Kantab Plus

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KANTAB PLUS (CANTABPLUS)

Skład:

Substancje czynne: candesartan cilexetil, hydrochlorothiazide;

1 tabletka zawiera 16 mg candesartanu cilexetylu, 12,5 mg hydrochlorotiazydu;

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, polietyloglikol, hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona, wapniowa karboksymetyloceluloza, tlenek żelaza żółty (E 172), stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne: wydłużone tabletki jasnożółtego koloru z ryflowaniem z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Antagoniści receptorów angiotensyny II i diuretyki. Kod ATC C09D A06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Kandesylan cileksetyl jest lekiem prodrogą, który szybko przekształca się w czynną substancję – kandesyl – poprzez złożony hydrolizę estrów podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. Kandesylan jest selektywnym antagonistą receptorów AT1 angiotensyny II, charakteryzującym się silnym wiązaniem i powolną dysocjacją z tymi receptorami. Nie wykazuje on aktywności agonistycznej.

Kandesylan nie wpływa na enzym konwertujący angiotensynę (ECA) ani inne układy enzymatyczne, które zazwyczaj są związane z zastosowaniem inhibitorów ECA, ponieważ nie wpływa na rozpad kinin na inne substancje, takie jak substancja P. Antagoniści angiotensyny II rzeczywiście nie powodują kaszlu. Kandesylan nie wiąże się ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych. Blokada receptorów AT1 prowadzi do zależnego od dawki wzrostu stężenia reniny w osoczu, angiotensyny I i angiotensyny II oraz do obniżenia stężenia aldosteronu we krwi.

Niemelanomowy rak skóry (NMSC)

Dostępne dane z badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną zależność dawkowo-efektową między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem niemelanomowego raka skóry. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadków raka podstawonabłonkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka płytkokomórkowego (SCC), przy czym w grupach kontrolnych było odpowiednio 1 430 833 i 172 462 pacjentów. Stosowanie dużej ilości hydrochlorotiazydu (łącznie ≥50 000 mg) było związane ze skorygowanym stosunkiem ryzyka (HR) wynoszącym 1,29 (95% przedział ufności (CI): zakres 1,23–1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) dla SCC. Wyraźna zależność między całkowitą dawką a wynikami obserwowano zarówno dla BCC, jak i dla SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między rozwojem raka wargi (SCC) a wpływem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka wargi porównano z 63 067 przypadkami populacji kontrolnej przy użyciu strategii doboru ryzyka. Wykazano skumulowaną zależność dawkowo-efektową ze skorygowanym HR od 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) do HR 3,9 (3,0–4,9) przy wysokiej całkowitej dawce (~25 000 mg) oraz HR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej całkowitej dawce (~100 000 mg) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wpływ kandesylu cileksetylu w dawce 16 mg raz dziennie na zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego badano w randomizowanym badaniu klinicznym u starszych pacjentów z łagodną lub umiarkowaną nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci przyjmowali kandesyl lub placebo, a w razie potrzeby również inne leki przeciwnadciśnieniowe. Ciśnienie tętnicze zmniejszyło się z 166/90 do 145/80 mm Hg w grupie kandesylu i z 167/90 do 149/82 mm Hg w grupie kontrolnej. Statystycznie istotnej różnicy w liczbie istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych nie zaobserwowano.

Hydrochlorotiazyd blokuje resorpcję sodu głównie w kanalikach nerkowych dystalnych i sprzyja wydaleniu sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki wzrasta zależnie od dawki leku, natomiast wapń jest bardziej intensywnie resorbowany. Hydrochlorotiazyd zmniejsza objętość osocza i płynu pozakomórkowego oraz zmniejsza minutowe rzut serca i ciśnienie tętnicze. Przy długotrwałej terapii zmniejszony opór obwodowy sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Kandesylan i hydrochlorotiazyd wykazują addytywny efekt przeciwciśnieniowy. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Kantab Plus prowadzi do skutecznego i długotrwałego obniżenia ciśnienia tętniczego bez odruchowego zwiększenia częstości skurczów serca. Brak informacji o poważnej lub nadmiernej hipotensji po przyjęciu pierwszej dawki lub o zespole odstawienia. Po jednorazowym przyjęciu dawki Kantabu Plus początek działania przeciwciśnieniowego zwykle występuje w ciągu 2 godzin. Przy leczeniu ciągłym optymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Przy przyjmowaniu raz dziennie zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez >24 godziny z niewielką różnicą między maksymalnym a minimalnym efektem między dawkami. Skuteczność leku Kantab Plus nie zależy od płci i wieku pacjenta.

Obecnie brak danych dotyczących stosowania kandesylu cileksetylu/hydrochlorotiazydu u pacjentów z chorobą nerek/nefropatią, obniżoną funkcją lewej komory/odmiedniczym niedostatecznością serca oraz po przebytym zawałach mięśnia sercowego.

Farmakokinetyka.

Absorpcja i rozkład

Kandesyl cileksetyl

Po doustnym podaniu kandesyl cileksetyl przekształca się w czynną substancję – kandesyl. Biologiczna dostępność wynosi 40%. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu osiągane jest po 3–4 godzinach po przyjęciu tabletki. Stężenie kandesylu w osoczu krwi wzrasta liniowo wraz ze wzrostem dawek w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce kandesylu. Spożywanie pokarmu nie wpływa istotnie na parametr taki jak pole pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” (AUC).

Kandesylan wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza krwi (powyżej 99%). Widoczny objętość rozkładu kandesylu wynosi 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego z absolutną biodostępnością 70%. Spożywanie pokarmu poprawia wchłanianie o około 15%. Biodostępność może być obniżona u pacjentów z niewydolnością serca i nasilonymi obrzękami.

Wiązanie hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi około 60%. Widoczny objętość rozkładu wynosi około 0,8 l/kg.

Metabolizm i eliminacja

Kandesyl cileksetyl

Kandesylan jest wydalany głównie w niezmienionej formie z moczem i żółcią i jedynie w niewielkim stopniu metabolizowany w wątrobie (CYP2C9). Dostępne badania interakcji wskazują na brak wpływu na CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych in vitro nie przewiduje się interakcji in vivo z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450. Okres półtrwania kandesylu wynosi około 9 godzin. Kumulacja leku po wielokrotnym przyjmowaniu dawek nie występuje. Okres półtrwania kandesylu po przyjęciu kandesylu cileksetylu w połączeniu z hydrochlorotiazydem pozostaje niezmieniony. Obserwuje się wzrost parametru AUC (15–18%) i Cmax (23–24%) kandesylu przy stosowaniu razem z hydrochlorotiazydem, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Ponadto, przed przejściem na stosowanie Kantabu Plus zaleca się dawkowanie poszczególnych składników. Dodatkowej kumulacji kandesylu po przyjmowaniu powtarzanych dawek kombinacji w porównaniu z monoterapią nie obserwuje się.

Całkowity klirens osoczowy kandesylu wynosi około 0,37 ml/min/kg, a klirens nerkowy – około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesylu przez nerki odbywa się zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i aktywną sekrecję kanalikową. Po przyjęciu doustnej dawki 14C-oznaczonego kandesylu cileksetylu około 26% dawki wydala się z moczem w postaci kandesylu i 7% – w postaci nieaktywnego metabolitu, natomiast około 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesylu i 10% – w postaci nieaktywnego metabolitu.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany i wydalany jest głównie w niezmienionej formie przez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Okres półtrwania końcowy wynosi 8 godzin. Oколо 70% przyjętej doustnie dawki wydala się z moczem w ciągu 48 godzin. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony przy połączeniu z kandesylem cileksetylem. Dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu po przyjmowaniu powtarzanych dawek kombinacji w porównaniu z monoterapią nie obserwuje się.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Kandesyl cileksetyl

U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) Cmax i AUC kandesylu są podwyższone o około 50% i 80% odpowiednio w porównaniu z młodszymi pacjentami. Jednakże reakcja ciśnienia tętniczego i częstość występowania działań niepożądanych po przyjęciu dawki Kantabu Plus są takie same u młodszych pacjentów i pacjentów w wieku podeszłym.

U pacjentów z niewydolnością nerek od łagodnej do umiarkowanej w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek Cmax i AUC dla kandesylu były podwyższone po wielokrotnym przyjmowaniu dawek o około 50% i 70% odpowiednio, natomiast parametr okresu półtrwania pozostawał niezmieniony. Zmiany te u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wynosiły odpowiednio około 50% i 110%. Okres półtrwania końcowy kandesylu był podwojony u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u pacjentów poddawanych hemodializie była taka sama jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Wartość AUC kandesylu u pacjentów poddawanych hemodializie była podobna do tej obserwowanej u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością wątroby od łagodnej do umiarkowanej zaobserwowano wzrost wartości AUC kandesylu o 23%.

Hydrochlorotiazyd

Okres półtrwania końcowy hydrochlorotiazydu wydłuża się u pacjentów z niewydolnością nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów w przypadkach, gdy ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii kandesartanem cilexetylem lub hydrochlorotiazydem.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych, lub na pochodne sulfonamidów (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidu).

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała).

Ciężka niewydolność wątroby i/lub obturacja żółciowa.

Utrwalona hipokaliemia lub hiperkalcemia.

Podagra.

Leczenie skojarzone lekiem zawierającym aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki stosowane w badaniach farmakokinetycznych obejmowały warfarynę, digoksynę, doustne środki antykoncepcyjne (czyli etynylowy estradiol/lewonorgestrel), glibenklamid oraz nifedypinę. Według wyników tych badań nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Efekt wypłukiwania potasu wywoływany przez hydrochlorotiazyd może być nasilony przez inne leki powodujące utratę potasu i rozwój hipokaliemii (np. inne diuretyki kaliczne, środki przeczyszczające, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G sodowa, pochodne kwasu salicylowego, sterydy, ACTH).

Jednoczesne stosowanie leku kombinowanego Kantab Plus z diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami potasu lub substytutami soli, czy też innymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie potasu w osoczu (np. heparyna sodowa), może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu. W razie potrzeby należy monitorować poziom potasu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Hipokaliemia spowodowana przez diuretyki oraz hipomagnezemia sprzyjają rozwojowi możliwych efektów kardiotoksycznych glikozydów naparstnicy i leków przeciwaparytycznych. Z tego powodu zaleca się okresowe oznaczanie stężenia potasu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania leku Kantab Plus z tymi lekami, a także z lekami, które mogą wywołać tachyarytmie komorowe typu torsade de pointes:

• leki przeciwaparytyczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwaparytyczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd);
• niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperidol, drowerydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapryda, difenamid, erytromycyna IV, halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, wincamina IV).

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) lub hydrochlorotiazydem odnotowano przypadki odwracalnego wzrostu stężenia litu w osoczu i toksyczności. Podobny efekt obserwowano również podczas stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (ARA II). Nie zaleca się stosowania kandesartanu i hydrochlorotiazydu z litem. Jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji leków, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w osoczu.

Podczas jednoczesnego stosowania ARA II z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (czyli selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (> 3 g/dobę) oraz nieselektywnymi NLPZ) może wystąpić zmniejszenie efektu przeciwciśnieniowego.

Tak jak w przypadku stosowania IEK, jednoczesne stosowanie ARA II i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do wzrostu stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z przewlekłym obniżeniem funkcji nerek. Tę kombinację leków należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, a funkcję nerek należy monitorować po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo przez pewien czas po leczeniu.

NLPZ zmniejszają działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwciśnieniowe hydrochlorotiazydu.

Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie miorelaksantów nieodpolarzujących (np. tubokuraryny).

Diuretyki tiazydowe mogą podnosić stężenie wapnia w osoczu poprzez zmniejszenie jego wydalania. W razie potrzeby przepisania suplementów wapnia lub witaminy D należy kontrolować stężenie wapnia w osoczu i odpowiednio dostosować dawkę.

Diuretyki tiazydowe mogą nasilać efekt hiperglikemizujący beta-blokerów i diazoksydu.

Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperydyna) mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego i spowolnienie opróżniania żołądka.

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.

Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać wydalanie nerek leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Jednoczesne przyjmowanie alkoholu, barbituranów lub środków znieczyszczających może nasilić hipotensję ortostatyczną.

Stosowanie diuretyków tiazydowych może prowadzić do zaburzenia tolerancji glukozy. Należy przeprowadzić korektę dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Metforminę należy stosować z ostrożnością ze względu na ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej spowodowanej możliwą niewydolnością nerek związaną z działaniem hydrochlorotiazydu.

Hydrochlorotiazyd może spowodować zmniejszenie reakcji tętnic na aminy presorowe (np. adrenalina), ale nie jest to wystarczające do wykluczenia działania presorowego.

Hydrochlorotiazyd może zwiększyć ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych zawierających jod.

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może zwiększyć ryzyko rozwoju hiperurykemii i powikłań typu podagry.

Jednoczesne stosowanie baklofenu, amifostyny, antydepresantów trójpierścieniowych lub neuroleptyków może prowadzić do nasilenia działania przeciwciśnieniowego i może sprowokować rozwój hipotensji tętniczej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), która występuje w wyniku skojarzonego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny, wiąże się z wyższą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W wyniku tego dochodzi do podwójnego blokowania układu RAA, dlatego nie zaleca się stosowania łączonego leczenia inhibitorami ACE, blokerami receptora angiotensyny II lub aliskirenem (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli konieczne jest stosowanie terapii podwójnego blokowania, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu czynności nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Pacjentom z nerkową neuropatią cukrzycową nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia czynności nerek

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ RAA, u podatnych pacjentów przyjmujących lek połączony Kantab Plus może dojść do zaburzeń czynności nerek (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Przeszczepienie nerki

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania leku Kantab Plus u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Stenoza tętnicy nerkowej

U pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego nerki stosowanie leków oddziałujących na układ RAA, w tym antagonistów receptora angiotensyny II (ARAII), może zwiększyć stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy krwi.

Zmniejszona objętość krwi krążącej (OCC)

U pacjentów z obniżoną OCC i/lub hipowolemia może rozwinąć się objawowa hipotensja tętnicza, podobnie jak przy stosowaniu leków oddziałujących na układ RAA. W związku z tym nie zaleca się stosowania leku Kantab Plus, dopóki stan ten nie zostanie skorygowany.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

Podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych u pacjentów przyjmujących ARAII może rozwinąć się hipotensja tętnicza spowodowana blokowaniem układu renina-angiotensynowego (RA). Bardzo rzadko, w przypadku rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej, może być konieczne podanie płynów dożylnych i/lub wazopresorów.

Zaburzenia czynności wątroby

Diuretyki tiazydowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany równowagi płynów i elektrolitów mogą przyspieszyć rozwój śpiączki wątrobowej. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania leku Kantab Plus u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stenoza zastawki aortalnej i mitralnej (obstrukcyjna kardiomiopatia przerostowa)

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z hemodynamicznie istotną stenozą zastawki aortalnej lub mitralnej lub z obstrukcyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwhypertensyjne działające poprzez hamowanie układu RAA. Dlatego tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania leku połączonego Kantab Plus.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Należy okresowo oznaczać poziom elektrolitów w surowicy krwi w odpowiednich odstępach czasu. Stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorothiazidu, może prowadzić do zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów (hiperkalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia i alkalosis hipochlorymiczny).

Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą prowadzić do okresowych, lekkich wzrostów stężenia wapnia w surowicy krwi. Urazająca hiperkalcemia może być objawem utajonego nadczynności przytarczyc. W takim przypadku należy przerwać stosowanie diuretyków tiazydowych do czasu przeprowadzenia badań funkcji gruczołów przytarczyc.

Hydrochlorothiazid zależnie od dawki zwiększa wydalanie potasu z moczem, co może prowadzić do rozwoju hipokaliemii. W połączeniu z kandesartanem cilexetilem ten efekt hydrochlorothiazidu jest mniej wyrażony. Ryzyko rozwoju hipokaliemii może być większe u pacjentów z marskością wątroby, z nasilonym moczem, z niewystarczającym doustnym przyjmowaniem elektrolitów oraz u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH).

Stosowanie kandesartanu cilexetilu może prowadzić do rozwoju hiperkaliemii, szczególnie przy niewydolności serca i/lub zaburzeniach czynności nerek. Jednoczesne stosowanie leku połączonego Kantab Plus z inhibitorami ACE, aliskirenem, diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami potasu lub zamiennikami soli, czy też innymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyna sodowa), może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. W razie potrzeby należy monitorować poziom potasu.

Diuretyki tiazydowe zwiększają również wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do rozwoju hipomagnezemii.

Wpływ na metabolizm i układ内分泌

Stosowanie diuretyków tiazydowych może prowadzić do zaburzeń tolerancji glukozy. Należy skorygować dawkę leków przeciwdiabetycznych, w tym insuliny. Podczas leczenia diuretykami tiazydowymi może ujawnić się utajona cukrzyca. Podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów jest związane ze stosowaniem diuretyków tiazydowych. Jednakże przy dawkach zawartych w leku połączonym Kantab Plus obserwowano jedynie nieznaczne efekty. Diuretyki tiazydowe zwiększają stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi i mogą wywołać rozwój podagry u podatnych pacjentów.

Fotosensybilizacja

Podczas stosowania diuretyków tiazydowych odnotowano przypadki reakcji fotosensybilizacji (patrz dział „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji na światło zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest ponowne rozpoczęcie leczenia, zaleca się ochronę obszarów ciała narażonych na działanie promieni słonecznych lub sztucznego promieniowania UV.

Rak skóry nieczerniakowy

W dwóch badaniach epidemiologicznych, opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów, stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia niemelanomowego raka skóry (NMRŚ) [raka podstawnoskomórkowego (BCC) i raka płaskokomórkowego (SCC)] przy stosowaniu wyższych dawek skumulowanych hydrochlorothiazidu.

Fotosensybilizujący wpływ hydrochlorothiazidu może być prawdopodobnym mechanizmem rozwoju NMRŚ.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku wystąpienia niemelanomowego raka skóry; zaleca się im również regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian. Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia raka skóry, należy doradzić pacjentom środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV, a w przypadku ekspozycji – poinformować pacjentów o konieczności odpowiedniej ochrony skóry. W przypadku pojawienia się jakichkolwiek podejrzanych zmian skóry należy natychmiast przeprowadzić badanie, w tym badania histologiczne materiału z biopsji. U pacjentów z wywiadem NMRŚ może być wskazane ponowne rozważenie stosowania hydrochlorothiazidu (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Ogólne stany

U pacjentów, u których tonus naczyniowy i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu RAA (np. u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub pierwotną niewydolnością nerek, w tym ze stenozą tętnicy nerkowej), leczenie lekami oddziałującymi na ten układ, w tym ARAII, wiązało się z rozwojem ostrej hipotensji tętniczej, azotemii, oligurii lub rzadziej ostrej niewydolności nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania dowolnego leku przeciwhypertensyjnego, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami niedokrwiennymi układu krążenia mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid mogą wystąpić u pacjentów zarówno z, jak i bez alergii lub astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednak są one bardziej prawdopodobne u pacjentów z takimi chorobami.

Podczas stosowania diuretyków tiazydowych odnotowano przypadki nasilenia lub rozwoju toczeń rumieniowaty układowy.

Efekt przeciwhypertensyjny leku Kantab Plus może być wzmocniony przez stosowanie innych leków hipotensyjnych.

Ten lek zawiera laktozę jako substancję pomocniczą, dlatego pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktozy lub wrodzoną malabsorpcją glukozy i galaktozy nie należy przyjmować tego leku. Wypot choroidalny, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętocięciowa. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosyncracyjną prowadzącą do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, przemijającej krótkowzroczności i ostrej jaskry zamkniętocięciowej. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.

Nieleczona ostra jaskra zamkniętocięciowa może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Główne leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia operacyjnego, farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętocięciowej może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ostra toksyczność oddechowa

Bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS). Po przyjęciu hydrochlorothiazidu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ARDS. Edem płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na wczesnym etapie choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać stosowanie hydrochlorothiazidu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej doświadczyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Angioedema jelitowe

Zgłaszano przypadki angioedemu jelitowego u pacjentów stosujących blokery receptora angiotensyny II, w tym kandesartan (patrz dział „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptora angiotensyny II. Jeśli rozpoznano angioedem jelitowy, należy przerwać stosowanie kandesartanu i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane w czasie ciąży. Z wyjątkiem przypadków, gdy terapia ARAII jest konieczna, pacjentom planującym zajście w ciążę należy zastąpić te leki alternatywnymi lekami przeciwhypertensyjnymi o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Po rozpoznaniu ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie ARAII i w razie potrzeby rozpocząć leczenie alternatywne (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Jeśli pacjent ma nietolerancję niektórych cukrów, powinien skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania Kantab Plus u kobiet w ciąży. Dane te są niewystarczające, aby wyciągnąć wnioski dotyczące potencjalnego ryzyka dla płodu w przypadku stosowania leku w I trymestrze. U ludzi przepływ krwi przez nerki płodu, zależny od rozwoju układu renina-angiotensyna-aldosteron, rozpoczyna się w II trymestrze. W związku z tym ryzyko dla płodu wzrasta, jeśli Kantab Plus stosuje się w II lub III trymestrze ciąży. Stosowanie w II lub III trymestrze ciąży leków bezpośrednio oddziałujących na układ RAS może powodować szkodliwe skutki dla płodu i noworodka (hipotensja, dysfunkcja nerek, oliguria i/lub anuria, oligohydramnios, hipoplazja czaszki, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego) oraz skutki śmiertelne. Opisano przypadki hipoplazji płuc, wad twarzy i kontraktur kończyn. Badania na zwierzętach z zastosowaniem kandesartanu cilexetilu wykazały uszkodzenie nerek u płodów w późnych stadiach ciąży i u noworodków. Ten mechanizm uważa się za farmakologicznie pośredniczony poprzez wpływ na układ RAA.

Hydrochlorothiazid może zmniejszać objętość osocza krwi oraz przepływ krwi maciczno-łożyskowej. Może również powodować noworodkową trombocytopenię. Biorąc pod uwagę farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorothiazidu, jego stosowanie w II i III trymestrze może pogarszać perfuzję fetoplacentalną i powodować efekty fetoplacentalne i noworodkowe, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

Hydrochlorothiazid nie powinien być stosowany do leczenia obrzęków ciążowych, nadciśnienia ciążowego lub pre-eklampsji ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorothiazid nie powinien być stosowany do leczenia nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy nie można zastosować innej terapii.

Biorąc pod uwagę powyższe informacje, Kantab Plus jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Jeśli ciąża zostanie rozpoznana podczas leczenia, należy przerwać stosowanie Kantab Plus.

Nie wiadomo, czy kandesartan cilexetil przenika do mleka matki, jednak ze względu na potencjalne niepożądane działanie na niemowlęta karmione piersią, Kantab Plus nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń nie był badany, jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakodynamiczne kandesartanu, mało prawdopodobne jest, że wpływa on na tę zdolność. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń należy wziąć pod uwagę zawroty głowy i zmęczenie, które mogą wystąpić podczas leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Zalecana dawka leku kombinowanego Kantab Plus to 1 tabletka na dobę. Zaleca się dobór dawki poszczególnych składników (candesartanu cilexetilu i hydrochlorothiazidu). W praktyce klinicznej można rozważyć bezpośredni przejście z monoterapii na stosowanie leku kombinowanego Kantab Plus. W przypadku przejścia z monoterapii hydrochlorothiazidem zaleca się stopniowe dobieranie dawki candesartanu cilexetilu. Lek kombinowany Kantab Plus można stosować u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii candesartanem cilexetilem lub hydrochlorothiazidem, lub lekiem Kantab Plus w niższych dawkach.

Efekt przeciwciśnieniowy zazwyczaj osiągany jest w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie należy dostosowywać dawki.

Pacjenci z obniżoną objętością krwi krążącej (OBKK)

Pacjentom z ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej, np. pacjentom z możliwym zmniejszeniem OBKK, zaleca się stopniowe dobieranie dawki candesartanu cilexetilu (u tych pacjentów początkowa dawka candesartanu cilexetilu może wynosić 4 mg).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Pacjentom z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała) zaleca się stopniowe dobieranie dawki leku.

Stosowanie leku kombinowanego Kantab Plus jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Pacjentom z przewlekłymi chorobami wątroby o łagodnym i średnim nasileniu zaleca się stopniowe dobieranie dawki candesartanu cilexetilu. Stosowanie leku kombinowanego Kantab Plus jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i/lub cholestazą (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Doustne podanie.

Lek kombinowany Kantab Plus można przyjmować niezależnie od posiłku.

Biodostępność candesartanu nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnego wpływu przyjmowania pokarmu na hydrochlorothiazid.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci nie zostały ustalone, dlatego nie należy go stosować u tej grupy wiekowej.

Przedawkowanie.

Objawy

Na podstawie analizy farmakologicznej, głównymi objawami przedawkowania mogą być hipotensja objawowa i zawroty głowy. W doniesieniu o przypadku przedawkowania (do 672 mg candesartanu cilexetilu) opisano wyleczenie pacjenta bez powikłań.

Głównym objawem przedawkowania hydrochlorothiazidu jest ostra utrata płynów i elektrolitów. Mogą również występować takie objawy jak zawroty głowy, hipotensja tętnicza, pragnienie, tachykardia, arytmia komorowa, osłabienie/utrata przytomności oraz drgawki mięśni.

Leczenie

Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania lekiem Kantab Plus. Jednak w przypadku przedawkowania zaleca się następujące działania. Należy wywołać wymioty lub przeprowadzić przemywanie żołądka. W przypadku wystąpienia hipotensji objawowej należy rozpocząć leczenie objawowe i monitorowanie funkcji życiowych. Pacjenta należy ułożyć na plecach, nieco podnosząc kończyny dolne. Jeśli to nie wystarcza, należy zwiększyć objętość osocza poprzez infuzję, np. izotonicznego roztworu soli. W razie potrzeby należy sprawdzić i skorygować równowagę elektrolitów i kwasowo-zasadową surowicy. Jeśli powyższe działania nie są skuteczne, można stosować leki objawowe.

Candesartan nie jest usuwany przez hemodializę. Nie wiadomo, w jakim stopniu hydrochlorothiazid jest usuwany przez hemodializę.

Niepożądane reakcje.

Zgodnie z danymi z kontrolowanych badań klinicznych, niepożądane reakcje występujące podczas stosowania kombinacji candeksylotu kan-desartanu/hydrochlorotiazydu były łagodne i przejściowe. Przerywanie terapii w trakcie badań z powodu działań niepożądanych było podobne przy stosowaniu kombinacji candeksylotu kan-desartanu/hydrochlorotiazydu (2,3–3,3%) i placebo (2,7–4,3%).

Zgodnie z danymi z badań klinicznych, niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania leku kombinowanego candeksylotu kan-desartanu/hydrochlorotiazydu były takie same jak przy stosowaniu kan-desartanu candeksylotu i/lub hydrochlorotiazydu.

W tabeli 1 przedstawiono niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania candeksylotu kan-desartanu zgodnie z danymi z badań klinicznych oraz doświadczeniem pozarejestracyjnym. W uogólnionej analizie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niepożądane reakcje określono na podstawie częstości występowania przy stosowaniu candeksylotu kan-desartanu co najmniej o 1% wyższej niż przy stosowaniu placebo.

Stosowana jest następująca klasyfikacja częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas monoterapii hydrochlorotiazydem, zazwyczaj w dawkach 25 mg lub wyższych.

Tabela 2

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Rak skóry nieczerniakowy: dostępne dane z badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną zależność dawkowo-reakcji między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem raka skóry nieczerniakowego (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma bardzo duże znaczenie. Umożliwia to kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C we włościwej opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletów w blisterze, po 2 lub 6 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Rejon Sankaklar, ul. Eski Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja.