Capecitabina KRKA
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CAPECITABINA KRKA (Capecitabine KRKA)
Composición:
Principio activo: capecitabina;
1 comprimido recubierto con película contiene 150 mg o 500 mg de capecitabina;
Excipientes: lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio;
recubrimiento de película: hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físicas y químicas principales:
para la dosis de 150 mg: forma alargada, biconvexa, de color blanco-amarillento claro, con la inscripción “150” grabada en un lado y liso en el otro lado, comprimido recubierto con película;
para la dosis de 500 mg: forma alargada, biconvexa, de color melocotón, con la inscripción “500” grabada en un lado y liso en el otro lado, comprimido recubierto con película.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Análogos estructurales de pirimidina. Código ATC L01B C06.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El capecitabina es un derivado no citotóxico del fluoropirimidina carbamato, un profármaco oral de un compuesto citotóxico: el 5-fluorouracilo (5-FU). La activación del capecitabina se produce en varios pasos enzimáticos. La transformación final en 5-FU tiene lugar por acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral y también en los tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoinjertos tumorales humanos, el capecitabina ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo cual podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel.
Se ha demostrado que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico en ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis del ácido ribonucleico (ARN) y de proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y el crecimiento celular, el 5-FU puede provocar un déficit de timidina, favoreciendo un crecimiento desequilibrado y la muerte celular. El efecto sobre el ADN y el ARN es más pronunciado en células con una proliferación más intensa y con un mayor nivel de metabolismo del 5-FU.
Farmacocinética.
La farmacocinética del capecitabina fue determinada en un rango de dosis de 502–3514 mg/m²/día. Los parámetros del capecitabina, 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) y 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) en el día 1 y en el día 14 fueron similares. En el día 14, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del 5-FU fue un 30–35 % más alta. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución de la exposición al 5-FU mayor que la proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.
Absorción
Tras la administración oral, el capecitabina se absorbe rápidamente y completamente, seguido de su biotransformación en los metabolitos 5'-DFCT y 5'-DFUR. La ingestión de alimentos disminuye la velocidad de absorción del capecitabina, pero no tiene un efecto significativo sobre la AUC del 5'-DFUR ni sobre la del metabolito subsiguiente 5-FU. Tras la administración del fármaco después de las comidas a una dosis de 1250 mg/m² en el día 14, la concentración máxima (Cmáx) del capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y α-fluoro-β-alanina (FBA) fue de 4,67 μg/ml, 3,05 μg/ml, 12,1 μg/ml, 0,95 μg/ml y 5,46 μg/ml, respectivamente. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) fue de 1,5 horas, 2 horas, 2 horas, 2 horas y 3,34 horas, y la AUC fue de 7,75 μg•h/ml, 7,24 μg•h/ml, 24,6 μg•h/ml, 2,03 μg•h/ml y 36,3 μg•h/ml, respectivamente.
Reparto
Estudios in vitro con plasma sanguíneo humano demostraron que la unión a proteínas (principalmente albúmina) del capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR y 5-FU es del 54 %, 10 %, 62 % y 10 %, respectivamente.
Metabolismo
El capecitabina se metaboliza en el hígado por acción de la carboxilesterasa hasta el metabolito 5'-DFCT, que luego se transforma en 5'-DFUR por acción de la citidina desaminasa, presente principalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. La activación catalítica posterior del 5'-DFUR se produce mediante la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en la activación catalítica se encuentran tanto en los tejidos tumorales como en los tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La posterior biotransformación enzimática del capecitabina hasta 5-FU conduce a concentraciones más elevadas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una parte significativa del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y la concentración en plasma sanguíneo fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9, N=8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y la concentración en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8, N=8). La actividad de la timidina fosforilasa fue 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en los tejidos normales adyacentes. Según estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor.
Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), formando dihidro-5-fluorouracilo (FUG2), menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico, formando ácido 5-fluorouridopropiónico (FUPC). La reacción final es la escisión de la FUPC por la β-ureidopropionasa hasta FBA, que se excreta en la orina. La actividad de la DPD limita la velocidad de la reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad del capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Eliminación
El período de semivida (T1/2) del capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU y FBA es de 0,85 horas, 1,11 horas, 0,66 horas, 0,76 horas y 3,23 horas, respectivamente. El capecitabina y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina. La excreción por orina es del 95,5 %, por heces del 2,6 %. El metabolito principal en orina es la FBA, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta por orina sin cambios.
Tratamiento combinado
En estudios de fase I no se observó influencia del capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y del paclitaxel (Cmáx y AUC), ni influencia del docetaxel y del paclitaxel sobre la farmacocinética del capecitabina y del 5'-DFUR.
Farmacocinética en grupos clínicos especiales
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas antes del tratamiento, el índice de estado general del paciente según la escala de Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica, y la actividad de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, 5-FU y FBA.
Pacientes con metástasis hepáticas. Según datos de estudios farmacocinéticos, en pacientes con alteración hepática leve o moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad del capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración hepática. No existen datos farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática grave.
Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado variable (leve a grave), la farmacocinética del fármaco sin cambios y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (ACr). El ACr influye en el valor de la AUC del 5'-DFUR (aumento del 35 % en la AUC cuando el ACr disminuye en un 50 %) y del FBA (aumento del 114 % en la AUC cuando el ACr disminuye en un 50 %). El FBA es un metabolito sin actividad antiproliferativa.
Pacientes de edad avanzada. Según datos de un análisis farmacocinético poblacional que incluyó pacientes de un amplio rango de edad (27–86 años), de los cuales 234 pacientes (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye en la farmacocinética del 5'-DFUR y del 5-FU. La AUC del FBA aumenta con la edad (por cada aumento del 20 % en la edad, la AUC del FBA aumenta un 15 %), lo cual probablemente se deba a cambios en la función renal.
Factores étnicos. Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de nacionalidad japonesa (N=18), la Cmáx del capecitabina fue un 36 % más baja y la AUC un 24 % más baja en comparación con pacientes de raza caucásica (N=22). Los pacientes japoneses también presentaron una Cmáx del FBA un 25 % más baja y una AUC un 34 % más baja que los pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observan diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCT, 5'-DFUR y 5-FU).
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de mama:
- cáncer de mama localmente avanzado o metastásico: el medicamento se utiliza en combinación con docetaxel tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyera antraciclinas;
- cáncer de mama localmente avanzado o metastásico: el medicamento se utiliza como monoterapia tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyera taxanos y antraciclinas, o cuando exista contraindicación para el tratamiento con antraciclinas.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal:
- cáncer de colon: el medicamento se utiliza en terapia adyuvante tras el tratamiento quirúrgico del cáncer en estadio III (estadio C según Dukes);
- cáncer colorrectal metastásico.
Cáncer gástrico:
se utiliza como tratamiento de primera línea para el cáncer gástrico diseminado en combinación con agentes basados en platino.
Contraindicaciones.
Reacciones graves, incluso inesperadas, a tratamiento previo con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad al capecitabina o a cualquier componente del medicamento, o al fluorouracilo.
Ausencia total conocida de actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones y advertencias de uso»).
Embarazo y período de lactancia.
Leucopenia grave, neutropenia grave, trombocitopenia grave.
Alteraciones hepáticas graves.
Insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min).
Tratamiento reciente o concomitante con brivudina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Precauciones y advertencias de uso» sobre interacciones con otros medicamentos).
Contraindicaciones para el uso de cualquier medicamento que se administre en combinación.
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.
Interacción con otros medicamentos
Brivudina. Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre la brivudina y las fluoropirimidinas (por ejemplo, capecitabina, 5-FU, tegafur) debido a la inhibición de la DPD por la brivudina. Esta interacción, que aumenta la toxicidad de la fluoropirimidina, puede tener consecuencias potencialmente letales. Por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de brivudina con capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias de uso»). El período de espera entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina debe ser de al menos 4 semanas. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina.
Sustratos del citocromo P450 2C9. No se han realizado estudios de interacción entre la capecitabina y otros medicamentos metabolizados por la isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450, excepto la warfarina. Se debe tener precaución al administrar capecitabina junto con estos medicamentos (por ejemplo, fenitoína).
Anticoagulantes derivados de cumarina. La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en la coagulación sanguínea y hemorragias, varios días o meses después del inicio del tratamiento con capecitabina, e incluso hasta un mes después de finalizar el tratamiento con Capecitabina KRKA. En un estudio clínico farmacocinético de interacción, el tratamiento con capecitabina tras una dosis única de warfarina de 20 mg provocó un aumento del 57 % en el AUC de S-warfarina y del 91 % en la razón normalizada internacional (INR). Dado que el metabolismo de R-warfarina no se vio afectado, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9 y no afecta a las isoenzimas 1A2 ni 3A4. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros de coagulación (INR o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.
Fenitoína. Se han reportado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína cuando se administra conjuntamente con capecitabina, acompañados de síntomas de intoxicación por fenitoína. En pacientes que reciben capecitabina y fenitoína simultáneamente, se recomienda el control regular de la concentración plasmática de fenitoína.
Ácido fólico/ácido folínico. El ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico influye en la farmacodinámica de la capecitabina, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad: la dosis máxima tolerada de capecitabina en régimen de monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m²/día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg por vía oral dos veces al día) es únicamente de 2000 mg/m²/día. Puede producirse mayor toxicidad al pasar del tratamiento con 5-FU/LV (fluorouracilo y leucovorina) al esquema con capecitabina. Este fenómeno también puede observarse al usar ácido fólico para corregir un déficit de ácido fólico, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.
Antiácidos. Se ha estudiado el efecto de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de la capecitabina. Dichos antiácidos aumentan ligeramente la concentración plasmática de capecitabina y de un metabolito (5'-DFCT); no afectan a los tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU y FBAL) de la capecitabina.
Allopurinol. Se ha observado una interacción entre allopurinol y 5-FU, con posible reducción de la eficacia de 5-FU. Por esta razón, debe evitarse la administración concomitante de Capecitabina KRKA y allopurinol.
Interferón alfa. La dosis máxima tolerada de capecitabina es de 2000 mg/m²/día cuando se administra conjuntamente con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m²/día), en comparación con 3000 mg/m²/día cuando se administra capecitabina como monoterapia.
Terapia de radiación. La dosis máxima tolerada de capecitabina en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m²/día; cuando se combina con radioterapia para cáncer de recto, es de 2000 mg/m²/día, ya sea con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de 6 semanas de lunes a viernes.
Oxaliplatino. Al administrar conjuntamente capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observó diferencia clínicamente significativa en la exposición a capecitabina ni a sus metabolitos, ni a platino libre ni platino total.
Bevacizumab. No se observó un efecto clínicamente relevante de bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina y sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.
Interacción con los alimentos
En todos los estudios, los pacientes recibieron instrucciones de tomar capecitabina dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de alimentos. Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de capecitabina con alimentos, se recomienda tomar el medicamento Capecitabina KRKA con alimentos. La administración de capecitabina con alimentos provoca una disminución en la velocidad de absorción del fármaco.
Características de uso.
Efectos tóxicos dependientes de la dosis. Diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis, síndrome mano-pie (reacciones cutáneas mano-pie, eritrodizestesia mano-pie). La mayoría de los efectos adversos son reversibles y no requieren la suspensión completa del medicamento, aunque puede ser necesaria la corrección de la dosis o la suspensión temporal del fármaco.
Diarrea. Los pacientes con diarrea grave deben ser cuidadosamente monitoreados, administrándoles hidratación y reposición de electrolitos en caso de deshidratación. Pueden administrarse medicamentos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea grado II según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTC) se define como un aumento en el número de evacuaciones de 4 a 6 veces al día o evacuaciones nocturnas. La diarrea grado III se define como un aumento en el número de evacuaciones de 7 a 9 veces al día, incontinencia fecal o malabsorción. La diarrea grado IV se define como un aumento en el número de evacuaciones ≥10 veces al día, o diarrea masiva con sangre, o la necesidad de administración parenteral de fluidos. Si es necesario, se debe reducir la dosis del medicamento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Deshidratación. Es necesario prevenir el desarrollo de deshidratación y corregirla si ocurre. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. La deshidratación puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteraciones preexistentes de la función renal o cuando se administra capecitabina junto con medicamentos con efecto nefrotóxico conocido. La insuficiencia renal aguda debida a deshidratación puede ser potencialmente mortal. En caso de aparición de deshidratación grado II (o superior), se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Capecitabina KRKA y corregir la deshidratación. La reanudación del tratamiento es posible tras una adecuada corrección de la deshidratación y el control de las causas precipitantes. La corrección de la dosis, si ocurren efectos adversos precipitantes, debe realizarse según sea necesario (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Síndrome mano-pie (sinónimos: reacciones cutáneas mano-pie, eritrodizestesia mano-pie, eritema periférico inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta con entumecimiento, parestesia, disestesia, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento de las palmas de las manos y/o plantas de los pies y/o molestias.
El síndrome mano-pie grado II se manifiesta con enrojecimiento doloroso y edema de las manos y/o plantas de los pies; el malestar provocado interfiere con la actividad diaria del paciente. La persistencia o gravedad del síndrome mano-pie (grado II o superior) puede llevar eventualmente a la pérdida de las huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente.
El síndrome mano-pie grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas, dolor agudo en las palmas de las manos y/o plantas de los pies y/o malestar severo que impide al paciente trabajar o realizar actividades diarias.
En caso de aparición del síndrome mano-pie grado II o III, se debe suspender la administración de capecitabina hasta la desaparición de los síntomas o su reducción a grado I; si reaparece el síndrome grado III, se debe reducir la dosis de capecitabina. No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente Capecitabina KRKA y cisplatino, con fines profilácticos secundarios o tratamiento sintomático del síndrome mano-pie, ya que esto puede reducir la eficacia de la cisplatino. Existen varias evidencias que indican que el dexpanthenol es eficaz en la prevención del síndrome mano-pie en pacientes que reciben capecitabina.
Cardiotoxicidad. El espectro de manifestaciones de cardiotoxicidad con el tratamiento con capecitabina es similar al observado con otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el ECG (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estas reacciones adversas son más frecuentes en pacientes con cardiopatía isquémica. Durante el uso de capecitabina se han notificado casos de arritmia cardíaca (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular torsade de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Por lo tanto, debe administrarse Capecitabina KRKA con precaución en pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho.
Hipocalcemia o hipercalcemia. Durante el tratamiento con capecitabina se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia. Debe administrarse Capecitabina KRKA con precaución en pacientes con hipocalcemia o hipercalcemia diagnosticadas.
Enfermedades del sistema nervioso central o periférico. Debe administrarse el medicamento Capecitabina KRKA con precaución en pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis en el cerebro o neuropatía.
Diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos. Debe administrarse Capecitabina KRKA con precaución en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos, ya que el uso de capecitabina puede agravar su evolución.
Anticoagulantes derivados de cumarina. En un estudio de interacción con la administración única de warfarina, se observó un aumento significativo del valor medio del AUC de S-warfarina (57 %), lo que indica una interacción, probablemente debido a la inhibición por capecitabina del isoenzima citocromo P450 2C9. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, es necesario realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (INR o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.
Brequinar. Está contraindicado el uso simultáneo de brequinar con capecitabina. Tras esta interacción medicamentosa se han notificado casos fatales. El período de espera entre la finalización del tratamiento con brequinar y el inicio de la terapia con capecitabina debe ser de al menos 4 semanas. El tratamiento con brequinar puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En caso de ingestión accidental de brequinar por pacientes que están tomando capecitabina, deben tomarse medidas eficaces para reducir la toxicidad de capecitabina. Se recomienda la hospitalización inmediata. Deben iniciarse todas las medidas necesarias para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.
Alteraciones de la función hepática. Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con alteraciones de la función hepática, durante el uso de Capecitabina KRKA es necesario realizar un monitoreo cuidadoso en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas, independientemente de la presencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que excede el límite superior normal (LSN) más de 3 veces o un aumento de la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) más de 2,5 veces respecto al LSN, se debe suspender el uso de capecitabina. El uso de capecitabina como monoterapia puede reanudarse cuando los niveles de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.
Alteraciones de la función renal. La frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV en pacientes con alteraciones renales de intensidad moderada (aclaramiento de creatinina: 30–50 ml/min) es mayor en comparación con la observada en el grupo general de pacientes.
Déficit de DPD. La actividad de DPD es un factor limitante en el catabolismo de la 5-FU (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, los pacientes con déficit de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad asociada a fluoropirimidinas, que se manifiesta, entre otros, con estomatitis, diarrea, inflamación de mucosas, neutropenia y neurotoxicidad.
La toxicidad asociada al déficit de DPD generalmente ocurre durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de la dosis.
Déficit completo de DPD
El déficit completo de DPD es un estado raro (0,01–0,5 % de personas de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un alto riesgo de toxicidad grave, potencialmente mortal, y no deben usar el medicamento Capecitabina KRKA (ver sección «Contraindicaciones»).
Déficit parcial de DPD
Se estima que el déficit parcial de DPD se observa en un 3–9 % de los pacientes de raza caucásica. Los pacientes con déficit parcial de DPD tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidad grave y potencialmente mortal. Para limitar esta toxicidad, debe considerarse la reducción de la dosis inicial. El déficit de DPD debe considerarse un factor a tener en cuenta junto con otros indicadores rutinarios al decidir sobre la reducción de la dosis. La reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. En ausencia de toxicidad grave, las dosis posteriores pueden aumentarse bajo estricto monitoreo.
Pruebas para detectar déficit de DPD
Antes de iniciar el tratamiento con Capecitabina KRKA, se recomienda realizar la determinación del fenotipo y/o genotipo, a pesar de la incertidumbre sobre los métodos óptimos de prueba antes del tratamiento. Se deben considerar las recomendaciones clínicas pertinentes.
Las alteraciones de la función renal pueden elevar los niveles de uracilo en sangre, por lo tanto existe un mayor riesgo de diagnóstico erróneo del déficit de DPD en pacientes con alteraciones renales moderadas. La capecitabina está contraindicada en pacientes con alteración grave de la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).
Caracterización genotípica del déficit de DPD
La prueba de mutaciones raras en el gen DPYD antes del tratamiento puede identificar a pacientes con déficit de DPD.
Cuatro variantes de DPYD – c.1905+1G>A [también conocida como DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3 – pueden causar ausencia total o reducción de la actividad enzimática de DPD. Otras variantes raras también pueden estar asociadas con un mayor riesgo de toxicidad grave, incluyendo la potencialmente mortal.
Se sabe que ciertas mutaciones homocigotas o combinaciones heterocigotas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de las cuatro variantes con al menos un alelo c.1905+1G>A o c.1679T>G) causan ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD.
Los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (especialmente las variantes c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.
En pacientes de raza caucásica, la frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G>A en el gen DPYD es aproximadamente del 1 %, c.2846A>T del 1,1 %, las variantes c.1236G>A/HapB3 del 2,6–6,3 % y c.1679T>G entre 0,07 % y 0,1 %.
Los datos sobre la frecuencia de las cuatro variantes DPYD en otras poblaciones, distintas de la raza caucásica, son limitados. Hasta ahora, las cuatro variantes DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) se consideran prácticamente ausentes en pacientes de origen africano (americano) o asiático.
Caracterización fenotípica del déficit de DPD
Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD antes del tratamiento, se recomienda determinar el nivel del sustrato endógeno de DPD, el uracilo, en plasma sanguíneo.
Las concentraciones elevadas de uracilo antes del tratamiento se asocian con un mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la incertidumbre sobre los valores umbral de uracilo que indican déficit completo o parcial de DPD, se debe considerar que un nivel de uracilo en plasma ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml indica déficit parcial de DPD y un riesgo aumentado de toxicidad por fluoropirimidinas. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml debe considerarse indicativo de déficit completo de DPD y asociado con riesgo de toxicidad grave, potencialmente mortal, por fluoropirimidinas. El nivel de uracilo en sangre debe interpretarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Pruebas para detectar déficit de DPD»).
Complicaciones oftalmológicas. El estado de los pacientes debe controlarse cuidadosamente en relación con complicaciones oftalmológicas, como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si existe antecedente de alteraciones oculares. Si clínicamente es necesario, debe iniciarse el tratamiento de las alteraciones visuales.
Reacciones cutáneas graves. El tratamiento con Capecitabina KRKA puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Debe suspenderse definitivamente el uso del medicamento Capecitabina KRKA en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante su administración.
Dado que el medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, no debe administrarse Capecitabina KRKA a pacientes con intolerancia congénita a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteraciones en la absorción de glucosa-galactosa.
Las tabletas de Capecitabina KRKA no deben triturarse ni partirse. El contacto del paciente o cuidador con tabletas trituradas o partidas de Capecitabina KRKA puede provocar reacciones adversas (ver sección «Reacciones adversas»).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. En caso de embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto negativo sobre el feto. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la administración de la última dosis de capecitabina.
Debido a los resultados de estudios sobre genotoxicidad, los pacientes de sexo masculino y sus parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la administración de la última dosis de capecitabina.
Embarazo
No se ha estudiado el uso de capecitabina en mujeres embarazadas, pero se puede suponer que su uso durante el embarazo puede ser perjudicial para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, capecitabina provocó embriolethalidad y teratogenicidad, efectos esperados de derivados de fluoropirimidinas. El uso de capecitabina durante el embarazo está contraindicado.
Lactancia
No existen datos sobre la excreción de capecitabina en la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto de capecitabina en la producción de leche materna ni sobre su presencia en la leche humana. En la leche de ratas lactantes se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos. Dado que el daño potencial para los lactantes amamantados es desconocido, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con capecitabina y durante 2 semanas después de la administración de la última dosis.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de capecitabina sobre la fertilidad. En los estudios clínicos de base, solo se incluyeron hombres y mujeres en edad fértil que aceptaron utilizar métodos aceptables de control de natalidad para prevenir el embarazo durante el estudio y el período posterior. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria. Capecitabina puede provocar mareo, debilidad y náuseas.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Capecitabina KRKA solo debe ser prescrito por un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
El tratamiento debe interrumpirse ante la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
El medicamento se administra por vía oral, no más de 30 minutos después de las comidas, acompañado de agua.
Monoterapia
Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La dosis diaria inicial recomendada de Capecitabina KRKA como terapia adyuvante es de 2500 mg/m² de superficie corporal, administrada en ciclos de tres semanas: se toma diariamente durante 2 semanas, seguido de una pausa de una semana. La dosis diaria total de Capecitabina KRKA se divide en dos tomas (1250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.
Terapia combinada
Cáncer de mama. Cuando se utiliza capecitabina en combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguido de una pausa semanal (en combinación con docetaxel 75 mg/m² una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa). La premedicación con corticosteroides orales, como dexametasona, debe administrarse antes de la infusión de docetaxel, según lo indicado en las instrucciones del medicamento docetaxel, en pacientes que reciben la combinación de capecitabina más docetaxel.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico. En regímenes de tratamiento combinado, la dosis inicial de Capecitabina KRKA debe reducirse a 800–1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal, o a 625 mg/m² dos veces al día con administración continua. En combinación con irinotecán (200 mg/m² el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una pausa semanal. La inclusión de bevacizumab en el régimen combinado no afecta la dosis inicial de Capecitabina KRKA.
Se deben administrar antieméticos y premedicación para asegurar una hidratación adecuada a los pacientes que reciben Capecitabina KRKA en combinación con cisplatino u oxaliplatino, antes de la administración de cisplatino, según lo indicado en las instrucciones de uso de cisplatino y oxaliplatino. La duración total recomendada de la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.
La dosis de Capecitabina KRKA se calcula según la superficie corporal. En las Tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de la dosis estándar y reducida (véase «Ajuste de la dosis durante el tratamiento») para una dosis inicial de Capecitabina KRKA de 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Tabla 1
Cálculo de la dosis estándar y reducida inicial de Capecitabina KRKA 1250 mg/m²
según la superficie corporal
| Superficie corporal, m2 |
Dosis de 1250 mg/m2 (2 veces al día) |
||||
| Dosis completa 1250 mg/m2 |
Número de comprimidos de 150 mg y/o 500 mg por toma (mañana y noche) |
Dosis reducida (75 %) 950 mg/m2 |
Dosis reducida (50 %) 625 mg/m2 |
||
| Dosis por toma, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosis por una toma, mg |
Dosis por una toma, mg |
|
| ≤1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27–1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39–1,52 |
1800 |
- |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53–1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67–1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79–1,92 |
2300 |
- |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93–2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07–2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥2,19 |
2800 |
- |
5 |
2150 |
1450 |
Tabla 2
Cálculos de la dosis inicial estándar y reducida de Capecitabina KRKA 1000 mg/m²
según la superficie corporal
| Superficie corporal, m2 |
Dosis de 1000 mg/m2 (2 veces al día) |
||||
| Dosis completa 1000 mg/m2 |
Número de comprimidos de 150 mg y/o 500 mg por toma (mañana y noche) |
Dosis reducida (75 %) 750 mg/m2 |
Dosis reducida (50 %) 500 mg/m2 |
||
| Dosis por toma, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosis por toma, mg |
Dosis por toma, mg |
|
| ≤1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27–1,38 |
1300 |
- |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39–1,52 |
1450 |
1 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53–1,66 |
1600 |
- |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67–1,78 |
1750 |
1 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79–1,92 |
1800 |
- |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93–2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07–2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥2,19 |
2300 |
- |
4 |
1750 |
1100 |
Ajuste de la dosis durante el tratamiento
Los fenómenos de toxicidad durante el tratamiento con Capecitabina KRKA pueden eliminarse mediante tratamiento sintomático y/o modificando la dosis de Capecitabina KRKA (interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis del medicamento). Si se ha tenido que reducir la dosis, posteriormente no se aumentará.
En caso de manifestaciones de toxicidad que, según el criterio del médico, no revistan gravedad ni pongan en peligro la vida (por ejemplo, alopecia, alteraciones del gusto, cambios en las uñas), se puede continuar el tratamiento con la misma dosis sin interrumpir el tratamiento ni reducir la dosis del medicamento.
Debe advertirse a los pacientes que están recibiendo tratamiento con Capecitabina KRKA que deben suspender el tratamiento si aparecen reacciones tóxicas moderadas o graves. Si se han omitido varias tomas de capecitabina debido a efectos tóxicos, no se deben administrar dosis adicionales para compensar las omitidas.
Toxicidad hematológica
No se debe administrar tratamiento con capecitabina a pacientes con niveles basales de neutrófilos <1,5 × 10⁹/l y/o plaquetas <100 × 10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si durante el análisis de laboratorio se detecta una disminución de los niveles de neutrófilos <1,0 × 10⁹/l o plaquetas <75 × 10⁹/l.
En la Tabla 3 se indican las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de aparición de fenómenos tóxicos, según los criterios de signos de toxicidad frecuentes en la práctica clínica. Los criterios han sido desarrollados por el Instituto Nacional de Cáncer de Canadá (NCIC CTС, versión 1).
Tabla 3
Esquema de reducción de la dosis de Capecitabina KRKA (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)
| Grado de toxicidad según datos de NCIC |
Cambios en la dosis durante el curso del tratamiento |
Ajuste de la dosis para el siguiente ciclo (% de la dosis inicial) |
| Grado I |
No se cambia la dosis |
No se cambia la dosis |
| Grado II |
||
|
Interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan al grado 0–I |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Cancelar el medicamento |
No aplicable |
| Grado III |
||
|
Interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan al grado 0–I |
75 % |
|
50 % |
|
|
Cancelar el medicamento |
No aplicable |
| Grado IV |
||
|
Cancelar el medicamento o, si por interés del paciente es necesario continuar el tratamiento, interrumpirlo hasta que los signos de toxicidad disminuyan al grado 0–I |
50 % |
|
Cancelar el medicamento |
No aplicable |
Modificación de la dosis en caso de aparición de fenómenos de toxicidad durante la administración de capecitabina en ciclos de 3 semanas en combinación con otros medicamentos
La modificación de la dosis ante la aparición de fenómenos de toxicidad durante el tratamiento con Capecitabina KRKA en ciclos de 3 semanas en combinación con otros medicamentos debe realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones de uso médico de los otros medicamentos.
Al inicio del tratamiento, si fuera necesario retrasar la terapia con Capecitabina KRKA u otro medicamento, también se debe suspender la administración de los demás fármacos hasta que sea posible reiniciar todos los componentes del régimen terapéutico.
Si durante el tratamiento aparecen fenómenos tóxicos que, según el criterio del médico, no están relacionados con la administración de capecitabina, el tratamiento con Capecitabina KRKA debe continuar y se debe ajustar la dosis de los otros medicamentos del régimen según las instrucciones de uso médico.
Si fuera necesario suspender otros medicamentos del régimen, el tratamiento con Capecitabina KRKA puede continuar una vez que se cumplan las condiciones necesarias para la reanudación del fármaco.
Estas recomendaciones se aplican a todas las indicaciones y a todos los grupos de pacientes.
Modificación de la dosis ante la aparición de fenómenos de toxicidad durante la administración continua de capecitabina en combinación con otros medicamentos
La modificación de la dosis ante la aparición de fenómenos de toxicidad durante la administración continua de Capecitabina KRKA en combinación con otros medicamentos debe realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones de uso médico de los otros medicamentos.
Ajuste de la dosis en casos especiales
Pacientes con alteración de la función hepática
No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática para emitir recomendaciones sobre el ajuste de dosis. No existe información sobre alteración de la función hepática debida a cirrosis o hepatitis.
Pacientes con alteración de la función renal
Capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault al inicio del tratamiento). La frecuencia de reacciones adversas de grado III o IV es mayor en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30–50 ml/min al inicio) en comparación con la población general. Se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²) en pacientes con insuficiencia renal moderada basal. En pacientes con insuficiencia renal moderada basal, no se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m². En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51–80 ml/min) no se requiere ajuste de la dosis inicial.
Se recomienda un monitoreo cuidadoso y la interrupción inmediata del tratamiento ante la aparición de efectos adversos de grado II, III o IV, así como un ajuste posterior de la dosis según la tabla 3. Si el aclaramiento de creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min, el tratamiento con Capecitabina KRKA debe suspenderse. Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de insuficiencia renal moderada son las mismas tanto para monoterapia con capecitabina como para terapia combinada.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis inicial en monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de 60 años o más, se han observado con mayor frecuencia efectos de toxicidad de grado III y IV en comparación con pacientes más jóvenes.
Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes de 60 años o más. Al administrar capecitabina en combinación con otros medicamentos en pacientes de edad avanzada (65 años o más), se ha observado una mayor frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV que han llevado a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes.
En el tratamiento con capecitabina en combinación con docetaxel, en pacientes de 60 años o más se ha observado un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV de toxicidad. Se recomienda reducir la dosis inicial de Capecitabina KRKA al 75 % (950 mg/m² dos veces al día) en esta población de edad avanzada que recibe tratamiento combinado con docetaxel. En ausencia de fenómenos de toxicidad en pacientes de 60 años o más durante el tratamiento con dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel, la dosis de capecitabina puede aumentarse progresivamente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.
Pacientes pediátricos
No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de capecitabina en niños.
Sobredosis.
Síntomas de sobredosis aguda: náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación del tracto gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar destinadas a corregir las manifestaciones clínicas y prevenir posibles complicaciones.
Reacciones adversas.
El perfil de seguridad general de la capecitabina se ha establecido a partir de datos de más de 3000 pacientes que recibieron capecitabina como monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones. El perfil de seguridad de la monoterapia con capecitabina en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en terapia adyuvante es comparable.
Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento fueron reacciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia mano-pie), debilidad, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, progresión del deterioro de la función renal en pacientes con insuficiencia renal y trombosis/embolia.
Las reacciones adversas consideradas probablemente relacionadas con el uso de capecitabina se observaron en estudios de monoterapia con capecitabina y en estudios de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones.
Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000) y muy raras (<1/10000). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Monoterapia con capecitabina
En la tabla 4 se muestran las reacciones adversas asociadas con la monoterapia con capecitabina.
Tabla 4
Reacciones adversas en pacientes con monoterapia con capecitabina
| Clasificación por sistemas de órganos |
Muy frecuentes (todos los grados) |
Frecuentes (todos los grados) |
No frecuentes (graves y/u otras reacciones adversas que amenazan la vida (grados III-IV), o clínicamente significativas) |
Raras/muy raras (experiencia tras la comercialización) |
| Infecciones e infestaciones |
- |
Herpes (infección viral), nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores |
Sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis, amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental |
Angioedema (raro) |
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas |
- |
- |
Lipoma |
|
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
- |
Anemia, neutropenia |
Neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento del TTP/aclaramiento del tiempo de protrombina |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
- |
- |
Reacciones de hipersensibilidad |
|
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia |
Deshidratación, pérdida de peso |
Diabetes mellitus, hipokalemia, trastornos del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia |
|
| Trastornos psiquiátricos |
- |
Insomnio, depresión |
Confusión mental, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado depresivo, disminución del libido |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
- |
Cefalea, letargo, vértigo, parestesia, alteración del gusto |
Afasia, alteración de la memoria, ataxia, síncope, trastornos del equilibrio, trastornos sensoriales, neuropatía periférica |
Leucoencefalopatía tóxica (muy raro) |
| Trastornos oculares |
- |
Aumento de la lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular |
Pérdida de agudeza visual, diplopía |
Estenosis de los conductos lagrimales (raro), trastornos de la córnea (raro), queratitis (raro), queratitis punteada (raro) |
| Trastornos del oído y del laberinto |
- |
- |
Vértigo, dolor de oído |
|
| Trastornos cardíacos |
- |
- |
Angina inestable, angina de pecho, isquemia/infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones |
Fibrilación ventricular (raro), prolongación del intervalo QT (raro), taquicardia ventricular torsades de pointes (raro), bradicardia (raro), vasoespasmo (raro) |
| Trastornos vasculares |
- |
Tromboflebitis |
Trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación de frío periférico |
|
| Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino |
- |
Disnea, epistaxis, tos, rinorrea |
Embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo físico |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal |
Hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca |
Obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor en la parte inferior del abdomen, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en heces |
|
| Trastornos hepatobiliares |
- |
Hiperbilirrubinemia, alteraciones en los niveles de las pruebas funcionales hepáticas |
Ictericia |
Insuficiencia hepática (raro), hepatitis colestásica (raro) |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo # |
Síndrome mano-pie |
Erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, alteraciones de la pigmentación, alteraciones ungueales |
Formación de ampollas y úlceras en la piel, erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema palmar, edema facial, púrpura, síndrome de radiación reversible |
Lupus eritematoso cutáneo (raro), reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (muy raro) |
| Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo |
- |
Dolor en extremidades, dolor de espalda, artralgia |
Edema articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del sistema musculoesquelético, debilidad muscular |
|
| Trastornos renales y urinarios |
- |
- |
Hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina en sangre |
|
| Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
- |
- |
Hemorragia vaginal |
|
| Trastornos generales |
Debilidad, astenia |
Fiebre, edema periférico, malestar general, dolor torácico |
Edema, fiebre, síntomas similares a la gripe, escalofríos, aumento de la temperatura corporal |
#Basado en la experiencia poscomercialización, el síndrome eritrodisestésico palmar-plantar persistente o grave puede finalmente conducir a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección «Instrucciones de uso»).
Terapia combinada
En la Tabla 5 se muestran las reacciones adversas registradas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia y para diferentes indicaciones en más de 3000 pacientes.
Algunas reacciones adversas son frecuentes durante la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía sensorial periférica con el uso de docetaxel u oxaliplatino, reacciones de hipersensibilidad con el uso de bevacizumab). Sin embargo, no puede descartarse el agravamiento de estos efectos adversos con el uso de capecitabina.
Tabla 5
Reacciones adversas en pacientes que recibieron capecitabina como parte de un tratamiento combinado, además de aquellas observadas con monoterapia con capecitabina o que se presentaron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina
| Clasificación por sistemas de órganos |
Muy frecuentes (todos los grados) |
Frecuentes (todos los grados) |
Raro/muy raro (experiencia tras la comercialización) |
| Infecciones e infestaciones |
- |
Zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes oral |
|
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia*, leucopenia*, fiebre neutropénica*, trombocitopenia, anemia* |
Depresión de la médula ósea, fiebre febril* |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
- |
Reacciones de hipersensibilidad |
|
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Disminución del apetito |
Hipocaliemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia |
|
| Trastornos psiquiátricos |
- |
Trastornos del sueño, inquietud |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Parestesias y disestesias, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensorial, alteración del gusto, cefalea |
Neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipestesia |
|
| Trastornos oculares |
Aumento de la secreción lagrimal |
Alteraciones visuales, sequedad ocular, dolor ocular, disminución de la agudeza visual, visión borrosa |
|
| Trastornos del oído y del laberinto |
- |
Zumbidos en los oídos, pérdida de audición |
|
| Trastornos cardíacos |
- |
Fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio |
|
| Trastornos vasculares |
Edema en extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolia* |
Alegrías, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, sofocos, flebitis |
|
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Dolor de garganta, disestesia faríngea |
Hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Estreñimiento, dispepsia |
Hemorragias en las partes superiores del tracto gastrointestinal, úlceras en la mucosa de la boca, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la parte inferior del abdomen, disestesia oral, parestesia oral, hipestesia oral, molestias abdominales |
|
| Trastornos hepatobiliares |
- |
Alteraciones en los niveles de las pruebas funcionales hepáticas |
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia, alteraciones ungueales |
Hiperhidrosis, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva |
|
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
Artalgia, mialgia, dolor en las extremidades |
Dolor en las mandíbulas, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular |
|
| Trastornos renales y urinarios |
- |
Hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de la creatinina, disuria |
Insuficiencia renal aguda debida a deshidratación (raro) |
| Trastornos generales |
Aumento de la temperatura corporal, debilidad, letargo*, intolerancia al calor |
Inflamación de las mucosas, dolor en las extremidades, sensación de dolor, escalofríos, dolor en el pecho, síntomas similares a los de la gripe, fiebre* |
|
| Lesiones (traumatismos, heridas), envenenamientos |
- |
Hematomas |
*La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyeron únicamente reacciones adversas de grado III-IV.
Reacciones adversas individuales
Síndrome mano-pie
Con la administración de capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se registró en el 53-60 % de los pacientes en estudios de monoterapia (terapia adyuvante del cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, tratamiento del cáncer de mama) y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo tratado con capecitabina/docetaxel. Con la administración de capecitabina a una dosis de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en el 22-30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabina.
Diarrea
La aparición de diarrea durante el tratamiento con capecitabina se observó en casi el 50 % de los pacientes. Los factores asociados con un mayor riesgo de diarrea fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), mayor duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (por cada 10 años adicionales) y sexo femenino. Los factores asociados con una reducción del riesgo de diarrea fueron: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y de la intensidad relativa de la dosis durante las primeras 6 semanas de tratamiento.
Cardiotoxicidad
Además de las reacciones adversas indicadas, se han registrado las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 0,1 % durante la monoterapia con capecitabina: cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, muerte súbita.
Encefalopatía
Además de las reacciones adversas mencionadas, la monoterapia con capecitabina se asoció con la aparición de encefalopatía con una frecuencia inferior al 0,1 %.
Contacto con tabletas trituradas o partidas
Tras el contacto con tabletas de capecitabina trituradas o partidas, se han notificado las siguientes reacciones adversas: irritación ocular, hinchazón de los ojos, erupción cutánea, dolor de cabeza, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.
Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de 60 años o más que recibieron monoterapia con capecitabina o tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. Un mayor número de pacientes de 60 años o más que recibieron tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel interrumpieron prematuramente el tratamiento por reacciones adversas en comparación con pacientes menores de 60 años.
Sexo
El sexo femenino está estadísticamente asociado de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como con una reducción del riesgo de desarrollar neutropenia.
Pacientes con alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con capecitabina (por cáncer colorrectal), se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal: 41 % en pacientes con insuficiencia renal leve y 54 % en pacientes con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal moderada, fue más frecuente la necesidad de reducir la dosis (44 %) en comparación con el 33 % y el 32 % de pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente, y también fue más frecuente la interrupción prematura del tratamiento (en el 21 % de los pacientes durante los dos primeros ciclos) en comparación con el 5 % y el 8 % en pacientes sin alteración de la función renal y con insuficiencia renal leve.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.
Envase. 10 tabletas en blíster; 3, 6 u 12 blísteres en caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.