Kapacytabina Krka

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KAPACYTABINA KRKA (Capecitabine KRKA)

Skład:

substancja czynna: kapacytabina;

1 tabletka powlekana zawiera 150 mg lub 500 mg kapacytabiny;

substancje pomocnicze: laktoza, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy, hipromeloza, stearynian magnezu;

powłoka filmowa: hipromeloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), czerwony tlenek żelaza (E 172), żółty tlenek żelaza (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla dawki 150 mg: tabletki wydłużonego kształtu, dwuwypukłe, jasnopomarańczowe, z wygrawerowanym oznaczeniem „150” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, powleczone powłoką filmową;

dla dawki 500 mg: tabletki wydłużonego kształtu, dwuwypukłe, pomarańczowe, z wygrawerowanym oznaczeniem „500” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie, powleczone powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Analogi strukturalne pirymidyny. Kod ATC L01B C06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kapacytabina – niecytotoksyczny pochodny fluoropirydyny karbaminianu, doustny prekursor związku cytotoksycznego – 5-fluorouracylu (5-FU). Kapacytabina jest aktywowana w kilku etapach enzymatycznych. Ostateczna transformacja do 5-FU zachodzi pod wpływem tyminofosforylazy w tkance nowotworu, jak również w zdrowych tkankach organizmu, zazwyczaj na niskim poziomie. W modelach ksenotransplantatów nowotworów człowieka kapacytabina wykazała efekt synergiczny w połączeniu z doksytakselem, co może być związane ze zwiększoną aktywnością tyminofosforylazy wywołaną przez doksytaksel.

Wykazano, że metabolizm 5-FU drogą anaboliczną blokuje reakcję metylowania kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tymidydylowego, uniemożliwiając w ten sposób syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Wbudowanie 5-FU hamuje również syntezę kwasu rybonukleinowego (RNA) oraz białek. Ponieważ DNA i RNA są niezbędne do podziału i wzrostu komórek, 5-FU może powodować niedobór tyminidyny, co sprzyja niezrównoważonemu wzrostowi i śmierci komórek. Wpływ na DNA i RNA jest bardziej wyrażony w komórkach o intensywniejszej proliferacji i wyższym poziomie metabolizmu 5-FU.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka kapacytabiny została określona w zakresie dawek 502–3514 mg/m²/dobę. Parametry kapacytabiny, 5'-deoksy-5-fluorocytydyny (5'-DFCT) i 5'-deoksy-5-fluorourydyny (5'-DFUR) w 1. i 14. dniu były podobne. W 14. dniu pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) 5-FU było o 30–35% wyższe. Obniżenie dawki kapacytabiny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na 5-FU w większym stopniu niż proporcjonalnie do dawki, wskutek nieliniowej farmakokinetyki aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kapacytabina jest szybko i całkowicie wchłaniana, po czym następuje jej biotransformacja do metabolitów 5'-DFCT i 5'-DFUR. Spożycie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapacytabiny, jednak nie ma istotnego wpływu na AUC 5'-DFUR i kolejnego metabolitu 5-FU. Po zastosowaniu leku po posiłku w dawce 1250 mg/m² w 14. dniu maksymalne stężenie (Cmax) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i α-fluoro-β-alaniny (FBAŁ) wynosiło odpowiednio 4,67 μg/ml, 3,05 μg/ml, 12,1 μg/ml, 0,95 μg/ml i 5,46 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosił odpowiednio 1,5 godziny, 2 godziny, 2 godziny, 2 godziny i 3,34 godziny, a AUC – 7,75 μg**•godz/ml, 7,24 μg•godz/ml, 24,6 μg•godz/ml, 2,03 μg•godz/ml i 36,3 μg•**godz/ml.

Rozkład

Badania krwi żylnej in vitro wykazały, że wiązanie z białkami (głównie z albuminą) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR i 5-FU wynosi odpowiednio 54%, 10%, 62% i 10%.

Metabolizm

Metabolizowana w wątrobie pod wpływem karboksylesterazy do metabolitu 5'-DFCT, który następnie przekształca się w 5'-DFUR pod wpływem cytydynodiezaminazy, obecnej głównie w wątrobie i tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5'-DFUR zachodzi dzięki tyminofosforylazie. Enzymy zaangażowane w aktywację katalityczną występują zarówno w tkankach nowotworowych, jak i w tkankach prawidłowych, ale zazwyczaj na niższym poziomie. Dalsza enzymatyczna biotransformacja kapacytabiny do 5-FU prowadzi do wyższych stężeń w tkankach nowotworowych. W przypadku nowotworów kolorektalnych znaczna część 5-FU lokalizuje się w komórkach miękkiego podłoża guza. Po doustnym podaniu kapacytabiny pacjentom z rakiem kolorektalnym stosunek stężenia 5-FU w guzach kolorektalnych do stężenia w tkankach przyległych wynosił 3,2 (zakres od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FU w guzie do stężenia w osoczu wynosił 21,4 (zakres od 3,9 do 59,9, N=8), podczas gdy stosunek stężenia w zdrowych tkankach do stężenia w osoczu wynosił 8,9 (zakres od 3,0 do 25,8, N=8). Aktywność tyminofosforylazy była 4-krotnie wyższa w pierwotnym guzie kolorektalnym w porównaniu z przyległymi prawidłowymi tkankami. Według danych badań immunohistochemicznych większość tyminofosforylazy lokalizuje się w komórkach miękkiego podłoża guza.

Następnie 5-FU ulega katabolizmowi pod wpływem dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD), tworząc mniej toksyczny dihydro-5-fluorouracyl (FUG2). Dihydropirymidynaza rozkłada pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoroureydopropionowy kwas (FUPK). Ostatnią reakcją jest rozszczepienie β-ureydopropyonazy FUPK do FBAŁ, który wykrywany jest w moczu. Aktywność DPD ogranicza szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do nasilenia toksyczności kapacytabiny (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wydalanie

Okres półtrwania (T1/2) kapacytabiny, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU i FBAŁ wynosi odpowiednio 0,85 godziny, 1,11 godziny, 0,66 godziny, 0,76 godziny i 3,23 godziny. Kapacytabina i jej metabolity są głównie wydalane z moczem. Wydalenie z moczem – 95,5%, z kałem – 2,6%. Głównym metabolitem w moczu jest FBAŁ, który stanowi 57% podanej dawki. Około 3% podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Terapia kombinowana

W badaniach fazy I nie stwierdzono wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doksytakselu i paklitakselu (Cmax i AUC) oraz wpływu doksytakselu i paklitakselu na farmakokinetykę kapacytabiny i 5'-DFUR.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach klinicznych

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po leczeniu kapacytabiną w dawce 1250 mg/m² 2 razy dziennie u 505 pacjentów z rakiem kolorektalnym. Płeć, obecność lub brak przerzutów w wątrobie przed rozpoczęciem leczenia, wskaźnik stanu ogólnego pacjenta według skali Karnofskiego, stężenie bilirubiny całkowitej, albuminy surowicy, aktywność alaninotransferazy (ALT) i asparaginianotransferazy (AST) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę 5'-DFUR, 5-FU i FBAŁ.

Pacjenci z przerzutami w wątrobie. Zgodnie z danymi badań farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby spowodowanym przerzutami, dostępność biologiczna kapacytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą być podwyższone w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Przy różnym stopniu (od łagodnego do ciężkiego) niewydolności nerek u chorych onkologicznych farmakokinetyka niezmienionego leku i 5-FU nie zależy od klirensu kreatyniny (KK). KK wpływa na wartość AUC 5'-DFUR (zwiększenie AUC o 35% – przy zmniejszeniu KK o 50%) i FBAŁ (zwiększenie AUC o 114% przy zmniejszeniu KK o 50%). FBAŁ – metabolit nieposiadający aktywności antyproliferacyjnej.

Pacjenci w podeszłym wieku. Według danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej obejmującej pacjentów w szerokim zakresie wieku (27–86 lat), z których 234 pacjentów (46%) miało 65 lat i więcej, wiek nie wpływa na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. AUC FBAŁ wzrasta z wiekiem (przy wzroście wieku o 20% AUC FBAŁ wzrastało o 15%), co najprawdopodobniej wynika ze zmiany funkcji nerek.

Czynniki etniczne. Po doustnym podaniu 825 mg/m² kapacytabiny 2 razy dziennie przez 14 dni u pacjentów japońskiej narodowości (N=18) Cmax kapacytabiny była niższa o 36%, a AUC – o 24% w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (N=22). Pacjenci japońskiej narodowości mieli również o 25% niższą Cmax i o 34% niższą AUC FBAŁ w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Kliniczne znaczenie tej różnicy jest nieznane. Nie obserwowano istotnych różnic w ekspozycji na inne metabolity (5'-DFCT, 5’-DFUR i 5-FU).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi:

• zaawansowany miejscowo lub rak piersi z przerzutami – lek stosuje się w połączeniu z doksorubicyną po niepowodzeniu chemioterapii zawierającej leki z grupy antracyklin;
• zaawansowany miejscowo lub rak piersi z przerzutami – lek stosuje się monoterapijnie po niepowodzeniu chemioterapii zawierającej taksoidy i leki z grupy antracyklin lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego:

• rak okrężnicy – lek stosuje się w terapii adiuwantnej po leczeniu chirurgicznym raka w III stadium (stadium C według Dukesa);
• przerzutowy rak jelita grubego.

Rak żołądka:

stosuje się jako lek pierwszego rzutu w leczeniu rozsianego raka żołądka w połączeniu z lekami opartymi na platynie.

Przeciwwskazania.

Ciężkie, w tym nieoczekiwane reakcje na leczenie fluoropirydyną w wywiadzie. Nadwrażliwość na kapacytabinę lub którykolwiek składnik leku, lub na fluorouracyl.

Znana pełna brak aktywności dihydropirydynodehydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ciąża i okres karmienia piersią.

Ciężka leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Ciężka niewydolność nerek (CLCr < 30 ml/min).

Niedawne lub współistniejące leczenie brivudyną (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” dotyczące interakcji z innymi lekami).

Przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek leku stosowanego w połączeniu.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Interakcje z innymi lekami

Brivudyna. Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropirydynami (np. kapacytabiną, 5-FU, tegafurem) w wyniku hamowania DPD przez brivudynę. Ta interakcja, prowadząca do zwiększenia toksyczności fluoropirydyny, może potencjalnie prowadzić do śmiertelnego skutku. W związku z tym brivudyna jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z kapacytabiną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Okres oczekiwania między zakończeniem leczenia brivudyną a rozpoczęciem terapii kapacytabiną powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki kapacytabiny.

Substraty cytochromu P450 2C9. Badania interakcji kapacytabiny z innymi lekami metabolizowanymi przez izoenzym 2C9 układu cytochromu P450, z wyjątkiem warfaryny, nie były prowadzone. Należy ostrożnie przepisywać kapacytabinę w połączeniu z tymi lekami (np. z fenytoiną).

Leki przeciwpakrzakowe – pochodne kumaryny. Kapacytabina nasila działanie leków przeciwkrzepliwych (warfaryna i fenprobukumon), co może prowadzić do zaburzeń krzepnięcia krwi i krwawień kilka dni lub miesięcy po rozpoczęciu terapii kapacytabiną, a w niektórych przypadkach – nawet do miesiąca po zakończeniu leczenia Kapacytabiną Krka. W badaniu klinicznym farmakokinetycznym interakcji po jednorazowym podaniu warfaryny w dawce 20 mg leczenie kapacytabiną prowadziło do zwiększenia AUC S-warfaryny o 57% i międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) – o 91%. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie był zaburzony, wskazuje to, że kapacytabina hamuje izoenzym 2C9 i nie wpływa na izoenzymy 1A2 i 3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kapacytabinę i doustne leki przeciwkrzepliwe – pochodne kumaryny – należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (INR lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepliwego.

Fenytoina. W przypadku jednoczesnego stosowania kapacytabiny i fenytoiny zaobserwowano pojedyncze przypadki podwyższenia stężenia fenytoiny w osoczu, towarzyszące wystąpieniu objawów zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących kapacytabinę jednocześnie z fenytoiną zaleca się regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu.

Kwas folinowy/kwas foliowy. Kwas folinowy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę kapacytabiny i jej metabolitów. Jednak kwas folinowy wpływa na farmakodynamikę kapacytabiny, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapacytabiny: maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny w monoterapii przy przerwanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, a przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem folinowym (30 mg doustnie 2 razy na dobę) – jedynie 2000 mg/m² na dobę. Zwiększone ryzyko toksyczności może wystąpić przy przejściu z leczenia 5-FU/LV (5-fluorouracyl i leukoworyna) na schemat leczenia kapacytabiną. Zjawisko to może również występować przy stosowaniu kwasu foliowego w celu uzupełnienia niedoboru kwasu foliowego ze względu na podobieństwo między kwasem folinowym a foliowym.

Środki przeciwkwasowe. Badano wpływ środków przeciwkwasowych zawierających wodorotlenek glinu i magnezu na farmakokinetykę kapacytabiny. Środki przeciwkwasowe zawierające wodorotlenek glinu i magnezu nieznacznie zwiększają stężenie kapacytabiny i jednego metabolitu (5'-DFCT) w osoczu; nie wpływają na trzy główne metabolity (5'-DFUR, 5-FU i FBAL) kapacytabiny.

Allopurynol. Zaobserwowano interakcję między allopurynomolem a 5-FU, z możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania Kapacytabiny Krka i allopurynomolu.

Interferon alfa. Maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny wynosi 2000 mg/m² na dobę przy jednoczesnym stosowaniu z interferonem alfa-2a (3 mln IU/m² na dobę) w porównaniu z 3000 mg/m² na dobę przy stosowaniu kapacytabiny w monoterapii.

Leczenie promieniowaniem. Maksymalna dawka tolerowana kapacytabiny w monoterapii przy przerwanym schemacie dawkowania wynosi 3000 mg/m² na dobę, przy jednoczesnym stosowaniu z leczeniem promieniowaniem raka odbytnicy – 2000 mg/m² na dobę przy ciągłym cyklu radioterapii lub codziennym 6-tygodniowym cyklu radioterapii od poniedziałku do piątku.

Oksaliplatyna. Przy jednoczesnym stosowaniu kapacytabiny i oksaliplatyny z bevacizumabem lub bez niego nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na kapacytabinę lub jej metabolity, wolną platynę i platynę całkowitą.

Bevacizumab. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu bevacizumabu na parametry farmakokinetyczne kapacytabiny i jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcja z pożywieniem

We wszystkich badaniach pacjentom podano instrukcje dotyczące przyjmowania kapacytabiny w ciągu 30 minut po spożyciu posiłku. Ponieważ dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności oparte są na stosowaniu kapacytabiny z posiłkiem, lek Kapacytabina Krka zaleca się przyjmować z posiłkiem. Przyjmowanie kapacytabiny z posiłkiem prowadzi do spowolnienia szybkości wchłaniania kapacytabiny.

Szczególne środki ostrożności.

Toxiczność zależna od dawki. Biegunka, ból brzucha, nudności, stomatyt, zespół rąk-nóg (reakcje skórne rąk i nóg, erytrodyzestezja rąk i nóg). Większość niepożądanych skutków jest odwracalna i nie wymaga całkowitego odstawienia leku, jednak może być konieczna korekta dawki lub tymczasowe odstawienie leku.

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie monitorować, stosując nawodnienie i uzupełnianie elektrolitów w przypadku odwodnienia. Można podać standardowe leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid). Biegunkę stopnia II według kryteriów National Cancer Institute Canada (NCIC CTC) określa się jako zwiększenie liczby wypróżnień do 4–6 razy na dobę lub wypróżnienia w nocy. Biegunkę stopnia III określa się jako zwiększenie liczby wypróżnień do 7–9 razy na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenia wchłaniania. Biegunkę stopnia IV określa się jako zwiększenie liczby wypróżnień ≥10 razy na dobę lub masową biegunkę z domieszką krwi, lub konieczność podania leków dożylnie. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odwodnienie. Należy zapobiegać rozwojowi odwodnienia i korygować odwodnienie w razie jego wystąpienia. Odwodnienie może szybko się rozwinąć u pacjentów z anoreksją, osłabieniem, nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odwodnienie może prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub stosowanych jednocześnie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek spowodowana odwodnieniem może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia stopnia II (lub wyższego) należy natychmiast przerwać leczenie Kapacytabiną Krka i skorygować odwodnienie. Wznowienie leczenia jest możliwe po odpowiednim skorygowaniu odwodnienia oraz korekcie/kontroli przyczyn wywołujących. Korekta dawki w przypadku wystąpienia wywołujących niepożądanych skutków jest przeprowadzana w razie potrzeby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół rąk-nóg (synonimy: reakcje skórne rąk i nóg, erytrodyzestezja rąk i nóg, obrzęk obwodowy spowodowany chemioterapią). Zespół rąk-nóg stopnia I nie zakłóca codziennej aktywności pacjenta i objawia się zdrętwieniem, parestezjami, dysestezjami, uczuciem mrowienia, bezbolesnym obrzękiem lub zaczerwienieniem dłoni i/lub podeszew oraz dyskomfortem.

Zespół rąk-nóg stopnia II objawia się bolesnym zaczerwienieniem i obrzękiem dłoni i/lub podeszew; dyskomfort spowodowany tymi objawami zakłóca codzienną aktywność pacjenta. Trwały lub ciężki zespół rąk-nóg (stopnia II lub wyższego) może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców, co może wpłynąć na identyfikację pacjenta.

Zespół rąk-nóg stopnia III określa się jako wilgotne złuszczanie się, powstawanie owrzodzeń, pęcherzy, silny ból dłoni i/lub podeszew oraz ciężki dyskomfort uniemożliwiający pacjentowi pracę lub wykonywanie czynności dnia codziennego.

W przypadku wystąpienia zespołu rąk-nóg stopnia II lub III należy przerwać przyjmowanie kapacytabiny do ustąpienia objawów lub ich zmniejszenia do stopnia I; przy ponownym wystąpieniu zespołu stopnia III należy zmniejszyć dawkę kapacytabiny. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują lek Kapacytabina Krka i cyplatynę, nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyny) w celu leczenia objawowego lub wtórnego zapobiegania zespołowi rąk-nóg, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności cyplatyny. Istnieje szereg dowodów, że dekspantenol jest skuteczny w zapobieganiu zespołowi rąk-nóg u pacjentów przyjmujących kapacytabinę.

Toksykologia serca. Zakres objawów toksyczności serca podczas leczenia kapacytabiną jest podobny do obserwowanego przy stosowaniu innych fluoropirydyn, i obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, zaburzenia rytmu serca, szok kardiogenny, nagłą śmierć, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca i zmiany EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Te reakcje niepożądane są częstsze u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Podczas stosowania kapacytabiny zgłaszano przypadki arytmii serca (w tym migotanie komorowe, komorową tachykardię typu torsade de pointes, bradykardię), choroby wieńcowej, zawału mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii. Dlatego należy ostrożnie przepisywać Kapacytaminę Krka pacjentom z klinicznie istotną chorobą serca, zaburzeniami rytmu serca i chorobą wieńcową.

Hipokalcemia lub hiperkalcemia. Podczas leczenia kapacytaminą zgłaszano przypadki hipokalcemii lub hiperkalcemii. Należy ostrożnie przepisywać Kapacytaminę Krka pacjentom z rozpoznaną hipokalcemią lub hiperkalcemią.

Choroby układu nerwowego centralnego lub obwodowego. Należy ostrożnie przepisywać lek Kapacytabina Krka pacjentom z chorobami układu nerwowego centralnego lub obwodowego, np. przerzutami do mózgu lub neuropatią.

Cukrzyca lub zaburzenia poziomu elektrolitów. Należy ostrożnie przepisywać Kapacytaminę Krka pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami poziomu elektrolitów, ponieważ stosowanie kapacytabiny może prowadzić do nasilenia przebiegu tych chorób.

Leki przeciwkrzepne – pochodne kumaryny. W badaniu interakcji z jednorazowym podaniem warfaryny zaobserwowano istotne zwiększenie średniej wartości AUC S-warfaryny (o 57%), co wskazuje na istnienie interakcji, prawdopodobnie w wyniku hamowania przez kapacytaminę izoenzymu cytochromu P450 2C9. U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują kapacytaminę i doustne leki przeciwkrzepne – pochodne kumaryny, należy dokładnie monitorować wskaźniki krzepnięcia krwi (INR lub czas protrombinowy) i dostosować dawkę leku przeciwkrzepnego.

Brewudyna. Stosowanie brewudyny jest przeciwwskazane jednocześnie z kapacytaminą. Po takiej interakcji leków zgłaszano przypadki śmiertelne. Okres oczekiwania między zakończeniem leczenia brewudyną a rozpoczęciem terapii kapacytaminą powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie. Leczenie brewudyną można rozpocząć 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku przypadkowego przyjęcia brewudyny przez pacjentów przyjmujących kapacytaminę, należy podjąć skuteczne działania w celu zmniejszenia toksyczności kapacytabiny. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy rozpocząć wszystkie niezbędne działania w celu zapobiegania infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Zaburzenia funkcji wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, podczas stosowania leku Kapacytabina Krka należy dokładnie monitorować stan pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia ciężkości, niezależnie od obecności przerzutów do wątroby. Jeśli w wyniku leczenia kapacytaminą wystąpi hiperbilirubinemia przekraczająca górny limit normy (GLN) więcej niż 3 razy lub wzrośnie aktywność aminotransferaz wątrobowych (ALT, AST) więcej niż 2,5 razy w porównaniu z GLN, stosowanie kapacytabiny należy przerwać. Stosowanie kapacytabiny jako monoterapii można wznowić po spadku poziomu bilirubiny i aktywności transaminaz wątrobowych poniżej wskazanych granic.

Zaburzenia funkcji nerek. Częstotliwość występowania reakcji niepożądanych stopnia III i IV u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek umiarkowanego stopnia ciężkości (klirens kreatyniny – 30–50 ml/min) jest zwiększona w porównaniu z grupą ogólną pacjentów.

Deficyt DPD. Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym katabolizm 5-FU (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności związanej z fluoropirydynami, objawiającej się m.in. stomatytem, biegunką, zapaleniem błon śluzowych, neutropenią i neurotoksycznością.

Toksyczność związana z deficytem DPD zazwyczaj występuje podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD

Pełny deficyt DPD jest rzadkim stanem (0,01–0,5% osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają wysokie ryzyko toksyczności zagrożonej dla życia, w tym śmiertelnej, i nie powinni stosować leku Kapacytabina Krka (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Częściowy deficyt DPD

Szacuje się, że częściowy deficyt DPD występuje u 3–9% pacjentów rasy europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrożonej dla życia toksyczności. Aby ograniczyć tę toksyczność, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Deficyt DPD należy traktować jako czynnik, który należy uwzględnić w połączeniu z innymi rutynowymi wskaźnikami przy decyzji o zmniejszeniu dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia. W przypadku braku poważnej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększone pod warunkiem dokładnego monitorowania.

Testowanie na deficyt DPD

Przed rozpoczęciem stosowania leku Kapacytabina Krka zaleca się określenie fenotypu i/lub genotypu, pomimo niepewności dotyczącej optymalnych metod testowania przed leczeniem. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie rekomendacje kliniczne.

Zaburzenia funkcji nerek mogą prowadzić do podwyższenia poziomu moczówki we krwi, a zatem istnieje zwiększone ryzyko nieprawidłowej diagnozy deficytu DPD u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Kapacytabina jest przeciwwskazana pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Charakterystyka genotypowa deficytu DPD

Testowanie rzadkich mutacji genu DPYD przed leczeniem może pozwolić na zidentyfikowanie pacjentów z deficytem DPD.

Cztery warianty DPYD – c.1905+1G>A [znany również jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3 – mogą powodować całkowitą brak aktywności enzymatycznej DPD lub jej obniżenie. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej, w tym zagrożonej dla życia, toksyczności.

Wiadomo, że pewne mutacje homozygotyczne lub kombinowane heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowitą lub prawie całkowitą brak aktywności enzymatycznej DPD.

Pacjenci z pewnymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w szczególności warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

U pacjentów rasy europejskiej częstość heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD wynosi około 1%, c.2846A>T – 1,1%, wariantów c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3% oraz c.1679T>G – od 0,07% do 0,1%.

Dane dotyczące częstości czterech wariantów DPYD w innych populacjach, poza rasą europejską, są ograniczone. Dotychczas cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) uważane są za praktycznie nieistniejące u pacjentów pochodzenia afrykańskiego (amerykańskiego) lub azjatyckiego.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD

Do fenotypowej charakterystyki deficytu DPD przed leczeniem zaleca się oznaczenie poziomu endogennego substratu DPD – moczówki – w osoczu krwi.

Wysokie stężenia moczówki przed leczeniem są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności co do progowych wartości moczówki wskazujących na pełny lub częściowy deficyt DPD, należy uważać, że poziom moczówki w osoczu krwi ≥16 ng/ml i <150 ng/ml wskazuje na częściowy deficyt DPD i zwiększone ryzyko toksyczności fluoropirydyn. Poziom moczówki we krwi ≥150 ng/ml należy uważać za objaw pełnego deficytu DPD i powiązać z ryzykiem toksyczności fluoropirydyn zagrożonej dla życia, w tym śmiertelnej. Poziom moczówki we krwi należy interpretować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Testowanie na deficyt DPD”).

Powikłania okulistyczne. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub zaburzenia rogówki, szczególnie w przypadku istniejących zaburzeń narządu wzroku w wywiadzie. W razie klinicznej potrzeby należy rozpocząć leczenie zaburzeń wzroku.

Ciężkie reakcje skórne. Leczenie Kapacytaminą Krka może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Należy całkowicie przerwać stosowanie leku Kapacytabina Krka pacjentom, u których podczas stosowania leku rozwinęły się ciężkie reakcje skórne.

Ponieważ lek zawiera bezwodny laktozę jako substancję pomocniczą, pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, deficytem laktoazy Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować Kapacytabiny Krka.

Nie należy rozdrabniać ani dzielić tabletek leku Kapacytabina Krka. Kontakt pacjenta lub opiekuna z rozdrabnianymi lub dzielonymi tabletkami leku Kapacytabina Krka może powodować reakcje niepożądane (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia kapacytaminą. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym negatywnym wpływie na płód. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Ze względu na wyniki badań genotoksyczności, pacjenci płci męskiej i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapacytabiny.

Ciąża

Stosowanie kapacytabiny u ciężarnych nie zostało zbadane, jednak można założyć, że stosowanie tego leku może być szkodliwe dla płodu. W badaniach toksyczności rozrodczej u zwierząt kapacytabina powodowała śmiertelność embrionalną i teratogenność, które są oczekiwanymi skutkami pochodnych fluoropirydyn. Stosowanie kapacytabiny w okresie ciąży jest przeciwwskazane.

Okres karmienia piersią

Brak danych dotyczących przenikania kapacytabiny do mleka matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kapacytabiny na produkcję mleka matki lub obecności kapacytabiny w mleku matki. W mleku karmiących myszy stwierdzono znaczne ilości kapacytabiny i jej metabolitów. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia kapacytaminą i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Niepłodność

Brak danych dotyczących wpływu kapacytabiny na płodność. W podstawowe badania stosowania kapacytabiny włączano tylko mężczyzn i kobiety w wieku rozrodczym, którzy zgadzali się stosować akceptowalne metody kontroli płodności w celu zapobiegania zajściu w ciążę podczas badania i odpowiedniego okresu po nim. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Lek ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność kierowania pojazdami i pracy z maszynami. Kapacytabina może powodować zawroty głowy, osłabienie i nudności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Kapacytabina Krka może przepisać wyłącznie wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. U wszystkich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie stanu podczas pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności.

Lek przyjmuje się doustnie, nie później niż 30 minut po posiłku, popijając wodą.

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak jelita grubego i rak piersi. Zalecana początkowa dawka dobową kapacytabiny Krka jako terapii adiuwantnej wynosi 2500 mg/m² powierzchni ciała i stosuje się ją w cyklach trwających trzy tygodnie: lek przyjmuje się codziennie przez 2 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa. Całkowitą dawkę dobową kapacytabiny Krka dzieli się na dwa przyjęcia (1250 mg/m² powierzchni ciała rano i wieczorem). Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy w III stadium wynosi 6 miesięcy.

Terapia skojarzona

Rak piersi. W przypadku stosowania kapacytabiny w połączeniu z doksztakselkiem zalecana początkowa dawka w leczeniu przerzutowego raka piersi wynosi 1250 mg/m² 2 razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następuje tygodniowa przerwa (w połączeniu z doksztakselem 75 mg/m² 1 raz co 3 tygodnie w postaci dożylnej infuzji). Premedykację kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon, należy przeprowadzić przed podaniem doksztakselu zgodnie z instrukcją stosowania doksztakselu u pacjentów otrzymujących kombinację kapacytabina plus doksztaksel.

Rak okrężnicy, rak jelita grubego, rak żołądka. W trybie leczenia skojarzonego początkową dawkę kapacytabiny Krka należy zmniejszyć do 800–1000 mg/m² 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą lub do 625 mg/m² 2 razy dziennie przy ciągłym stosowaniu. W połączeniu z irynotekanem (200 mg/m² w dniu 1) zalecana początkowa dawka wynosi 800 mg/m² 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą. Włączenie bevacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie wpływa na początkową dawkę kapacytabiny Krka.

Środki przeciwwymiotne oraz premedykację w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia należy przepisać pacjentom otrzymującym lek kapacytabina Krka w połączeniu z cyplatyną lub oksaliplatyną przed podaniem cyplatyny zgodnie z instrukcją stosowania cyplatyny i oksalipplatyny. Zalecana całkowita długość terapii adiuwantnej u pacjentów z rakiem okrężnicy w III stadium wynosi 6 miesięcy.

Dawkę kapacytabiny Krka oblicza się na podstawie powierzchni ciała. W tabelach 1 i 2 przedstawiono obliczenia dawek standardowych i zmniejszonych (patrz „Korekta dawki w trakcie leczenia”) dla początkowej dawki kapacytabiny Krka 1250 mg/m² lub 1000 mg/m².

Tabela 1

Obliczenia standardowej i zmniejszonej początkowej dawki kapacytabiny Krka 1250 mg/m²

w zależności od powierzchni ciała

Tabela 2

Obliczenia standardowej i zmniejszonej dawki początkowej Kapacytabiny Krka 1000 mg/m2

w zależności od powierzchni ciała

Korekta dawki w trakcie leczenia

Objawy toksyczności podczas leczenia Kapacytabiną Krka można złagodzić leczeniem objawowym i/lub zmianą dawki Kapacytabiny Krka (przez przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku). Jeśli dawkę trzeba zmniejszyć, nie zwiększa się jej w dalszym ciągu leczenia.

W przypadku objawów toksyczności, które według lekarza nie stanowią zagrożenia dla życia i nie są poważne (np. alopecia, zmiany wrażliwości smakowej, zmiany paznokci), leczenie można kontynuować w tej samej dawce, bez przerwy w terapii i bez zmniejszania dawki leku.

Pacjentów leczonych Kapacytabiną Krka należy poinformować, że należy przerwać leczenie w przypadku wystąpienia umiarkowanych lub ciężkich reakcji toksycznych. Jeśli wskutek objawów toksycznych pominięto kilka dawek kapacytabiny, nie należy uzupełniać pominiętych dawek.

Toksykologia hematologiczna

Nie należy podawać kapacytabiny pacjentom z wyjściowym poziomem neutrofili <1,5 × 10⁹/l i/lub płytek krwi <100 × 10⁹/l. Terapię należy wstrzymać, jeśli w trakcie badań laboratoryjnych stwierdzono spadek poziomu neutrofili <1,0 × 10⁹/l lub płytek krwi <75 × 10⁹/l.

W tabeli 3 przedstawiono zalecenia dotyczące zmiany dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności zgodnie z kryteriami często spotykanych w klinice objawów toksyczności. Kryteria opracowane przez Kanadyjski Narodowy Instytut Onkologii (NCIC CTС, wersja 1).

Tabela 3

Schemat zmniejszania dawki Kapacytabiny Krka (3-tygodniowy cykl lub leczenie ciągłe)

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności przy stosowaniu kapacytabiny w 3-tygodniowym cyklu w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności przy stosowaniu Kapacytabiny Krka w 3-tygodniowym cyklu w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami stosowania innych leków.

Na początku cyklu leczenia, w razie potrzeby opóźnienia terapii Kapacytabiną Krka lub innym lekiem, należy również przerwać stosowanie innych leków, aż do momentu możliwości wznowienia terapii wszystkimi składnikami schematu.

W przypadku wystąpienia podczas leczenia objawów toksyczności, które według lekarza nie są związane ze stosowaniem kapacytabiny, terapię Kapacytabiną Krka należy kontynuować, a dawkę innych leków – składników schematu – dostosować zgodnie z instrukcjami stosowania.

W razie konieczności odstawienia innych leków będących składnikami schematu, leczenie Kapacytabiną Krka można kontynuować po spełnieniu warunków umożliwiających ponowne włączenie leku do terapii.

Wskazane zalecenia dotyczą wszystkich wskazań terapeutycznych oraz wszystkich grup pacjentów.

Zmiana dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności przy ciągłym trybie stosowania kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami

Zmianę dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności przy ciągłym trybie stosowania Kapacytabiny Krka w połączeniu z innymi lekami należy przeprowadzać zgodnie z tabelą 3 dla kapacytabiny oraz zgodnie z instrukcjami stosowania innych leków.

Korekta dawki w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające, aby podać zalecenia dotyczące korekty dawki. Brak informacji o zaburzeniach funkcji wątroby spowodowanych marskością wątroby lub zapaleniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Kapacytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg Cockcrofta–Gaulta na poziomie wyjściowym). Częstość występowania niepożądanych reakcji stopnia III lub IV u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min na poziomie wyjściowym) jest wyższa w porównaniu z populacją ogólną. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym niedostatecznością nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 75% dawki standardowej (1250 mg/m²). U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym niedostatecznością nerek nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej 1000 mg/m². U pacjentów z lekkim stopniem niedostateczności nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki początkowej.

Zaleca się staranne monitorowanie oraz natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia objawów niepożądanych stopnia II, III lub IV oraz dalszą korektę dawki zgodnie z tabelą 3. W przypadku spadku poziomu kreatyniny poniżej 30 ml/min leczenie Kapacytabiną Krka należy przerwać. Zalecenia dotyczące korekty dawki przy umiarkowanym niedostateczności nerek są takie same zarówno przy monoterapii kapacytabiną, jak i przy terapii skojarzonej.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki początkowej przy monoterapii kapacytabiną. Jednak u pacjentów w wieku powyżej 60 lat częściej występowały objawy toksyczności stopnia III i IV niż u młodszych pacjentów.

Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Przy stosowaniu kapacytabiny w połączeniu z innymi lekami u pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) obserwowano większą częstość niepożądanych reakcji toksyczności stopnia III i IV, które prowadziły do odstawienia leczenia, w porównaniu z młodszymi pacjentami.

W leczeniu kapacytabiną w połączeniu z doksytakselem u pacjentów w wieku powyżej 60 lat obserwowano zwiększoną częstość niepożądanych reakcji toksyczności stopnia III i IV. Pacjentom tej grupy wiekowej leczonym skojarzeniem Kapacytabiny Krka i doksytakselu zaleca się zmniejszenie dawki początkowej Kapacytabiny Krka do 75% (950 mg/m² 2 razy dziennie). W przypadku braku objawów toksyczności u pacjentów w wieku powyżej 60 lat podczas leczenia zmniejszoną dawką początkową kapacytabiny w połączeniu z doksytakselem, dawkę kapacytabiny można stopniowo zwiększyć do 1250 mg/m² 2 razy dziennie.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność kapacytabiny u dzieci nie zostały zbadane.

Przedawkowanie.

Objawy ostrego przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, mucoza, podrażnienie przewodu pokarmowego i krwawienia, a także zespół mielo-supresyjny. Leczenie powinno obejmować standardowe zabiegi terapeutyczne i wspierające mające na celu korektę objawów klinicznych oraz zapobieganie możliwym powikłaniom.

Efekty uboczne.

Ogólny profil bezpieczeństwa kapacytabiny został opracowany na podstawie danych ponad 3000 pacjentów, którzy stosowali kapacytabinę jako monoterapię lub w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii z powodów onkologicznych. Profil bezpieczeństwa monoterapii kapacytabiną w przerzutowym raku piersi, przerzutowym nowotworze jelita grubego oraz w nowotworze jelita grubego w terapii adiuwantnej jest porównywalny.

Najczęstszymi i/lub klinicznie istotnymi reakcjami niepożądanymi związanymi z leczeniem były działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, stomatyt), zespół dłoniowo-stopy (erytrodyzestezja dłoniowo-stopy), osłabienie, astenia, anoreksja, kardiotoksyczność, postępowanie zaburzeń funkcji nerek u pacjentów z niewydolnością nerek, zakrzepica/embolia.

Reakcje niepożądane uznawane za prawdopodobnie związane z zastosowaniem kapacytabiny obserwowano w badaniach monoterapii kapacytabiną oraz w badaniach stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii z powodów onkologicznych.

Do opisu częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Monoterapia kapacytabiną

W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane związane z monoterapią kapacytabiną.

Tabela 4

Działania niepożądane u chorych podczas monoterapii kapacytabiną

#Na podstawie doświadczenia pogwarancyjnego, utrzymujący się lub ciężki zespół erytrodyzestezji dłoni i stóp może ostatecznie prowadzić do utraty odcisków palców (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Kombinowana terapia

W tabeli 5 przedstawiono reakcje niepożądane zaobserwowane podczas stosowania kapacytabiny w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach u ponad 3000 pacjentów.

Niektóre reakcje niepożądane są często obserwowane podczas chemioterapii (np. obwodowa neuropatia czuciowa podczas stosowania doksytakselu lub oksaliplatyny, reakcje nadwrażliwości podczas stosowania bevacyzumabu). Niemniej jednak nie można wykluczyć nasilenia tych reakcji niepożądanych podczas stosowania kapacytabiny.

Tabela 5

Reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w leczeniu połączeniom, dodatkowo do tych obserwowanych podczas monoterapii kapacytabiną lub obserwowanych w grupie z wyższą częstością w porównaniu z monoterapią kapacytabiną

*Częstotliwość obejmuje wszystkie stopnie ciężkości, z wyjątkiem działań niepożądanych oznaczonych znakiem „*”, które obejmowały jedynie działania niepożądane III–IV stopnia.

Odstępne działania niepożądane

Dolno-podeszwowy zespół (zespół rąk-nóg)

Przy stosowaniu kapacytabiny w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, dolno-podeszwowy zespół wszystkich stopni ciężkości w badaniach monoterapii (terapia adjuwantowa raka okrężnicy, leczenie przerzutowego raka jelita grubego, leczenie raka piersi) odnotowano u 53–60 % pacjentów oraz u 63 % chorych z przerzutowym rakiem piersi w grupie leczonej kapacytabiną/ doksztakselą. Przy stosowaniu kapacytabiny w dawce 1000 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie z tygodniową przerwą, dolno-podeszwowy zespół wszystkich stopni ciężkości obserwowano u 22–30 % chorych otrzymujących leczenie skojarzone z kapacytabiną.

Diaree

Zjawisko występowania biegunki podczas leczenia kapacytabiną obserwowano u niemal 50 % chorych. Zwiększony ryzyko rozwoju biegunki związane było z: zwiększeniem dawki początkowej kapacytabiny (w gramach), wydłużeniem czasu trwania leczenia (w tygodniach), wzrostem wieku pacjenta (o 10 lat), płcią żeńską. Z obniżonym ryzykiem rozwoju biegunki związane były: wzrost dawki kumulacyjnej kapacytabiny (0,1*kg) oraz względnej intensywności dawki w pierwszych 6 tygodniach leczenia.

Toksykardia

Oprócz wskazanych działań niepożądanych, zanotowano następujące działania niepożądane z częstotliwością mniejszą niż 0,1 % przy monoterapii kapacytabiną: kardiomiopatia, niewydolność serca, ekstrasystolie komorowe, nagła śmierć.

Encefalopatia

Oprócz wskazanych działań niepożądanych, monoterapia kapacytabiną wiązała się z wystąpieniem encefalopatii z częstotliwością mniejszą niż 0,1 %.

Stykanie się z rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami kapacytabiny

W przypadku kontaktu z rozdrobnionymi lub złamanymi tabletkami kapacytabiny zgłaszano następujące działania niepożądane: podrażnienie oczu, obrzęk oczu, wysypka na skórze, ból głowy, parestezje, biegunka, nudności, podrażnienie żołądka i wymioty.

Działania niepożądane u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku od 60 lat, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabiną oraz leczenie skojarzone kapacytabiną i doksztakselem, obserwowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych III i IV stopnia oraz poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem, w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat. Więcej pacjentów w wieku od 60 lat, którzy otrzymywali leczenie skojarzone kapacytabiną i doksztakselem, wcześniej przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat.

Płeć

Płeć żeńska była statystycznie istotnie związana z zwiększeniem ryzyka rozwoju zespołu dolno-podeszwowego i biegunki, a także z obniżeniem ryzyka rozwoju neutropenii.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia, którzy otrzymywali monoterapię kapacytabiną (z powodu raka jelita grubego), obserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych III i IV stopnia związanych z leczeniem, w porównaniu z chorymi z prawidłową funkcją nerek: 41 % – u pacjentów z niewydolnością nerek łagodnego stopnia oraz 54 % – u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej występowała konieczność zmniejszenia dawki (44 %) w porównaniu z 33 % i 32 % pacjentów bez niewydolności nerek i z niewydolnością nerek łagodnego stopnia odpowiednio oraz częściej obserwowano przedwczesne odstawienie leczenia (u 21 % pacjentów w trakcie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu z 5 % i 8 % u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek i z niewydolnością nerek łagodnego stopnia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitoringu stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 3, 6 lub 12 blisterów w pudełku z tektury.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Miejsce produkcji i adres siedziby przedsiębiorstwa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.