Kantab Plus

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KANTAB PLUS (CANTABPLUS)

Composizione:

Principi attivi: candesartan cilexetil, idroclorotiazide;

1 compressa contiene candesartan cilexetil 16 mg, idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, polietilenglicole, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, carbossimetilcellulosa di calcio, ossido di ferro giallo (E 172), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse allungate di colore giallo chiaro con incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e diuretici. Codice ATC C09D A06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cilexetile di candesartan è un profarmaco che si trasforma rapidamente nel principio attivo candesartan attraverso un idrolisi estremamente complessa durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il candesartan è un antagonista selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II, con un legame forte e una lenta dissociazione dai recettori stessi. Non presenta attività agonista.

Il candesartan non influenza l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) né altri sistemi enzimatici solitamente associati all'uso degli inibitori dell'ECA, poiché non ha effetto sulla degradazione delle chinine in altre sostanze, come la sostanza P. Gli antagonisti dell'angiotensina II non causano praticamente mai tosse. Il candesartan non si lega né blocca i recettori di altri ormoni né i canali ionici. L'antagonismo dei recettori AT1 determina un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II, nonché una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

I dati degli studi epidemiologici disponibili indicano un rapporto cumulativo e dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e l'insorgenza di CNMP. Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (CCS), con rispettivamente 1.430.833 e 172.462 pazienti nei gruppi di controllo. L'assunzione di idroclorotiazide in dosi elevate (somma totale ≥50.000 mg) è risultata associata a un rapporto di rischio aggiustato (RRa) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per il CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per il CCS. È stato osservato un chiaro rapporto dose-dipendente tra la dose cumulativa e gli esiti sia per il CBC che per il CCS. Un altro studio ha mostrato una possibile associazione tra lo sviluppo di carcinoma del labbro (CCS) e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 casi della popolazione di controllo mediante una strategia di campionamento basata sul rischio. È stato dimostrato un rapporto cumulativo e dose-dipendente con un RRa aggiustato compreso tra 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6) e un RRa di 3,9 (3,0–4,9) per una dose cumulativa elevata (~25.000 mg) e un RRa di 7,7 (5,7–10,5) per la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

L'effetto del cilexetile di candesartan alla dose di 16 mg una volta al giorno sulla morbosità e mortalità per malattie cardiovascolari è stato studiato in uno studio clinico randomizzato su pazienti anziani con ipertensione arteriosa lieve o moderata. I pazienti assumevano candesartan o placebo, con l'aggiunta di altri farmaci ipotensivi se necessario. La pressione arteriosa è diminuita da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel numero di eventi cardiovascolari significativi.

L'idroclorotiazide inibisce il riassorbimento del sodio, principalmente nei tubuli distali renali, favorendo l'eliminazione di sodio, cloruri e acqua. L'escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in modo dose-dipendente, mentre il calcio viene riassorbito in misura maggiore. L'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico e il volume del liquido extracellulare, diminuendo la gittata cardiaca minuto e la pressione arteriosa. Con la terapia prolungata, la riduzione della resistenza periferica contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa.

Il candesartan e l'idroclorotiazide esercitano un effetto antiipertensivo additivo. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, Kantab Plus determina una riduzione efficace e prolungata della pressione arteriosa senza aumento riflessogeno della frequenza cardiaca. Non sono disponibili informazioni su ipotensione arteriosa grave o eccessiva dopo la prima dose né su sindrome da sospensione. Dopo una singola dose di Kantab Plus, l'inizio dell'effetto antiipertensivo si verifica generalmente entro 2 ore. Con un trattamento continuo, la riduzione ottimale della pressione arteriosa viene raggiunta entro quattro settimane e si mantiene con un trattamento prolungato. Assunto una volta al giorno, garantisce una riduzione efficace e uniforme della pressione arteriosa per >24 ore, con una piccola differenza tra effetto massimo ed effetto minimo tra le somministrazioni. L'efficacia di Kantab Plus non dipende dal sesso né dall'età del paziente.

Attualmente non sono disponibili dati sull'uso di cilexetile di candesartan/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nepropatia, disfunzione del ventricolo sinistro/insufficienza cardiaca congestizia o in seguito a infarto miocardico.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione

Cilexetile di candesartan

Dopo somministrazione orale, il cilexetile di candesartan si trasforma nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta è del 40 %. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 3-4 ore dopo l'assunzione della compressa. La concentrazione plasmatica di candesartan aumenta linearmente con l'aumento del dosaggio nell'ambito della dose terapeutica. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica del candesartan. L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo l'area sotto la curva concentrazione-plasma-tempo (AUC).

Il candesartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (oltre il 99 %). Il volume apparente di distribuzione del candesartan è di 0,1 l/kg.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta del 70 %. L'assunzione di cibo migliora l'assorbimento di circa il 15 %. La biodisponibilità può ridursi nei pazienti con insufficienza cardiaca ed edemi marcati.

Il legame dell'idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60 %. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,8 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Cilexetile di candesartan

Il candesartan viene principalmente eliminato immodificato attraverso l'urina e la bile ed è solo in piccola parte metabolizzato dal fegato (CYP2C9). Gli studi disponibili sulle interazioni indicano l'assenza di effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non si prevedono interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450. Il tempo di dimezzamento del candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica cumulazione del farmaco dopo somministrazioni ripetute. Il tempo di dimezzamento del candesartan dopo assunzione di cilexetile di candesartan in combinazione con idroclorotiazide rimane invariato. Si osserva un aumento dell'AUC (15-18 %) e della Cmax (23-24 %) del candesartan quando assunto in associazione con idroclorotiazide, ma ciò non ha rilevanza clinica. Inoltre, prima di passare all'uso di Kantab Plus, si raccomanda la titolazione dei singoli componenti. Non si verifica ulteriore cumulazione del candesartan dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

La clearance plasmatica totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg e la clearance renale è di circa 0,19 ml/min/kg. L'eliminazione renale del candesartan avviene sia tramite filtrazione glomerulare che secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale di cilexetile di candesartan marcato con 14C, circa il 26 % della dose viene eliminato nelle urine come candesartan e il 7 % come metabolita inattivo, mentre circa il 56 % della dose viene ritrovato nelle feci come candesartan e il 10 % come metabolita inattivo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata e viene eliminata principalmente in forma immodificata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Il tempo di dimezzamento finale è di 8 ore. Circa il 70 % della dose assunta per via orale viene eliminato nelle urine entro 48 ore. Il tempo di dimezzamento dell'idroclorotiazide rimane invariato in combinazione con il cilexetile di candesartan. Non si verifica ulteriore cumulazione dell'idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

Farmacocinetica in categorie particolari di pazienti

Cilexetile di candesartan

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), la Cmax e l'AUC del candesartan sono aumentate rispettivamente di circa il 50 % e l'80 % rispetto ai valori nei pazienti più giovani. Tuttavia, la risposta della pressione arteriosa e la frequenza di insorgenza di effetti indesiderati dopo l'assunzione di Kantab Plus sono simili nei pazienti giovani e anziani.

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, la Cmax e l'AUC del candesartan aumentano rispettivamente di circa il 50 % e il 70 % dopo somministrazioni ripetute, mentre il tempo di dimezzamento rimane invariato. Tali variazioni nei pazienti con insufficienza renale grave sono rispettivamente di circa il 50 % e il 110 %. Il tempo di dimezzamento finale del candesartan è approssimativamente raddoppiato nei pazienti con insufficienza renale grave. La farmacocinetica nei pazienti sottoposti a emodialisi è simile a quella nei pazienti con insufficienza renale grave.

L'AUC del candesartan nei pazienti sottoposti a emodialisi è simile a quella osservata nei pazienti con insufficienza renale grave.

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, si osserva un aumento dell'AUC del candesartan del 23 %.

Idroclorotiazide

Il tempo di dimezzamento finale dell'idroclorotiazide aumenta nei pazienti con insufficienza renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti quando la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di candesartan cilexetile o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti o ai derivati sulfanilammidici (l'idroclorotiazide è un derivato sulfanilammidico).

Gravidanza o allattamento.

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea).

Insufficienza epatica grave e/o ostruzione biliare.

Ipopotassiemia persistente o ipercalcemia.

Gotta.

L'uso concomitante del medicinale con farmaci contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete o compromissione della funzione renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I farmaci utilizzati negli studi clinici di farmacocinetica comprendono warfarin, digossina, contraccettivi orali (cioè etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina. Secondo i risultati di questi studi, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

L'effetto depleterio di potassio indotto dall'idroclorotiazide può essere potenziato da altri farmaci associati a perdita di potassio e sviluppo di ipopotassiemia (ad esempio altri diuretici depleteri di potassio, lassativi, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, derivati dell'acido salicilico, steroidi, ACTH).

L'uso concomitante del medicinale combinato Kantab Plus con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina sodica) può portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio. In caso di necessità, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio (vedi sezione «Speciali avvertenze ed avvertenze particolari»).

L'ipopotassiemia e l'ipomagnesiemia indotte dai diuretici creano le condizioni favorevoli per possibili effetti cardiotoxici dei glicosidi digitalici e dei farmaci antiaritmici. Pertanto si raccomanda di determinare periodicamente i livelli di potassio nel siero quando Kantab Plus viene somministrato con questi farmaci, nonché con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare torsione di punta:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciaclobamato, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difenamidolo, eritromicina IV, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Durante l'uso concomitante di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o con idroclorotiazide, sono stati riportati casi di aumento reversibile della concentrazione sierica di litio e di tossicità. Un effetto analogo è stato osservato anche con l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII). Non è raccomandato l'uso concomitante di candesartan e idroclorotiazide con litio. Se questa combinazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli ARAII sono somministrati concomitantemente con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi), può verificarsi una riduzione dell'effetto antipertensivo.

Come nel caso degli inibitori dell'ACE, l'uso concomitante di ARAII e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, nonché ad un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con funzione renale cronicamente ridotta. Questa combinazione di medicinali deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione e la funzione renale deve essere monitorata all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

I FANS riducono l'effetto diuresi, natriuresi e antipertensivo dell'idroclorotiazide.

Colestipolo o colestiramina riducono l'assorbimento dell'idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto miorelassante non depolarizzante (ad esempio tubocurarina).

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio riducendone l'escrezione. Se necessario l'uso di integratori di calcio o vitamina D, si raccomanda di monitorare i livelli sierici di calcio e di adeguare la dose in modo appropriato.

I diuretici tiazidici possono potenziare l'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e della diazossido.

I farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

I diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di effetti collaterali dell'amantadina.

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato) e potenziarne gli effetti mielosoppressori.

L'assunzione concomitante di alcol, barbiturici o anestetici può aggravare l'ipotensione ortostatica.

L'uso di diuretici tiazidici può portare a una ridotta tolleranza al glucosio. È necessario correggere la dose dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, indotta da una possibile insufficienza renale funzionale legata all'azione dell'idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide può causare una ridotta reattività dei vasi alle amine pressorie (ad esempio adrenalina), ma non è sufficiente a escludere l'effetto pressorio.

L'idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l'uso di alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

L'uso concomitante di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gotta.

L'uso concomitante di baclofene, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può potenziare l'effetto antipertensivo e indurre ipotensione arteriosa.

Secondo i dati degli studi clinici, il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che si verifica con l'uso combinato di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l'insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze ed avvertenze particolari»).

Caratteristiche particolari dell'uso.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Ciò determina un blocco doppio del RAAS; pertanto, l'associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se l'uso di una terapia con doppio blocco è assolutamente necessario, questa deve essere effettuata esclusivamente sotto supervisione specialistica e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrata contemporaneamente una terapia con inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Alterazioni della funzionalità renale

Come con altri farmaci che inibiscono il RAAS, nei pazienti predisposti che assumono il medicinale combinato Kantab Plus, si possono osservare alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Trapianto renale

I dati clinici sull'uso di Kantab Plus nei pazienti sottoposti a trapianto renale sono insufficienti.

Stenosi dell'arteria renale

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell'arteria di un rene unico, l'uso di farmaci che agiscono sul RAAS, inclusi gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARAII), può aumentare i livelli ematici di urea e creatinina sierica.

Diminuzione del volume ematico circolante (VEC)

Nei pazienti con riduzione del VEC e/o ipovolemia può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica, come con altri farmaci che agiscono sul RAAS. Pertanto, non è raccomandato l'uso di Kantab Plus finché tale condizione non sia corretta.

Anestesia e interventi chirurgici

Durante anestesia e interventi chirurgici, nei pazienti che assumono ARAII, può svilupparsi ipotensione arteriosa dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina (RAS). Molto raramente, in caso di ipotensione grave, potrebbe essere necessario l'uso di liquidi endovenosi e/o vasopressori.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica in fase avanzata, i diuretici tiazidici devono essere usati con cautela, poiché piccole alterazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico possono accelerare lo sviluppo del coma epatico. Non esistono dati clinici sull'uso di Kantab Plus in pazienti con compromissione epatica.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica (miocardiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nell'uso in pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente significativa o con miocardiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il RAAS. Pertanto, l'uso del medicinale combinato Kantab Plus non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Squilibrio elettrolitico

Il livello degli elettroliti sierici deve essere controllato periodicamente a intervalli regolari. L'uso di diuretici tiazidici, inclusi l'idroclorotiazide, può causare squilibri idrici o elettrolitici (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipoclorémica).

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare episodi di lieve aumento della concentrazione sierica di calcio. Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. In tal caso, l'uso di diuretici tiazidici deve essere interrotto fino a quando non viene effettuato uno studio della funzionalità della paratiroide.

L'idroclorotiazide aumenta in modo dose-dipendente l'escrezione urinaria di potassio, il che può portare a ipokaliemia. In combinazione con il candesartan cilexetile, questo effetto dell'idroclorotiazide è meno evidente. Il rischio di ipokaliemia può essere maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi elevata, in quelli con insufficiente assunzione orale di elettroliti e in quelli sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH).

L'uso del candesartan cilexetile può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o alterazioni della funzionalità renale. L'uso concomitante del medicinale combinato Kantab Plus con inibitori dell'ACE, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare il livello sierico di potassio (ad esempio eparina sodica) può portare a un aumento del livello sierico di potassio. Se necessario, deve essere effettuato un monitoraggio del livello di potassio.

I diuretici tiazidici aumentano anche l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Effetti sul metabolismo e sul sistema endocrino

L'uso di diuretici tiazidici può causare alterazioni della tolleranza al glucosio. Può essere necessario correggere la dose dei farmaci ipoglicemizzanti, inclusa l'insulina. Durante il trattamento con diuretici tiazidici può manifestarsi un diabete mellito latente. L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è associato all'uso di diuretici tiazidici. Tuttavia, con dosi contenute nel medicinale combinato Kantab Plus, gli effetti osservati sono stati solo lievi. I diuretici tiazidici aumentano la concentrazione sierica di acido urico e possono indurre attacchi di gotta in pazienti predisposti.

Fotosensibilizzazione

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree della pelle esposte alla luce solare o artificiale UV.

Carcinoma non melanoma della pelle

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei Tumori, è stato osservato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] con l'uso di alte dosi cumulative di idroclorotiazide.

L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere il meccanismo probabile dello sviluppo di CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle; si raccomanda inoltre di esaminare periodicamente la pelle per rilevare nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Per minimizzare il rischio di cancro della pelle, si raccomanda ai pazienti di adottare misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV e, in caso di esposizione, di proteggere adeguatamente la pelle. In caso di comparsa di lesioni sospette, è necessario effettuare immediatamente un esame, compresi studi istologici del materiale bioptico. Nei pazienti con anamnesi di CNMP, può essere opportuno rivedere l'uso di idroclorotiazide (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Condizioni generali

In pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività del RAAS (ad esempio in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o con insufficienza renale primitiva, inclusa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con farmaci che agiscono su questo sistema, inclusi gli ARAII, è stato associato a ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, più raramente, insufficienza renale acuta. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari ischemiche può portare a infarto del miocardio o ictus.

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi sia in pazienti con allergia o asma bronchiale anamnestici, sia in quelli senza, ma sono più probabili nei pazienti con tali condizioni.

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di esacerbazione o insorgenza di lupus eritematoso sistemico.

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi sia in pazienti con allergia o asma bronchiale anamnestici, sia in quelli senza, ma sono più probabili nei pazienti con tali condizioni.

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di esacerbazione o insorgenza di lupus eritematoso sistemico.

L'effetto antipertensivo di Kantab Plus può essere potenziato dall'uso concomitante di altri farmaci ipotensivi.

Questo medicinale contiene lattosio come eccipiente; pertanto, non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio. Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che determina effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono comparsa acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Tossicità respiratoria acuta

Casi molto rari e gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari e gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere prescritto ai pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, inclusi il candesartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Se diagnosticato angioedema intestinale, l'uso di candesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Gravidanza

Gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II non devono essere assunti durante la gravidanza. Tranne nei casi in cui la terapia con ARAII è necessaria, ai pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di sostituire questi farmaci con alternative antipertensive con un profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, l'assunzione di ARAII deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Se un paziente presenta intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

I dati sull'uso di Kantab Plus in donne in gravidanza sono molto limitati. Tali dati non sono sufficienti per trarre conclusioni sul rischio potenziale per il feto se il farmaco viene assunto nel I trimestre. Nei soggetti umani, la perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel II trimestre. Pertanto, il rischio per il feto aumenta se Kantab Plus viene assunto nel II o III trimestre di gravidanza. L'uso nel II o III trimestre di farmaci che agiscono direttamente sul RAS può causare danni al feto e al neonato (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia cranica, ritardo della crescita intrauterina) e esiti letali. Sono stati descritti casi di ipoplasia polmonare, anomalie facciali e contratture degli arti. Studi sugli animali con candesartan cilexetile hanno dimostrato danni renali nel feto e nei neonati durante i periodi avanzati della gravidanza. Questo meccanismo è considerato mediato farmacologicamente attraverso l'azione sul RAAS.

L'idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso ematico uteroplacentare. Può anche causare trombocitopenia neonatale. Considerando il meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide, il suo uso nel II e III trimestre può peggiorare la perfusione fetoplacentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell'edema gestazionale, dell'ipertensione arteriosa gestazionale o della pre-eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti favorevoli sull'andamento della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in donne in gravidanza, eccetto in rari casi in cui non sia possibile usare altre terapie.

Considerando le informazioni sopra riportate, Kantab Plus è controindicato durante la gravidanza. Se una gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l'uso di Kantab Plus deve essere interrotto.

Non è noto se il candesartan cilexetile passi nel latte materno, ma a causa del potenziale effetto indesiderato sui neonati allattati al seno, Kantab Plus non deve essere usato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari non è stato studiato, ma, considerando le proprietà farmacodinamiche del candesartan, è improbabile che influisca su tale capacità. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve tenere conto della possibile comparsa di vertigini e affaticamento durante il trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio per il trattamento dell'ipertensione arteriosa

Il dosaggio raccomandato del medicinale combinato Kantab Plus è di 1 compressa al giorno. Si raccomanda di titolare la dose dei singoli componenti (candesartan cilexetile e idroclorotiazide). Nella pratica clinica, si può prendere in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla somministrazione del medicinale combinato Kantab Plus. Quando si passa dalla monoterapia con idroclorotiazide, si raccomanda un titolazione graduale della dose di candesartan cilexetile. Il medicinale combinato Kantab Plus può essere prescritto ai pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di candesartan cilexetile o idroclorotiazide, oppure con il medicinale combinato Kantab Plus a dosi inferiori.

L'effetto antipertensivo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Pazienti con ridotto volume plasmatico circolante (VPC)

Ai pazienti a rischio di sviluppare ipotensione arteriosa, ad esempio quelli con possibile riduzione del VPC, si raccomanda una titolazione graduale della dose di candesartan cilexetile (in tali pazienti, la dose iniziale di candesartan cilexetile può essere di 4 mg).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) si raccomanda una titolazione graduale della dose del medicinale.

L'uso del medicinale combinato Kantab Plus è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con malattia epatica cronica di grado lieve o moderato si raccomanda una titolazione graduale della dose di candesartan cilexetile. L'uso del medicinale combinato Kantab Plus è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica e/o colestasi (vedere sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Il medicinale combinato Kantab Plus può essere assunto indipendentemente dai pasti.

La biodisponibilità del candesartan non dipende dall'assunzione di cibo.

Non sono disponibili dati riguardo a un legame clinicamente significativo tra idroclorotiazide e assunzione di cibo.

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sintomi

Sulla base dell'analisi farmacologica, le manifestazioni principali di un sovradosaggio potrebbero includere ipotensione sintomatica e capogiri. In un caso singolo riportato di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetile) si è verificata guarigione completa senza conseguenze.

La manifestazione principale del sovradosaggio di idroclorotiazide è una rapida perdita di liquidi ed elettroliti. Possono inoltre verificarsi sintomi come capogiri, ipotensione arteriosa, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/perdita di coscienza e crampi muscolari.

Trattamento

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Kantab Plus. Tuttavia, in caso di sovradosaggio, si raccomandano le seguenti misure. È necessario indurre il vomito o effettuare una lavanda gastrica. In caso di insorgenza di ipotensione sintomatica, si deve iniziare un trattamento sintomatico e un monitoraggio delle funzioni vitali. Il paziente deve essere disteso supino, con le estremità inferiori leggermente sollevate. Se ciò non fosse sufficiente, si deve aumentare il volume plasmatico mediante infusione, ad esempio con soluzione salina isotonica. Se necessario, si devono controllare e correggere l'equilibrio elettrolitico e acido-base del siero. Se le misure sopra indicate non fossero sufficienti, possono essere utilizzati farmaci sintomatici.

Il candesartan non viene eliminato mediante emodialisi. Non è noto in quale misura l'idroclorotiazide venga eliminata mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

In base ai dati degli studi clinici controllati, le reazioni avverse osservate con la combinazione di candesartan cilexetile/idroclorotiazide sono state lievi e transitorie. L’interruzione del trattamento durante lo studio a causa di effetti indesiderati è stata simile con la combinazione candesartan cilexetile/idroclorotiazide (2,3–3,3 %) e con il placebo (2,7–4,3 %).

Secondo i dati degli studi clinici, con l’uso del medicinale combinato candesartan cilexetile/idroclorotiazide le reazioni avverse erano simili a quelle osservate con candesartan cilexetile e/o idroclorotiazide.

Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse osservate con candesartan cilexetile in base ai dati degli studi clinici e all’esperienza post-commercializzazione. Nell’analisi aggregata dei dati degli studi clinici condotti su pazienti con ipertensione arteriosa, le reazioni avverse sono state definite in base alla loro frequenza con candesartan cilexetile, almeno dell’1% superiore rispetto al placebo.

Viene utilizzata la seguente classificazione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Nella Tabella 2 sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante la monoterapia con idroclorotiazide, generalmente a dosi di 25 mg o superiori.

Tabella 2

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Carcinoma non melanoma della pelle: i dati disponibili degli studi epidemiologici indicano un rapporto cumulativo dipendente dalla dose tra l'uso di idroclorotiazide e l'insorgenza di CnSP (vedere le sezioni «Proprietà particolari» e «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister, 2 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Sankaklar, via Eski Akçakoca, n. 299, 81100 città di Düzce, Turchia.