia i 67 % w grupie mieszanej). Pacjenci o masie ciała od 20 do < 35 kg zostali losowo przydzielani do grup otrzymujących 2,5 mg olmesartanu medoksomilu (dawka niska) lub 20 mg (dawka wysoka) raz dziennie, a pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących 5 mg leku (dawka niska) lub 40 mg (dawka wysoka) raz dziennie. W dawce dobranej w zależności od masy ciała olmesartan medoksomil istotnie obniżał zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe. Zarówno przy dawkach niskich, jak i wysokich olmesartan medoksomil istotnie obniżał ciśnienie skurczowe – odpowiednio o 6,6 i 11,9 mm Hg (od poziomu wyjściowego). Ten efekt obserwowano również w fazie odstawienia, która trwała 2 tygodnie w dodatkowo losowo przydzielonych grupach, podczas której zarówno średnie ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe wykazywały istotne statystycznie nawroty objawów w grupie placebo w porównaniu z grupą otrzymującą olmesartan medoksomil. U populacji pediatrycznej leczenie było skuteczne zarówno w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym, jak i wtórnym. Tak jak u dorosłych pacjentów, ciśnienie tętnicze u dzieci nieafrykańskiego pochodzenia obniżało się w mniejszym stopniu. W tym samym badaniu 59 pacjentów w wieku od 1 do 5 lat i o masie ciała ≥ 5 kg w fazie otwartej badania otrzymywało 0,3 mg/kg olmesartanu medoksomilu raz dziennie przez 3 tygodnie, a następnie – w fazie podwójnie ślepej badania – zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących albo olmesartan medoksomil, albo placebo. Po 2 tygodniach od odstawienia średnie ciśnienie skurczowe/rozkurczowe w punkcie dolnym było o 3/3 mm Hg niższe w grupie, która zgodnie z randomizacją otrzymywała olmesartan medoksomil; różnica ta w wartościach ciśnienia tętniczego nie była istotna statystycznie (95 % PU od -2 do 7 / od -1 do 7).

Inna informacja

Dwa duże randomizowane badania kontrolowane – badanie ONTARGET (globalne badanie punktów końcowych przy oddzielnym stosowaniu telmisartanu i jego stosowaniu w połączeniu z ramiprilem) i badanie VA NEPHRON-D (badanie nad nefropatią cukrzycową prowadzone przez Ministerstwo Spraw Weteranów USA) – badały stosowanie połączenia inhibitorów IEK z BRA II.

Badanie ONTARGET prowadzono wśród pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub chorób naczyniowo-mózgowych, lub cukrzycy typu II z objawami rozwoju powikłań. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Te badania wykazały, że w porównaniu z monoterapią stosowanie terapii skojarzonej nie przyniosło istotnych korzyści w zakresie skutków i śmiertelności z powodu chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych, ale zwiększyło ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne inhibitorów IEK i BRA II, otrzymane wnioski są słuszne również dla innych przedstawicieli tych klas leków. W związku z tym pacjentom z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów IEK i BRA II.

Badanie ALTITUDE (badanie aliskirenem u chorych na cukrzycę typu II z wykorzystaniem punktów końcowych związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi) poświęcone było badaniu korzyści wynikającej z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami IEK lub BRA II w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub z obiema tymi patologiami. Badanie to zostało szybko zakończone z powodu wzrostu ryzyka wystąpienia niepożądanych skutków. W porównaniu z grupą placebo u pacjentów w grupie aliskirenu śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych oraz udar były liczbowo częstsze, a odpowiednie niepożądane skutki i poważne niepożądane skutki (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) rejestrowano częściej również u pacjentów w grupie aliskirenu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i rozkład.

Olmesartan medoksomil jest lekiem prolek. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmesartan – pod działaniem esteraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego.

W osoczu krwi lub produktach wydalania nie wykrywano nierozłożonego olmesartanu medoksomilu ani niezmienionego bocznego łańcucha grupy medoksomilowej. Średnia wartość absolutnej biodostępności olmesartanu z postaci tabletkowej wynosi 25,6 %.

Średnia wartość maksymalna (Cmax) olmesartanu w osoczu krwi osiągana jest około 2 godziny po doustnym podaniu leku, a stężenie w osoczu zwiększa się niemal liniowo wraz ze wzrostem pojedynczej dawki doustnej do 80 mg.

Jedzenie praktycznie nie wpływa na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartan medoksomil można stosować niezależnie od posiłku.

W farmakokinetyce olmesartanu nie zaobserwowano żadnej klinicznie istotnej różnicy ze względu na płeć.

Olmesartan medoksomil silnie wiąże się z białkami osocza krwi (99,7 %), ale potencjał klinicznie istotnego przesunięcia stopnia wiązania z białkami przy interakcji olmesartanu z innymi lekami stosowanymi jednocześnie o wysokim stopniu wiązania z białkami jest niski (co potwierdza brak klinicznie istotnej interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną). Wiązanie olmesartanu z komórkami krwi jest nieznaczne. Średni objętość rozkładu po podaniu dożylnym jest mały (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie.

Ogólny klirens osoczowy był zazwyczaj 1,3 l/h (WSP, 19 %) i był stosunkowo wolny w porównaniu z przepływem krwi w wątrobie (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znaczonego izotopem 14C, 10–16 % podanej radioaktywności wydalało się z moczem (głównie w ciągu 24 godzin po podaniu dawki), a reszta radioaktywności wydalała się z kałem. Na podstawie wskaźnika dostępności systemowej (25,6 %) można obliczyć, że wchłonięty olmesartan wydala się zarówno przez nerki (około 40 %), jak i przez wątrobę i drogi żółciowe (około 60 %). Cała wydalana radioaktywność była identyfikowana jako olmesartan. Nie wykryto żadnego innego istotnego metabolitu. Obieg jelitowo-wątrobowy olmesartanu jest minimalny. Ponieważ znaczna część olmesartanu wydala się drogą żółciową, stosowanie leku u pacjentów z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania eliminacji olmesartanu znajdował się w zakresie od 10 do 15 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu. Stan stacjonarny osiągany był po przyjęciu pierwszych kilku dawek leku, bez dalszego jego akumulowania się po 14 dniach powtarzalnego przyjmowania. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/h i był niezależny od dawki.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Populacja pediatryczna

Farmakokinetykę olmesartanu badano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 16 lat. Klirens olmesartanu u tych pacjentów był podobny do klirensu u dorosłych pacjentów po skorygowaniu masy ciała.

Brak informacji o farmakokinetyce u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami funkcji nerek.

Osoby starsze (65 lat i więcej)

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wartość pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) w stanie stacjonarnym zwiększała się o około 35 % u pacjentów starszych (w wieku 65–75 lat) i o około 44 % u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, w porównaniu z grupą młodszych. Może to być przynajmniej częściowo związane ze średnią obniżoną funkcją nerek w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wartości AUC w stanie stacjonarnym zwiększyły się odpowiednio o 62 %, 82 % i 179 % w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmesartanu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby były odpowiednio o 6 % i 65 % wyższe niż u zdrowych ochotników. Dwie godziny po przyjęciu leku u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby część niezwiązana olmesartanu wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %. Po wielokrotnym przyjmowaniu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby średnia wartość AUC olmesartanu była o 65 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmesartanu były podobne u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby i u zdrowych ochotników. Oceny stosowania olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie przeprowadzono (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Interakcje z innymi lekami.

Kolesewelam (substancja wiążąca kwasy żółciowe):

Jednoczesne stosowanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg kolesewelamu chlorowodoranu prowadziło do zmniejszenia Cmax (maksymalnego stężenia) olmesartanu o 28 % i zmniejszenia wartości AUC olmesartanu o 39 %. Słabszy efekt (zmniejszenie wartości Cmax i AUC o 4 % i 15 %, odpowiednio) obserwowano przy stosowaniu olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed podaniem kolesewelamu chlorowodoranu.

Okres półtrwania eliminacji olmesartanu skrócił się o 50–52 %, niezależnie od sposobu podania – jednoczesnie z kolesewelamem chlorowodoranem lub 4 godziny przed podaniem tego leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dane bezpieczne z badań przedklinicznych

W badaniach chronicznej toksyczności na szczurach i psach efekty olmesartanu medoksomilu były podobne do innych antagonistów receptora AT1 i inhibitorów IEK: wzrost stężenia mocznika we krwi (azot mocznika we krwi) i kreatyniny (spowodowane zmianami funkcjonalnymi w nerkach wynikającymi z blokady receptorów AT1), zmniejszenie masy serca, obniżenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), objawy histologiczne uszkodzenia nerek (ośrodki regeneracji nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików nerkowych).

Te niepożądane efekty, spowodowane działaniem farmakologicznym olmesartanu medoksomilu, pojawiały się również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptora AT1 i inhibitorami IEK i mogą być zmniejszone przez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.

U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększoną aktywność reniny we krwi i hipertrofię/hiperplazję komórek juxtaglomerularnych nerek. Te zmiany, które są typowym efektem klasy inhibitorów IEK i innych antagonistów receptora AT1, wydają się nie mieć znaczenia klinicznego.

Podobnie jak inne antagonisty receptora AT1, olmesartan medoksomil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro. Jednak podobne efekty nie zostały odtworzone w kilku badaniach in vivo, w których olmesartan medoksomil podawano doustnie w bardzo wysokich dawkach, do 2000 mg/kg. Ogólnie dane kompleksowych badań genotoksyczności wskazują, że działanie genotoksyczne olmesartanu przy zastosowaniu klinicznym jest mało prawdopodobne.

Nie obserwowano efektów kancerogennych olmesartanu w dwuletnim badaniu na szczurach i dwóch sześciomiesięcznych badaniach na transgenicznych myszach.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej na szczurach olmesartan medoksomil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po narażeniu na olmesartan medoksomil przeżycie potomstwa było zmniejszone, a u samic otrzymujących lek w późnych stadiach ciąży i podczas laktacji obserwowano rozszerzenie miedniczek nerkowych. Podobnie jak inne leki obniżające ciśnienie, olmesartan medoksomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych królików niż dla ciężarnych szczurów, jednak nie wywierał przy tym działania fetotoksycznego.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie naprzężenia tętniczego pierwotnego u dorosłych.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku (patrz „Skład”).
• Ciąża lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Zagłodzenie dróg żółciowych (patrz „Farmakokinetyka”).
• Jednoczesne stosowanie olmesartanu medoxomilu z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (przy obniżonej szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakodynamika”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na olmesartanu medoxomil.

Leki obniżające ciśnienie tętnicze

Efekt hipotensyjny olmesartanu medoxomilu może być nasilony przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze.

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II lub aliskiren

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu do monoterapii lekami oddziałującymi na RAAS (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Farmakodynamika”).

Leki zawierające potas oraz środki moczopędne zatrzymujące potas

Przy jednoczesnym stosowaniu leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron z diuretykami zatrzymującymi potas, preparatami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. heparyną), może dojść do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwnowotężne niesteroidowe (NLPZ)

NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy w dawce przekraczającej 3 g na dobę, inhibitory COX-2 oraz antagoniści receptorów angiotensyny II mogą działać synergistycznie, zmniejszając filtrację kłębuszkową. Jednoczesne stosowanie tych leków wiąże się z ryzykiem ostrej niewydolności nerek. W takich przypadkach należy monitorować funkcję nerek na początku leczenia oraz zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu pacjenta.

Dodatkowo, NLPZ mogą przy jednoczesnym stosowaniu zmniejszać działanie antyhipertensyjne antagonistów receptorów angiotensyny II i prowadzić do obniżenia ich skuteczności.

Sequestranty kwasów żółciowych – kolesewelam

Jednoczesne stosowanie sequestrantu kwasów żółciowych – kolesewielamu chlorowodoranu – zmniejsza wpływ systemowy olmesartanu na maksymalne stężenia w osoczu krwi oraz skraca jego okres półtrwania. Stosowanie olmesartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewielamu chlorowodoranu zmniejsza ryzyko interakcji. Dlatego olmesartanu medoxomilu należy stosować co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewielamu chlorowodoranu (patrz „Farmakokinetyka”).

Inne leki

Zauważono umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmesartanu medoxomilu po podaniu środków przeciwwskrzepowych (hydroksyd magnezu i glinu). Jednoczesne stosowanie z warfaryną i digoksyną nie wpływa na farmakokinetykę olmesartanu medoxomilu.

Wpływ olmesartanu medoxomilu na inne leki.

Leki litowe

Przy jednoczesnym stosowaniu litu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) oraz z antagonistami receptorów angiotensyny II obserwowano odwracalny wzrost stężenia litu w osoczu krwi oraz zwiększenie toksyczności leków litowych. Dlatego taka kombinacja nie jest zalecana (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, pacjentom tym zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu krwi podczas leczenia.

Inne leki

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji olmesartanu medoxomilu z warfaryną, digoksyną, lekami przeciwwskrzepowymi (hydroksyd glinu/hydroksyd magnezu), hydrochlorotiazydem i prawastatyną. W szczególności, olmesartanu medoxomil nie wpływał istotnie na farmakodynamikę warfaryny ani na farmakokinetykę digoksyny.

Nie zaobserwowano również klinicznie istotnego hamującego wpływu olmesartanu medoxomilu na enzymy CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19/2D6, 2E1, 3A4 oraz cytochrom P450 in vitro oraz zaobserwowano minimalny lub zerowy efekt indukcyjny na cytochrom P450 u szczurów. Dlatego nie przeprowadzono badań interakcji in vivo z znanymi inhibitorami i induktorami enzymów cytochromu P450 i nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji między olmesartanem a lekami, których metabolizm zapewniają wyżej wymienione enzymy cytochromu P450.

Populacja pediatryczna

Badania interakcji olmesartanu medoxomilu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie na dorosłych. Nie wiadomo, czy dane dotyczące interakcji u dorosłych są analogiczne u dzieci.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej

U pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej i/lub niskim stężeniem sodu w osoczu spowodowanym intensywną terapią diuretyczną, ograniczeniem spożycia soli w diecie, biegunką lub wymiotami może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza, szczególnie po podaniu pierwszej dawki leku. Takie zmiany należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia olmesartanem medoksomolem.

Inne stany związane ze stymulacją układu renina-angiotensyna-alosteron (RAAS)

Pacjenci, u których tonus naczyniowy i czynność narządów zależy w większym stopniu od aktywności układu renina-angiotensyna-alosteron, np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym z zwężeniem tętnicy nerkowej, mogą reagować na inne leki oddziałujące na ten układ ostrą hipotensją tętniczą, azotemią, oligurią lub, w rzadkich przypadkach, ostrą niewydolnością nerek. Stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II może wiązać się z podobnymi efektami.

Hipertensja wazorenalna

Stosowanie leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-alosteron u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub z jedyną działającą nerką wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek.

Zaburzenia czynności nerek i przeszczepienie nerki

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących olmesartan medoksomol zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w osoczu. Stosowanie olmesartanu medoksomolu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 20 ml/min) (patrz „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakokinetyka”). Brak doświadczenia w stosowaniu olmesartanu medoksomolu u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, oraz u pacjentów z terminalną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 12 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

Olmesartan medoksomol nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia w jego stosowaniu (patrz „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do dawkowania leku przy łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby).

Hipokaliemia

Leki oddziałujące na układ renina-angiotensyna-alosteron mogą wywoływać hipokaliemię. Ryzyko jej wystąpienia zwiększa się u starszych pacjentów i może mieć śmiertelny przebieg w przypadku niewydolności nerek i cukrzycy, przy jednoczesnym stosowaniu innych leków powodujących podwyższenie stężenia potasu i/lub przy współistniejących chorobach.

Przed przepisaniem współistniejących leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-alosteron należy dokładnie ocenić stosunek potencjalnych korzyści do możliwych ryzyk takiego leczenia oraz rozważyć inne możliwości terapii (patrz również sekcja „Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-alosteron (RAAS)”). Do głównych czynników ryzyka hipokaliemii należą:

• cukrzyca, zaburzenia czynności nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat;
• jednoczesne stosowanie jednego lub kilku leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-alosteron i/lub leków zawierających potas. Niektóre leki, nawet całe grupy leków, mogą wywoływać hipokaliemię: substytuty soli, leki zawierające potas, moczopędne zatrzymujące potas, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2, heparyna, immunosupresanty, np. cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprymina;
• współistniejące choroby i stany, w tym odwodnienie, ostra dekompensacja czynności serca, kwasica metaboliczna, nasilenie zaburzeń nerek, nagłe pogorszenie czynności nerek, np. przy infekcjach, liza komórek, np. przy ostrych niedokrwieniach kończyn, rabdomiolizie, politraumach.

U pacjentów z takimi czynnikami ryzyka zaleca się stałe monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-alosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko hipotensji tętniczej, hipokaliemii i pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS polegająca na jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczną, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy regularnym, dokładnym monitorowaniu czynności nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II pacjentom z niefropatią cukrzycową.

Leki litu

Tak jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, jednoczesne stosowanie litu z olmesartanem medoksomolem nie jest zalecane (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zwężenie zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej; obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Olmesartan medoksomol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zwężeniem zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej lub z obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem nie reagują na leki przeciwciśnieniowe działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. W związku z tym stosowanie olmesartanu medoksomolu nie jest zalecane u tych pacjentów.

Enteropatia typu celiakia

W bardzo rzadkich przypadkach ciężka przewlekła biegunka z istotną utratą masy ciała, występująca u pacjentów stosujących olmesartan przez okres od kilku miesięcy do roku po rozpoczęciu leczenia, może być spowodowana lokalną reakcją nadwrażliwości typu opóźnionego. Biopsja jelit tych pacjentów często wskazywała na zanik kosmków. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy podczas leczenia olmesartanem, należy wykluczyć inne przyczyny. Należy rozważyć przerwanie przyjmowania olmesartanu medoksomolu, jeśli nie wykryto innej etiologii. W przypadkach, gdy objawy ustępują i enteropatia typu celiakia jest potwierdzona biopsją, nie należy ponownie stosować leczenia olmesartanem medoksomolem.

Obrzęk angioneurotyczny jelit

Zgłaszano przypadki obrzęku angioneurotycznego jelit u pacjentów stosujących blokery receptorów angiotensyny II, [w tym olmesartan] (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli rozpoznano obrzęk angioneurotyczny jelit, należy przerwać stosowanie olmesartanu i rozpocząć odpowiednie monitorowanie do całkowitego ustąpienia objawów.

Różnice etniczne

Tak jak w przypadku wszystkich antagonistów receptorów angiotensyny II, efekt przeciwciśnieniowy olmesartanu medoksomolu jest nieco mniejszy u pacjentów rasy czarnej niż u innych pacjentów, co może wynikać z większego udziału niskiego stężenia reniny w tej populacji.

Inne

Znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia dowolnymi lekami przeciwciśnieniowymi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami przepływu mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z wrodzoną nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Kardosal® jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia lekiem Kardosal®, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są przekonujące; jednakże niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Choć nie ma kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II, podobne zagrożenia mogą istnieć przy stosowaniu tej klasy leków. Jeśli długotrwała terapia antagonistami receptorów angiotensyny II jest konieczna, kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się stosowanie innych leków przeciwciśnieniowych, których bezpieczeństwo w ciąży zostało potwierdzone. Po rozpoznaniu ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i rozpocząć leczenie alternatywne. W II i III trymestrze antagoniści receptorów angiotensyny II wywierają działanie toksyczne na płód (hamowanie czynności nerek, oligohydramnios, opóźnienie osifikacji kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hipokaliemia) (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej). W przypadku stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze należy ocenić funkcję nerek i osifikację kości czaszki płodu za pomocą badania ultrasonograficznego. Noworodki matek stosujących antagoniści receptorów angiotensyny II należy monitorować pod kątem możliwej hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią

Udowodniono, że olmesartan wydzielany jest z mlekiem u szczurów, jednak brak danych u ludzi. Kobiety karmiące piersią nie powinny stosować Kardosalu® ze względu na brak doświadczenia w jego stosowaniu w tym okresie. Zamiast leku Kardosala® można stosować inne leki przeciwciśnieniowe, których bezpieczeństwo w okresie karmienia piersią zostało potwierdzone, szczególnie przy karmieniu noworodków lub wcześniaków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Kardosal® ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych mechanizmów. U pacjentów przyjmujących leki przeciwciśnieniowe mogą czasem występować zawroty głowy lub zwiększona zmęczliwość, co może zaburzać zdolność reakcji.

Sposób stosowania i dawki.

Odmiana dla dorosłych

Początkowa dawka dobową olmészartanu medoxomilu wynosi 10 mg 1 raz dziennie. Jeżeli obniżenie ciśnienia tętniczego jest niewystarczające, dawkę należy zwiększyć do 20 mg 1 raz dziennie. W razie potrzeby dawkę leku można zwiększyć do 40 mg 1 raz dziennie (maksymalna dawka dobową) lub dodać hydrochlorotiazyd do leczenia.

Efekt przeciw nadciśnieniowy olmészartanu medoxomilu pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a maksymalny efekt obserwuje się po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii. Należy to uwzględnić przy rozważaniu zmiany schematu dawkowania u każdego pacjenta.

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej)

Zazwyczaj nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz zalecane dawki dla pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek). Przy zwiększeniu dawki dobowej do maksymalnej, wynoszącej 40 mg, należy dokładnie kontrolować ciśnienie tętnicze.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Maksymalna dawka dobową dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 20–60 ml/min) wynosi 20 mg, ponieważ brakuje doświadczenia w stosowaniu wyższych dawek w tej grupie. Olmészartanu medoxomil nie stosuje się w ciężkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min) ze względu na niewielkie doświadczenie w jego stosowaniu u takich pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

W przypadku łagodnego zaburzenia funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. W przypadku umiarkowanego zaburzenia funkcji wątroby początkowa dawka olmészartanu medoxomilu wynosi 10 mg dziennie, a dawka maksymalna – 20 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby leków moczopędnych i/lub innych leków przeciw nadciśnieniowych należy dokładnie obserwować poziom ciśnienia tętniczego i funkcję nerek. Olmészartanu medoxomil nie stosuje się w ciężkim zaburzeniu funkcji wątroby ze względu na brak wystarczającego doświadczenia w stosowaniu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Olmészartan medoxomil nie powinien być stosowany u pacjentów z obturacją dróg żółciowych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Populacja pediatryczna.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat

Zalecana początkowa dawka olmészartanu medoxomilu dla dzieci w wieku od 6 do 18 lat wynosi 10 mg 1 raz dziennie. Jeżeli ciśnienie tętnicze nie obniża się w wystarczającym stopniu, dawkę można zwiększyć do 20 mg 1 raz dziennie. W razie potrzeby uzyskania silniejszego obniżenia ciśnienia tętniczego, dzieciom o masie ciała ≥ 35 kg dawkę olmészartanu medoxomilu można zwiększyć do 40 mg dziennie. Dla dzieci o masie ciała < 35 kg dawka dobową nie powinna przekraczać 20 mg.

Sposób stosowania

W celu zachowania regularności dawkowania lek Kardosal® zaleca się stosować w przybliżenie o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez, np. podczas śniadania. Tabletki należy popijać odpowiednią ilością płynu (np. 1 szklanką wody). Nie należy żuć tabletek.

Dzieci.

Lek stosuje się w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci w wieku od 1 do 5 lat nie zostały jeszcze ustalone. Mimo istniejących obecnie danych zamieszczonych w sekcjach „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”, nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Nie należy stosować leku u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na kwestie bezpieczeństwa oraz brak danych.

Przedawkowanie.

Informacje dotyczące przedawkowania są ograniczone. Najbardziej prawdopodobnym skutkiem przedawkowania jest hipotensja tętnicza. W przypadku przedawkowania należy dokładnie obserwować pacjenta i prowadzić leczenie objawowe wspierające.

Brak danych dotyczących możliwości usuwania olmészartanu medoxomilu za pomocą dializy.

Niepożądane działania

Omówienie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane podczas leczenia lekiem Kardosal® to bóle głowy (7,7%), objawy grypopodobne (4,0%) i zawroty głowy (3,7%).

W badaniach placebo kontrolowanych z zastosowaniem monoterapii jedynym działaniem niepożądanych związanym z leczeniem było zawroty głowy (częstość 2,5% przy stosowaniu olmészartanu medoxomilu i 0,9% w grupie placebo).

Częstość zaburzeń parametrów laboratoryjnych była nieco wyższa przy stosowaniu olmészartanu medoxomilu w porównaniu do placebo: hipertriglicerydemia – 2,0% przy stosowaniu olmészartanu medoxomilu w porównaniu do 1,1% przy stosowaniu placebo, podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy – 1,3% przy stosowaniu olmészartanu medoxomilu w porównaniu do 0,7% przy stosowaniu placebo.

Niepożądane efekty wynikające z badań klinicznych leku Kardosal®, badań bezpieczeństwa leku wprowadzonego na rynek oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli. Działania niepożądane są sklasyfikowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); czasem (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych źródeł).

* W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmesartanu.

Zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związane czasowo z leczeniem lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Populacja pediatryczna

W trakcie dwóch badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (361 osób) w wieku od 1 do 17 lat monitorowano bezpieczeństwo olmesartanu medoxomilu. Chociaż charakter i ciężkość działań niepożądanych był podobny jak u dorosłych pacjentów, częstość poniższych działań niepożądanych u dzieci była wyższa niż u dorosłych:

• krwawienia z nosa u dzieci są częstym działaniem niepożądany (≥ 1/100 do < 1/10), o których nie zgłaszano w odniesieniu do dorosłych pacjentów.
• w trakcie 3-tygodniowego badania podwójnie ślepego częstość występowania zawrotów głowy i bólu głowy wymagających leczenia była prawie dwukrotnie wyższa u dzieci w wieku od 6 do 17 lat w grupie leczonej wysokimi dawkami olmesartanu medoxomilu.

Ogólnie profil bezpieczeństwa olmesartanu medoxomilu u pacjentów pediatrycznych nie różnił się istotnie od profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i starsi)

U pacjentów w wieku podeszłym hipotensja może występować nieco częściej (od „rzadko” do „czasem”).

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych jest bardzo ważne w okresie pogwarancyjnym stosowania leku. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka terapii. Pracownikom ochrony zdrowia zaleca się zgłaszanie wszelkich możliwych działań niepożądanych.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek w blistrze, 1 lub 2 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Berlin-Chemie AG.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Producent.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.
Ludwigshöhe 1, 85276 Pfaffenhofen, Niemcy.

Producent.

Laboratorios Menarini S.A.

Lokalizacja producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Alfonso XII, 587, Badalona, Barcelona, 08918, Hiszpania.

Producent.

Menarini von Heyden GmbH.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Niemcy.

Wnioskodawca.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Lokalizacja wnioskodawcy.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.