ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE LEKU KAIENDRA (KIENDRA)

Skład:

substancja czynna: siponimod;

1 tabletka powlekana zawiera 0,25 mg siponimodu (w postaci fumaranu siponimodu);

1 tabletka powlekana zawiera 2 mg siponimodu (w postaci fumaranu siponimodu);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa, crospovidon, gliceryna dibehenian, krzemionka dwutlenek koloidalna bezwodna, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172) – tylko w dawce 2 mg, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172) – tylko w dawce 0,25 mg, talk, lecytyna (E 322), guma ksyloglukanowa.

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletka powlekana 0,25 mg: bladoróżowe, bez podziałki, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z zaokrąglonymi krawędziami, z nadrukiem logotypu „ ” z jednej strony i „T” z drugiej;

tabletka powlekana 2 mg: bladożółte, bez podziałki, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane, z zaokrąglonymi krawędziami, z nadrukiem logotypu „ ” z jednej strony i „II” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Selektywne immunosupresanty. Kod ATC L04A A42.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Siponimod jest modulatorem receptorów s1P (s1P1 i s1P5), należących do grupy receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR). Jako funkcjonalny antagonist receptorów S1P1 na powierzchni limfocytów, siponimod hamuje ich ucieczkę z węzłów chłonnych, co prowadzi do obniżenia recyrkulacji limfocytów T do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i ograniczenia rozwoju stanu zapalnego w OUN. Siponimod przenika przez barierę krew–mózg. Siponimod nie wykazuje trwałego wpływu na efektorowe limfocyty T pamięci w tkankach obwodowych i we krwi oraz nie nasila aktywacji limfocytów.

W badaniach na zwierzętach wykazano bezpośredni wpływ siponimodu na komórki nerwowe: poprzez receptor S1P1 – na astrocyty, a poprzez receptor S1P5 – na oligodendrocyty. W modelu myszy z doświadczalnym zapaleniem mózgu i rdzenia kręgowego (EAE) stwierdzono również bezpośredni, niezależny od działania na limfocyty, neuroprotekcyjny efekt siponimodu podawanego do ośrodkowego układu nerwowego (za pomocą intra-cerebroventricularnych infuzji).

Układ odpornościowy

Preparat Kaiendra powoduje zależne od dawki obniżenie liczby limfocytów we krwi obwodowej w ciągu 6 godzin po podaniu pierwszej dawki, w wyniku odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkankach limfatycznych.

Podczas długotrwałego, codziennego przyjmowania leku liczba limfocytów dalej spada, osiągając średnią wartość minimalną (90 % przedziału ufności), wynoszącą około 0,560 (0,271–1,08) komórek/nl, co stanowi 20–30 % wyjściowego poziomu u typowych pacjentów niejapońskiego pochodzenia z wtórnym postępem rozwoju stwardnienia rozsianego (WPSR) z genotypem *1*1 lub *1*2 genu CYP2C9. Niski poziom limfocytów utrzymuje się podczas długotrwałego, codziennego przyjmowania leku.

U większości pacjentów (90 %) z WPSR liczba limfocytów powraca do normy w ciągu 10 dni po zakończeniu leczenia. Ostateczny efekt obniżenia liczby limfocytów we krwi obwodowej może utrzymywać się przez 3–4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki Kaiendra.

Elektrofizjologia serca

Tętno i rytm serca

Przyjmowanie leku Kaiendra powoduje tymczasowe zmniejszenie częstości skurczów serca (HR) i przewodnictwa przedsionkowo-komorowego na początku leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”), co związane jest mechanistycznie z aktywacją kanałów potasowych wewnętrznie prostujących (GIRK) sprzężonych z białkami G poprzez stymulację receptorów S1P1, co prowadzi do hiperpolaryzacji komórek i zmniejszenia ich pobudliwości. W wyniku funkcjonalnego antagonizmu siponimodu wobec receptorów S1P1 podczas wstępnego dobierania dawki dochodzi do kolejnej desensytyzacji kanałów GIRK, która kończy się po osiągnięciu dawki utrzymania.

Potencjał wydłużenia interwału QT

Wpływ dawek terapeutycznych (2 mg) i supraterapeutycznych (10 mg) siponimodu na repolaryzację serca oceniano w specjalnym badaniu QT. Wyniki nie potwierdziły obecności potencjału arytmogennego związanego z wydłużeniem interwału QT podczas przyjmowania siponimodu, ponieważ 3 godziny po podaniu dawki siponimodu średnia wartość skorygowana o placebo dla QTcF (ΔΔQTcF) z korektą do wartości wyjściowej wzrosła o więcej niż 5 ms; średnie maksymalne działanie wyniosło 7,8 ms przy dawce 2 mg i 7,2 ms przy dawce 10 mg. Górna granica jednostronnego 95 % przedziału ufności dla ΔΔQTcF we wszystkich punktach czasowych pozostała poniżej 10 ms. Analiza kategoryczna nie wykazała przypadków wydłużenia interwału QTc > 480 ms podczas leczenia, przypadków wydłużenia interwału QTc o > 60 ms od wartości wyjściowej ani przypadków wzrostu skorygowanej lub nieskorygowanej wartości QT/QTc > 500 ms.

Funkcja płuc

Przyjmowanie jednej lub kilku dawek leku Kaiendra przez 28 dni nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem oporu dróg oddechowych ocenianym na podstawie wartości FVC1 i natychmiastowej objętościowej prędkości wydechu 25–75 % (MOC 25–75) z pojemności życiowej płuc (FVC). Po jednorazowym podaniu dawki nieteryfikacyjnej (> 10 mg) zaobserwowano niewielką tendencję do obniżenia FVC1. Przyjmowanie kilku dawek prowadziło do lekkich lub umiarkowanych zmian FVC1 i MOC 25–75 % niezależnie od dawki i pory dnia, bez objawów klinicznych zwiększonego oporu dróg oddechowych.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność leku Kaiendra oceniano w badaniu fazy III z dawką 2 mg Kaiendra raz dziennie u pacjentów z WPSR. Badanie fazy II oceniające dawkowanie u pacjentów z RRPR wykazało zależne od dawki zmniejszenie zapalnych zmian w badaniu MRI i wskazało, że dawka 2 mg Kaiendra zapewnia prawie maksymalny efekt.

Badanie A2304 (EXPAND) u pacjentów z WPSR

Badanie A2304 było randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, badaniem fazy III z kontrolą czasu trwania zdarzenia i okresu dalszej obserwacji, w którym uczestniczyli pacjenci z WPSR z dokumentalnie potwierdzonym postępem choroby w ciągu ostatnich 2 lat, niezależnie od występowania nawrotów, bez dowodów nawrotu w ciągu 3 miesięcy przed zakwalifikowaniem do badania i ze średnią wartością w Skali Rozszerzonej Oceny Stopnia Inwalidzacji (EDSS) od 3,0 do 6,5 w momencie zakwalifikowania.

Początkowa mediana wyniku EDSS wynosiła 6,0. Pacjenci powyżej 61. roku życia nie byli zakwalifikowani do badania. W odniesieniu do aktywności choroby, objawy charakterystyczne dla aktywności zapalnej w WPSR mogą być związane z nawrotem lub badaniami obrazowymi (tj. ogniska z akumulacją Gd na obrazach ważonych T1 lub aktywne [nowe lub narastające] ogniska na obrazach ważonych T2).

Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej Kaiendra w dawce 2 mg raz dziennie lub placebo. Oceny kliniczne przeprowadzano podczas skriningu, co 3 miesiące i w przypadku nawrotu. Oceny MRI przeprowadzano podczas skriningu i co 12 miesięcy.

Pierwotnym punktem końcowym badania był czas do potwierdzonego przez 3 miesiące postępującego upośledzenia (CDP), zdefiniowanego jako wzrost o co najmniej 1 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku EDSS (wzrost o 0,5 punktu u pacjentów z wyjściowym wynikiem EDSS 5,5 lub wyższym), utrzymujący się przez 3 miesiące. Głównymi punktami wtórnymi były czas do potwierdzonego przez 3 miesiące pogorszenia o co najmniej 20 % wyniku testu 25-stóp chodu (T25W) oraz zmiana objętości zmian w obrazach ważonych T2 w porównaniu z wartością wyjściową. Dodatkowe punkty wtórne obejmowały czas do potwierdzonego przez 6 miesięcy CDP, procentową zmianę objętości mózgu oraz wskaźniki aktywności choroby zapalnej (częstotliwość nawrotów na rok; zmiany oceniane w MRI). Poszukiwanym punktem końcowym była zmiana szybkości przetwarzania informacji poznawczych, oceniana za pomocą testu dopasowania symboli i cyfr.

Czas trwania badania był różny dla poszczególnych pacjentów (mediana czasu trwania badania wynosiła 21 miesięcy, zakres od 1 dnia do 37 miesięcy).

W badaniu zakwalifikowano 1651 pacjentów do grupy przyjmującej Kaiendra 2 mg (N = 1105) lub placebo (N = 546); 82 % pacjentów przyjmujących Kaiendra i 78 % przyjmujących placebo ukończyło badanie. Na początku badania mediana wieku wynosiła 49 lat, średnia długość trwania choroby – 16 lat, a średnia wartość skali EDSS – 6,0. U 64 % pacjentów nie odnotowano nawrotów w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania, a u 76 % nie stwierdzono ognisk z akumulacją gadolinu (Gd) w MRI na początku badania. 78 % pacjentów wcześniej leczono z powodu PR.

Czas do potwierdzonego przez 3 miesiące i 6 miesięcy postępującego upośledzenia był istotnie opóźniony u pacjentów przyjmujących siponimod, z obniżeniem ryzyka 3-miesięcznego CDP o 21 % w porównaniu do placebo (stosunek ryzyka [HR] 0,79, p = 0,0134) oraz o 26 % w przypadku 6-miesięcznego CDP (HR 0,74, p = 0,0058).

Wyniki tego badania przedstawiono w tabeli 1 oraz na rys. 1 i 2.

Tabela 1

Kliniczne i MRI wyniki badania A2304

Rys. 1. Pacjenci z potwierdzonym postępem niepełnosprawności przez 3 i 6 miesięcy według rozwiniętej skali oceny stopnia niepełnosprawności – krzywe Kaplana – Meiera (pełna próba do analizy, badanie A2304)

Wyniki badania wykazały spójne zmniejszenie ryzyka w przypadku CDP trwającego 3 i 6 miesięcy podczas przyjmowania leku Kaiendra w porównaniu z placebo w podgrupach wyodrębnionych według płci, wieku, wcześniejszej terapii stwardnienia rozsianego, aktywności nawrotów przed rozpoczęciem badania, wstępnej aktywności choroby w badaniach MRI, długości trwania choroby oraz wyjściowych wskaźników niepełnosprawności.

Lek Kaiendra wykazał pozytywny efekt w teście dopasowania symboli do cyfr (SDMT). Zmiana w porównaniu z wartościami wyjściowymi była stabilna lub lepsza podczas przyjmowania leku Kaiendra, a gorsza podczas przyjmowania placebo, przy istotnej różnicy między grupami: 1,1 punktu po 12 miesiącach (p = 0,0132) oraz 2,3 punktu po 24 miesiącach (p = 0,0002).
W badaniu eksperymentalnym lek Kaiendra zmniejszał ryzyko potwierdzonego pogorszenia o 4 punkty w teście SDMT po 6 miesiącach o 25% (p = 0,0163) w porównaniu z placebo.
Pogorszenie o 4 punkty uznano za klinicznie istotne.

W podgrupie pacjentów (47,1%, n=779) z aktywną chorobą (określoną jako pacjenci z nawrotem w ciągu 2 lat poprzedzających badanie i/lub obecnością ognisk gromadzących Gd w obrazach T1-ważonych na poziomie wyjściowym) cechy wyjściowe były podobne do tych w populacji ogólnej. Na początku badania mediana wieku wynosiła 47 lat, średnia długość trwania choroby – 15 lat, a średni wynik w skali EDSS – 6,0 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Czas do wystąpienia potwierdzonego postępu niepełnosprawności (CDP) trwającego 3 i 6 miesięcy był istotnie wydłużony u pacjentów z aktywną chorobą przyjmujących siponimod: o 31% w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (stosunek ryzyka [HR] 0,69; 95% CI: 0,53, 0,91) oraz o 37% w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (HR 0,63; 95% CI: 0,47, 0,86) odpowiednio. Częstość ARR (potwierdzonych nawrotów) zmniejszyła się o 46% (stosunek ARR 0,54; 95% CI: 0,39, 0,77) w porównaniu z placebo. Względne zmniejszenie częstości całkowitej liczby ognisk gromadzących Gd w obrazach T1-ważonych po 24 miesiącach wyniosło 85% (stosunek ryzyka 0,155; 95% CI: 0,104, 0,231) w porównaniu z placebo. Różnice w zmianie objętości ognisk w obrazach T2-ważonych oraz w odsetku zmiany objętości mózgu (średnio po 12 i 24 miesiącach) w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio -1163 mm³ (95% CI: 1484, 843 mm³) i 0,141% (95% CI: 0,020, 0,261%).

W podgrupie pacjentów (n=827) bez oznak lub objawów aktywności choroby (określonych jako pacjenci bez nawrotów w ciągu 2 lat poprzedzających badanie i bez obecności ognisk gromadzących się w kontrastowych obrazach T1 na poziomie wyjściowym) wpływ na potwierdzone postępowanie niepełnosprawności trwające 3 i 6 miesięcy był niewielki (zmniejszenie ryzyka wyniosło odpowiednio 7% i 13%).

Rys. 2. Pacjenci z potwierdzonym postępem niepełnosprawności po 3 i 6 miesiącach według rozwiniętej skali oceny stopnia niepełnosprawności – krzywe Kaplana-Meiera – podgrupa z aktywnym stanem zapalnym (pełna populacja do analizy, badanie A2304)

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Czas (Tmax) do osiągnięcia maksymalnej stężenia syponimodu w osoczu krwi (Cmax) po wielokrotnym doustnym podawaniu wynosi około 4 godziny (zakres od 2 do 12 godzin). Bezpośrednia dostępność biologiczna syponimodu po podaniu doustnym wynosi około 84%. Po przyjmowaniu syponimodu w dawce 2 mg raz na dobę przez 10 dni średnie wartości Cmax osiągnięte w 10. dniu wynosiły 30,4 ng/ml, a średnie wartości AUCtau wynosiły 558 h*ng/ml obserwowane w 10. dniu. Stan stacjonarny został osiągnięty po około 6 dniach wielokrotnego przyjmowania syponimodu raz na dobę.

Spożycie posiłku nie wpływało na ekspozycję systemową syponimodu (Cmax i AUC). Dlatego lek Kaiendra można stosować niezależnie od spożycia posiłków.

Rozkład

Syponimod rozkłada się w tkankach, średni objętość rozkładu wynosi 124 l. Udział syponimodu w osoczu krwi u człowieka wynosi 68%. Badania na zwierzętach wskazują, że syponimod łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Stopień wiązania syponimodu z białkami osocza krwi u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek wynosi >99,9%.

Metabolizm

Syponimod jest znacznie metabolizowany, głównie przez cytochrom CYP2C9 (79,3%) i w mniejszym stopniu przez CYP3A4 (18,5%).

Nie oczekuje się, że aktywność farmakologiczna głównych metabolitów M3 i M17 przyczyni się do efektu klinicznego i bezpieczeństwa stosowania syponimodu u człowieka.

Wydalanie

U pacjentów z RRSM oszacowano całkowity klirens systemowy (CL/F) na 3,11 l/h. Farmakokinetycznie ważny okres półwylęgu wynosi około 30 godzin.

Syponimod jest wydalany z obiegu ogólnoustrojowego głównie poprzez metabolizm i dalszą ekskrecję z żółcią/wynikami wypróżnień. Około 86,7% dawki syponimodu jest wydalane z kałem, z czego 9,2% w niezmienionej formie. Tylko niewielka część dawki jest wydalana z moczem (3,6%). Niezmieniony syponimod nie został wykryty w moczu.

Średnie okresy półwylęgu metabolitów M17 i M3 syponimodu po podaniu doustnym wynoszą odpowiednio około 155 godz. i 30 godz.

Linowość/nielinowość

Stężenie syponimodu zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co obserwuje się po wielokrotnym przyjmowaniu syponimodu w dawkach od 0,3 do 20 mg raz na dobę.

Stężenie syponimodu w stanie stacjonarnym jest 2–3 razy wyższe niż po przyjęciu pierwszej dawki i osiągane jest po około 6 dniach przyjmowania raz na dobę. Aby osiągnąć klinicznie terapeutyczną dawkę 2 mg, konieczny jest sześciodniowy okres tycenia dawki, po którym wymagane są dodatkowe 4 dni przyjmowania w celu osiągnięcia stężenia równowagowego w osoczu krwi.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Genotyp CYP2C9

Genotyp CYP2C9 ma istotny wpływ na metabolizm syponimodu.

Leczenie lekiem Kaiendra jest przeciwwskazane u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu CYP2C9*3 (genotyp CYP2C9*3*3) (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). U takich pacjentów stosowanie leku Kaiendra prowadzi do istotnego wzrostu stężenia syponimodu w osoczu. Zalecana dawka utrzymaniowa leku Kaiendra wynosi 1 mg na dobę u pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3, aby uniknąć zwiększonego wpływu syponimodu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Istnieją inne, rzadsze polimorfizmy CYP2C9. Farmakokinetyka syponimodu nie była oceniana u nosicieli tych genotypów. Niektóre z tych polimorfizmów, w szczególności allele *5, *6, *8 i *11, są również związane ze zmniejszeniem lub utratą funkcji enzymu (patrz również sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Po przyjęciu pojedynczej dawki syponimodu 0,25 mg AUCinf i AUClast były około 2–4 razy wyższe u pacjentów z genotypem *2*3 genu CYP2C9 i genotypem *3*3 genu CYP2C9 odpowiednio, choć obserwowano jedynie niewielki wzrost – odpowiednio o 21% i 16% – w porównaniu z szybkimi metabolizatorami (CYP2C9 *1*1). Średni okres półwylęgu był wydłużony u nosicieli genotypu *2*3 genu CYP2C9 i genotypu *3*3 genu CYP2C9 (51 godz. i 126 godz. odpowiednio).

Szacowany pozorny klirens systemowy (CL/F) wynoszący 3,11 l/h był oceniany u ekstensywnych metabolizatorów CYP2C9 (genotyp *1*1 genu CYP2C9 i genotyp *1*2 genu CYP2C9) u pacjentów z RRSM po wielokrotnym doustnym podawaniu syponimodu. CL/F wynosił 2,5, 1,9, 1,6 i 0,9 l/h u pacjentów z genotypem *2*2 genu CYP2C9, genotypem *1*3 genu CYP2C9, genotypem *2*3 genu CYP2C9 i genotypem *3*3 genu CYP2C9 odpowiednio. Otrzymany wzrost AUC syponimodu wynosił 25%, 61%, 91% i 285% u pacjentów z genotypem *2*2 genu CYP2C9, genotypem *1*3 genu CYP2C9, genotypem *2*3 genu CYP2C9 i genotypem *3*3 genu CYP2C9 odpowiednio, w porównaniu z pacjentami z genotypem *1*1 genu CYP2C9. Ponieważ pozorny klirens oszacowany dla pacjentów z genotypem *1*2 genu CYP2C9 był porównywalny z takim u pacjentów z genotypem *1*1 genu CYP2C9, oczekuje się podobnego wpływu syponimodu dla obu genotypów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dostosowanie dawki syponimodu u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagane. Wartości średniego okresu półwylęgu i Cmax syponimodu (ogólnego i niezwiązanego) można było porównywać u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek i u zdrowych osób. Wartości ogólnej i niezwiązanej AUC były nieznacznie zwiększone (o 23–33%) w porównaniu z wartościami u zdrowych pacjentów. Wpływ terminalnej niewydolności nerek lub hemodializy na farmakokinetykę syponimodu nie był badany. Ze względu na wysoki stopień wiązania syponimodu z białkami osocza (ponad 99,9%) mało prawdopodobne jest, że hemodializa może zmieniać stężenie ogólnego i niezwiązanego syponimodu, dlatego nie oczekuje się potrzeby dostosowania dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby dostosowanie dawki syponimodu nie jest wymagane. Wartości AUC niezwiązanego syponimodu są o 15–50% wyższe u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby przy przyjmowaniu badanej dawki 0,25 mg. Średni okres półwylęgu syponimodu pozostawał niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci starsi

W badaniach klinicznych włączono pacjentów w wieku do 61 lat (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć

Płeć nie wpływa na farmakokinetykę syponimodu.

Grupa rasowa/etniczna

Parametry farmakokinetyczne pojedynczej dawki u pacjentów japońskich i pacjentów rasy europejskiej nie różniły się, co wskazuje na brak wpływu cech etnicznych na farmakokinetykę syponimodu.

Dane badań przedklinicznych

Bezpieczeństwo profilu syponimodu oceniano w badaniach toksyczności pojedynczych i wielokrotnych dawek na myszach (do 13 tygodni), szczurach (do 26 tygodni) i małpach (do 52 tygodni). Dawkami ograniczającymi toksyczność były nefrotoksyczność u myszy, zwiększenie masy ciała u szczurów oraz niekorzystny wpływ na OUN i przewód pokarmowy u małp. Głównymi narządami docelowymi toksyczności wykrytymi w badaniach histopatologicznych u gryzoniów były płuca, wątroba, tarczyca, nerki i macica/pochwa. Wpływy na mięśnie i skórę obserwowano u pojedynczych małp.

NOAEL u szczurów ustalono na poziomie 50 i 15 mg/kg/dzień odpowiednio dla samców i samic, a u małp – 10 mg/kg/dzień dla obu płci. Granice bezpieczeństwa oparte na AUC dla efektów systemowych (czynnik 171) obliczono na podstawie dawki utrzymaniowej 2 mg/dzień.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Testy in vitro oceny potencjału genotoksycznego (test mutacji odwracalnych, test mikrojąder i analiza aberracji chromosomowych w kulturze limfocytów ludzkich) oraz test mikrojąder in vivo na szczurach nie wykazały żadnego potencjału genotoksycznego syponimodu.

W badaniach rakotwórczości syponimod wywoływał pojawienie się limfom, hemangiom i hemangiosarcom u myszy, podczas gdy u samców szczurów stwierdzono gruczolak i rak tarczycy. Takie wyniki dotyczące nowotworów zostały uznane za specyficzne dla myszy lub spowodowane adaptacjami metabolicznymi wątroby u szczurów. Kliniczne znaczenie dla człowieka jest nieznane.

Stężenie syponimodu w osoczu krwi (AUC) przy najniższej badanej dawce u myszy było około 29 razy wyższe niż przy zalecanej dawce 2 mg u człowieka.

Plodność i toksyczność reprodukcyjna

Syponimod nie wpływał na płodność samców i samic szczurów aż do najwyższej badanej dawki, co prowadzi do ustalenia granicy bezpieczeństwa, która przekracza 16 razy wartość określoną na podstawie ekspozycji systemowej u ludzi (AUC) przy dawce dobowej 2 mg. Nie obserwowano wpływu na narządy rozrodcze u szczurów i małp po długotrwałym podawaniu.

Badania reprodukcyjne i rozwojowe u ciężarnych szczurów i królików wykazały wywołaną syponimodem embriotoksyczność i fetotoksyczność u szczurów i królików oraz teratogenność u szczurów. Zwiększone częstości strat po implantacji i wad płodu (zewnętrznych, układu moczowo-płciowego i szkieletu) u szczurów oraz śmierci zarodkowo-płodowych, poronień i zmian u płodu (szkieletowych i wisceralnych) u królików obserwowano po prenatalnym wpływie syponimodu w dawce odpowiadającej zalecanej dobowej dawce 2 mg dla człowieka.

Poziomy ekspozycji u szczurów i królików w przypadkach, gdy nie zgłaszano wad rozwojowych lub śmierci zarodkowo-płodowej, były subkliniczne. Wskazuje to, że przy dawce utrzymaniowej 2 mg dziennie brak granicy bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na rozwój embriofetalny i pre-/postnatalny. U karmiących szczurów, którym podano pojedynczą doustną dawkę 10 mg/kg, syponimod i jego metabolity przenikały do mleka.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Kaiendra stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów z wtórnym postępującym rozsianym stwardnieniem (WPRS) z aktywnym przebiegiem, co potwierdza nawrót lub objawy zapalnej aktywności.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną leku – siponimod, orzechy ziemne, soję lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”).
• Zespół niedoboru odporności.
• Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML) lub grzybica opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie.
• Nowotwory złośliwe w fazie aktywnej.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh).
• U pacjenta w ciągu ostatnich 6 miesięcy rozpoznano zawał mięśnia sercowego (ZM), niestabilną dławicę piersiową, udar mózgu/przejściowy zespół niedokrwienny (TIA), dekompensowaną niewydolność serca wymagającą hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV wg klasyfikacji New York Heart Association (NYHA).
• W wywiadzie pacjenta występuje blok przedsionkowo-komorowy (AV) II stopnia typu Mobitz II, blok AV III stopnia, blok przedsionkowo-komorowy serca lub zespół słabości węzła zatokowego, jeśli nie stosuje się stymulatora serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Homozygotyczność w odniesieniu do genotypu CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3).
• Ciąża. Lek jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne

Prawdopodobieństwo wpływu innych leków na farmakokinetykę siponimodu

Siponimod jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) i w mniejszym stopniu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 jest enzymem polimorficznym, a genotyp wpływa na to, w jakim stopniu każdy z dwóch szlaków metabolizmu oksydacyjnego przyczynia się do ogólnej eliminacji. Modelowanie PBPK wskazuje na różnicowany wpływ inhibitorów genotypu CYP2C9 oraz indukcję szlaków sygnałowych CYP3A4. Zatem przewidywany efekt interakcji lekowej w obecności substancji wpływających na CYP3A lub CYP2C9 zależy od genotypu CYP2C9 (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Genotypy CYP2C9*5, *6, *8 i *11 są również związane z częściową lub całkowitą utratą aktywności enzymu CYP2C9. Badania farmakokinetyczne tych polimorfizmów nie były prowadzone. Jednak u nosicieli tych genotypów obserwowano wzrost stężenia innych substratów CYP2C9, takich jak fenytoina czy warfaryna, co wymagało dostosowania dawki tych substancji (patrz również sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory CYP2C9 i CYP3A4

Jednoczesne stosowanie siponimodu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP2C9 i umiarkowane lub silne hamowanie CYP3A4, nie jest zalecane ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na siponimod. Taka kombinacja leków może obejmować umiarkowany podwójny inhibitor CYP2C9/CYP3A4 (np. flukenazol) lub umiarkowany inhibitor CYP2C9 w połączeniu z umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A4.

Jednoczesne podanie flukenazolu (umiarkowany inhibitor CYP2C9/silny inhibitor CYP3A4) w dawce 200 mg raz dziennie w stanie stacjonarnym oraz jednorazowej dawki siponimodu 4 mg u zdrowych ochotników z genotypem CYP2C9 *1*1 spowodowało dwukrotne zwiększenie pola pod krzywą (AUC) siponimodu. Zgodnie z oceną potencjału interakcji lekowej z wykorzystaniem modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (PBPK), maksymalne dwukrotne zwiększenie AUC siponimodu przewidywane jest dla genotypów CYP2C9*1*1, *1*2, *1*3 i *2*3 z dowolnym typem inhibitorów CYP3A4 i CYP2C9. U pacjentów z genotypem *2*2 genu CYP2C9 przewiduje się 2,7-krotne zwiększenie AUC siponimodu w obecności umiarkowanych inhibitorów CYP2C9/CYP3A4.

Dane dotyczące interakcji z inhibitorami CYP2C9 i CYP3A4 nie są dostępne dla innych genotypów CYP2C9 z obniżoną aktywnością CYP2C9 lub bez niej.

Induktory CYP2C9 i CYP3A4

Z uwagi na klinicznie istotne zmniejszenie ekspozycji na siponimod należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Kaiendra z lekami, które powodują umiarkowaną indukcję CYP2C9 i silną indukcję CYP3A4. Takie wspomagające leczenie może obejmować umiarkowany podwójny induktor CYP2C9/silny CYP3A4 (np. ryfampicyna lub karbamazepina) lub umiarkowany induktor CYP2C9 w połączeniu z oddzielnym silnym induktorem CYP3A4.

Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Kaiendra z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. modafinil) lub silnymi induktorami CYP3A4 u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*3 lub *2*3, u których zalecane jest dostosowanie dawki (patrz sekcja „Specjalne zalecenia dotyczące dawkowania”). Dane dotyczące interakcji z induktorami CYP2C9 i CYP3A4 nie są dostępne dla innych genotypów CYP2C9 z obniżoną aktywnością CYP2C9 lub bez niej.

W tych warunkach oczekuje się istotnego zmniejszenia ekspozycji na siponimod (odpowiednio o 76% i 51%) zgodnie z wynikami badań klinicznych interakcji lekowych oraz testów in silico (farmakokinetyka fizjologiczna) silnych induktorów CYP3A4/umiarkowanych induktorów CYP2C9 (np. karbamazepiny) oraz umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. modafinilu).

Jednoczesne stosowanie 2 mg siponimodu raz dziennie oraz 600 mg ryfampicyny raz dziennie (silny induktor CYP3A4 i umiarkowany induktor CYP2C9) zmniejszyło AUCtau,ss oraz Cmax,ss siponimodu odpowiednio o 57% i 45% u pacjentów z genotypem *1*1 genu CYP2C9.

Siponimod nie jest substratem transporterów efluksem P-gp, BCRP ani MRP. Dlatego przewiduje się, że leki wpływające na aktywność tych transporterów nie wpływają na farmakokinetykę siponimodu.

Zatrzymanie siponimodu w hepatocytach odbywa się wyłącznie przez dyfuzję pasywną. Z tego powodu nie oczekuje się, że siponimod będzie oddziaływał z transporterami wychwytu wątrobowego (OATP, OCT, OAT).

Prawdopodobieństwo wpływu siponimodu na farmakokinetykę innych leków

Wyniki badań in vitro wykazały, że siponimod i jego metabolity (M17 i M3) w stężeniach terapeutycznie istotnych nie mogą hamować aktywności enzymów CYP lub mogą hamować jedynie w niewielkim stopniu (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5), nie mogą ich aktywować lub mogą aktywować jedynie w niewielkim stopniu (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4/5).

Na podstawie danych in vitro nie przewiduje się, że siponimod i jego metabolity (M17 i M3) będą wywierać hamujący wpływ na wychwyt współpodawanych leków i/lub substancji biologicznie aktywnych transportowanych przez OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 lub OCT2. Oczekuje się również, że nie będą hamować efluksu współpodawanych leków i/lub substancji biologicznie aktywnych transportowanych przez BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K lub przez P-gp w stężeniach terapeutycznych.

Interakcje farmakodynamiczne

Leczenie przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne

Jednoczesnego stosowania leku Kaiendra w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi nie badano. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z siponimodem ze względu na ryzyko rozwoju skumulowanego wpływu na układ odpornościowy podczas leczenia oraz przez kilka tygodni po zakończeniu stosowania któregokolwiek z tych leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przy zmianie terapii z innego leku modyfikującego przebieg choroby należy wziąć pod uwagę okres półtrwania i mechanizm działania innej terapii, aby uniknąć addytywnego wpływu immunologicznego i jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

Z uwagi na charakterystykę i długość działania immunosupresyjnego alemtuzumabu, jak opisano w informacji o produkcie leczniczym, nie zaleca się rozpoczynania leczenia lekiem Kaiendra po zakończeniu terapii alemtuzumabem, chyba że korzyść z leczenia lekiem Kaiendra wyraźnie przewyższa ryzyko dla danego pacjenta.

Należy rozpocząć przyjmowanie leku Kaiendra natychmiast po zakończeniu stosowania interferonu beta lub acetatu glatirameru.

Leki przeciwarytmiczne, leki wydłużające odcinek QT oraz leki mogące obniżyć częstość skurczów serca

W momencie rozpoczęcia leczenia lekiem Kaiendra nie należy jednoczesnie stosować pacjentom, którzy przyjmują leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), leki wydłużające odcinek QT z znanymi właściwościami arytmogennymi, blokery kanałów wapniowych obniżające częstość skurczów serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne leki zdolne do obniżenia częstości skurczów serca (np. iwabradyna lub cyfoglikosydy), ze względu na potencjalny addytywny wpływ. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć konsultację kardiologiczną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Blokery beta-adrenergiczne

Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu stosowania siponimodu u pacjentów przyjmujących blokery beta-adrenergiczne ze względu na możliwość rozwoju addytywnego efektu obniżenia częstości skurczów serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie blokerami beta-adrenergicznymi może być rozpoczęte u pacjentów, którzy przyjmują ustabilizowane dawki leku Kaiendra.

Negatywny chronotropowy wpływ jednoczesnego stosowania siponimodu i propranololu oceniano w specjalnym badaniu farmakodynamiki/bezpieczeństwa. Dodanie propranololu do terapii siponimodem w stanie stacjonarnym farmakokinetycznym wiązało się z mniejszym wyrażonym negatywnym działaniem chronotropowym (w porównaniu z addytywnym wpływem) w porównaniu z dodaniem siponimodu do terapii propranololem w stanie stacjonarnym farmakokinetycznym (addytywny wpływ na częstość skurczów serca).

Szczepienia

Żywione osłabione szczepionki

Ze względu na to, że stosowanie żywych osłabionych szczepionek (np. szczepionki przeciwko odrzajom i żółtej gorączce) może zwiększać ryzyko rozwoju infekcji, należy unikać immunizacji żywymi osłabionymi szczepionkami podczas terapii lekiem Kaiendra oraz przez okres do 4 tygodni po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne typy szczepionek

Podczas terapii lekiem oraz przez okres do 4 tygodni po zakończeniu leczenia lekiem Kaiendra szczepienia mogą być mniej skuteczne. Przewiduje się, że skuteczność szczepień nie jest obniżana, jeśli terapię siponimodem przerwie się tydzień przed zaplanowanym szczepieniem, a przyjmowanie leku zostanie wznowione nie wcześniej niż 4 tygodnie po szczepieniu (patrz podsekcja „Wznowienie terapii wspierającej po przerwaniu leczenia”). W specjalnym badaniu fazy I z udziałem zdrowych ochotników poziom odpowiedzi na czterowalentną szczepionkę przeciwko grypie, podawaną po maksymalnie 10-dniowym leczeniu siponimodem bez przerwy w terapii lub podczas przerwy w leczeniu od 10 do 14 dni, był o około 15–30% niższy w porównaniu z odpowiedzią przy stosowaniu placebo, natomiast poziom odpowiedzi na szczepionkę PPV 23 podczas jednoczesnego leczenia siponimodem nie uległ istotnej zmianie w porównaniu z odpowiedzią przy stosowaniu placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki zapobiegające ciąży doustne

Skuteczność badanych doustnych środków antykoncepcyjnych (kombinacja etynilostradiolu i lewonorgestrelu) była utrzymywana podczas leczenia siponimodem. Siponimod nie wywierał żadnego wpływu na farmakodynamikę środków antykoncepcyjnych (estradionu, progesteronu; FSH, LH, rozmiar pęcherzyków, ocena wg kryteriów Hoglanda, HSG). W porównaniu z jednorazowym podaniem środków antykoncepcyjnych jednoczesne stosowanie siponimodu zwiększało pole pod krzywą lewonorgestrelu podczas dawkowania (AUCtau) o 1,29 raza (stosunek średnich geometrycznych (SGR): 1,29, 90% CI: 1,24, 1,34) oraz stacjonarne stężenia szczytowe w osoczu (Cmax.ss) o 1,18 raza (SGR: 1,18, 90% CI: 1,11, 1,26). Siponimod nie wpływa na farmakokinetykę etynilostradiolu (SGR AUCtau: 1,00, 90% CI: 0,96, 1,05; Cmax,ss GMR: 1,02, 90% CI: 0,96, 1,08).

Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Infekcje

Głównym efektem farmakodynamicznym leku Kaiendra jest zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej do 20–30% wartości wyjściowych. Jest to związane z odwracalnym przemieszczeniem limfocytów do tkanek limfatycznych (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Działanie leku Kaiendra na układ odpornościowy może zwiększyć ryzyko rozwoju infekcji.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kaiendra należy uzyskać wyniki ostatniego pełnego morfologii krwi (czyli w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu poprzedniego leczenia). Ocenę pełnego morfologii krwi zaleca się również przeprowadzić 3–4 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie co najmniej raz w roku oraz przy pierwszych objawach infekcji. W przypadku potwierdzonej liczby limfocytów absolutnych < 0,2 × 10⁹/l należy rozważyć zmniejszenie dawki do 1 mg, ponieważ w badaniach klinicznych dawkę siponimodu zmniejszano u pacjentów z liczbą limfocytów absolutnych < 0,2 × 10⁹/l. Potwierdzona liczba limfocytów absolutnych < 0,2 × 10⁹/l u pacjentów, którzy już otrzymują siponimod w dawce 1 mg, powinna prowadzić do tymczasowego przerwania leczenia siponimodem aż do osiągnięcia poziomu 0,6 × 10⁹/l, przy którym można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia siponimodem.

U pacjentów z ciężką, aktywną infekcją rozpoczęcie leczenia lekiem Kaiendra należy odłożyć do czasu wyzdrowienia. Ponieważ resztkowe efekty farmakodynamiczne, takie jak zmniejszenie wpływu na liczbę limfocytów we krwi obwodowej, mogą utrzymywać się przez 3–4 tygodnie po odstawieniu leku, należy kontynuować obserwację przebiegu infekcji przez cały ten okres (patrz sekcja „Przerwanie leczenia”).

Pacjentów przyjmujących lek Kaiendra należy poinstruować o natychmiastowym powiadamianiu lekarza o objawach infekcji. U pacjentów z objawami infekcji podczas leczenia należy stosować skuteczne strategie diagnostyczne i terapeutyczne. W przypadku rozwoju ciężkiej infekcji leczenie lekiem Kaiendra należy wstrzymać.

Zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (KZ) związane z lekiem Kaiendra. Zgłaszano przypadki KZ przy stosowaniu innego modulatora receptorów S1P (sfinogozylo-1-fosforan). Lekarze powinni być czujni wobec klinicznych objawów lub oznak KZ. U pacjentów z objawami i oznakami KZ należy przeprowadzić natychmiastową ocenę diagnostyczną. Leczenie lekiem Kaiendra należy wstrzymać do wykluczenia KZ. W przypadku rozpoznania KZ należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. W dalszym ciągu ponowne włączenie leczenia lekiem Kaiendra w takich przypadkach jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki postępującej multifokalnej leukoencefalopatii (PML) dla modulatora receptora S1P, w tym leku Kaiendra, oraz innych metod leczenia SM (patrz „Działania niepożądane”). Lekarze powinni uważnie obserwować kliniczne objawy lub wyniki rezonansu magnetycznego (MRI), które mogą wskazywać na obecność PML. W przypadku podejrzenia PML leczenie lekiem Kaiendra należy wstrzymać do wykluczenia PML. W przypadku potwierdzenia PML należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Ponowne włączenie leczenia lekiem Kaiendra po potwierdzeniu PML jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zarejestrowano przypadki zakażenia wirusem herpesa (w tym przypadki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych wywołane wirusem ospy wietrznej (VZV)) podczas stosowania leku Kaiendra. Pacjentów, u których brakuje dokumentalnie potwierdzonych danych o przebytej ospie wietrznej lub pełnym szczepieniu przeciwko VZV, należy przebadać w celu wykrycia przeciwciał przeciwko VZV przed rozpoczęciem terapii lekiem Kaiendra (patrz podsekcja „Szczepienia”).

Szczepienia

W przypadku braku przeciwciał przeciwko wirusowi VZV pacjentowi należy przeprowadzić pełny cykl szczepień przed rozpoczęciem terapii lekiem Kaiendra, które należy odłożyć na 1 miesiąc do rozwoju pełnej odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Szczepionki żywe osłabione

Ponieważ stosowanie szczepionek żywych osłabionych (np. szczepionka przeciwko ospie wietrznej i szczepionka przeciwko żółtej gorączce) może stanowić ryzyko zakażenia, należy go unikać podczas przyjmowania leku Kaiendra oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia tym lekiem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne typy szczepionek

Skuteczność szczepień innymi typami szczepionek może być zmniejszona, jeśli są one wykonywane podczas leczenia lekiem Kaiendra. Zaleca się przerwanie leczenia na 1 tydzień przed planowanym szczepieniem i na 4 tygodnie po nim. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia lekiem Kaiendra należy podejmować na podstawie oceny korzyści i ryzyka dla danego pacjenta (patrz podsekcja „Przerwanie leczenia siponimodem” oraz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przy przerwaniu leczenia siponimodem w celu szczepienia należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu aktywności choroby (patrz podsekcja „Przerwanie leczenia siponimodem”).

Leczenie współistniejących nowotworów, immunomodulujące lub immunosupresyjne leki

Leczenie przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy) należy przepisywać ostrożnie ze względu na ryzyko addytywnego wpływu na układ odpornościowy podczas takiej terapii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki (patrz sekcja „Działania niepożądane”) z objawami wzrokowymi lub bez nich występował częściej przy stosowaniu siponimodu (1,8%), niż przy placebo (0,2%) w klinicznym badaniu fazy III A2304. Większość przypadków pojawiała się w pierwszych 3–4 miesiącach terapii. Dlatego 3–4 miesiące po rozpoczęciu leczenia zaleca się wykonanie oceny okulistycznej. Ponieważ przypadki obrzęku plamki obserwowano również podczas długotrwałego leczenia, pacjenci powinni zgłaszać zaburzenia wzroku w dowolnym czasie podczas terapii lekiem Kaiendra, a także zaleca się wykonanie badania dna oka, w tym obszaru plamki.

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z cukrzycą, zapaleniem ucha środkowego (uwieitem) lub chorobą siatkówki związaną z chorobą podstawową/współistniejącą ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku plamki. Pacjentom tym zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem terapii i regularnie w trakcie leczenia lekiem Kaiendra w celu wykrycia obrzęku plamki.

Kontynuowanie terapii lekiem Kaiendra u pacjentów z obrzękiem plamki nie było oceniane. W przypadku rozwoju u pacjenta obrzęku plamki zaleca się przerwanie przyjmowania siponimodu. Przy podejmowaniu decyzji o ponownym rozpoczęciu leczenia lekiem Kaiendra po ustąpięciu obrzęku plamki należy wziąć pod uwagę potencjalną korzyść i ryzyko dla pacjenta w każdym konkretnym przypadku.

Bradykardia i bradyarytmia

Częstotliwość pulsów

Ze względu na ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca lub znacznej bradykardii lek Kaiendra nie należy stosować pacjentom z następującymi zaburzeniami:

• wcześniejsze zatrzymanie serca ponad 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kaiendra;
• choroby układu krążnego;
• objawowa bradykardia lub nawracające omdlenia w wywiadzie;
• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze lub
• ciężkie, nieleczonych bezdechu sennego.

Jeśli rozważa się leczenie, przed rozpoczęciem terapii należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia najodpowiedniejszej strategii monitorowania.

U takich pacjentów leczenie siponimodem należy rozważyć tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Szczegółowe badanie QT nie wykazało istotnego bezpośredniego efektu wydłużenia QT, a lek Kaiendra nie był skojarzony z potencjałem arytmogennym związanym z wydłużeniem interwału QT. Rozpoczęcie leczenia może prowadzić do obniżenia TSS i pośredniego wydłużenia interwału QT w fazie dozowania. Nie badano stosowania leku Kaiendra u pacjentów ze znacznym wydłużeniem interwału QT (QTc > 500 ms) ani u pacjentów przyjmujących leki wydłużające interwał QT. Jeśli rozważa się leczenie lekiem Kaiendra u pacjentów z wcześniej istniejącym klinicznie istotnym wydłużeniem interwału QT lub u pacjentów, którzy już są leczeni lekami wydłużającymi QT, znanymi właściwościami arytmogennymi, przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia najodpowiedniejszej strategii monitorowania na początku leczenia.

Nie badano stosowania leku Kaiendra u pacjentów z arytmiami wymagającymi stosowania leków przeciwarytmicznych klasy IA (np. chinina, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol). Stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy IA i III wiąże się z przypadkami wystąpienia komorowej tachyarytmii typu „pistoletowy strzał” u pacjentów z bradykardią. Ponieważ na początku leczenia dochodzi do obniżenia TSS, lek Kaiendra nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami w momencie rozpoczęcia leczenia.

Ograniczone doświadczenie z zastosowaniem leku u pacjentów, którzy otrzymywali współistniejące leczenie lekami blokującymi kanały wapniowe obniżające TSS (np. werapamil, diltiazem) lub innymi lekami, które mogą obniżać TSS (np. iwabradyna, digoksyna). Nie badano stosowania tych leków u pacjentów, którzy otrzymywali lek Kaiendra, w badaniach klinicznych. Jednoczesne przyjmowanie tych leków w momencie rozpoczęcia leczenia może być związane z ciężką bradykardią i blokadą serca. Ogólnie pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują te leki, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem Kaiendra ze względu na potencjalny addytywny wpływ na TSS (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli w momencie rozpoczęcia leczenia lekiem Kaiendra rozważa się współistniejące leczenie jednym z powyższych środków, należy skonsultować się z kardiologiem w celu przejścia na lek, który nie obniża TSS, lub odpowiedniego monitorowania w celu rozpoczęcia leczenia lekiem Kaiendra.

Rozpoczęcie leczenia lekiem Kaiendra prowadzi do tymczasowego obniżenia TSS (patrz sekcja „Działania niepożądane”), dlatego na początku leczenia stosuje się schemat dozowania w celu osiągnięcia dawki utrzymującej Kaiendra w dniu szóstym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Po pierwszym dozowaniu obniżenie TSS rozpoczyna się w ciągu jednej godziny, a maksymalne obniżenie w pierwszym dniu osiąga się około 3–4 godziny. Przy kontynuowaniu stopniowego zwiększania dawki dalsze obniżenie TSS obserwuje się w kolejnych dniach, przy czym maksymalne obniżenie w porównaniu z pierwszym dniem (poziom wyjściowy) osiąga się w dniu 5–6. Największe dobowe obniżenie średniej godzinnej TSS po przyjęciu dawki obserwuje się w pierwszym dniu, przy czym częstość pulsów obniża się średnio o 5–6 uderzeń na minutę (ud/min). Dalsze obniżenie po przyjęciu dawki w kolejnych dniach jest mniejsze. Przy kontynuowaniu przyjmowania dawek rytm serca zaczyna się zwiększać po 6 dniach i osiąga poziom obserwowany przy przyjmowaniu placebo w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

Wartości TSS poniżej 40 uderzeń na minutę obserwowano rzadko. U pacjentów z rozwojem bradykardii objawy były nieobecne. U kilku pacjentów wystąpiły objawy od lekkich do umiarkowanych, w tym zawroty głowy i zmęczenie, które ustępowały w ciągu 24 godzin bez interwencji (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W razie potrzeby obniżenie TSS spowodowane siponimodem można usunąć poprzez podanie doustne atropiny lub izoprenaliny.

Przewodnictwo przedsionkowo-komorowe

Rozpoczęcie terapii lekiem Kaiendra wiązało się z przejściowym spowolnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, które ma charakter czasowy podobny do obserwowanego obniżenia TSS w fazie dozowania. Spowolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego objawia się w większości przypadków jako blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (wydłużony interwał PR na elektrokardiogramie). W badaniach klinicznych blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, zazwyczaj typu Mobitz I (blok Wenckebacha), obserwowano u mniej niż 1,7% pacjentów w momencie rozpoczęcia leczenia lekiem Kaiendra. Zaburzenia przewodnictwa były zazwyczaj przejściowe, bezobjawowe, ustępowały w ciągu 24 godzin i nie wymagały przerwania leczenia lekiem Kaiendra.

Rekomendacje dotyczące rozpoczęcia leczenia

Jako środek ostrożności pacjenci z następującymi chorobami serca powinni być pod nadzorem przez 6 godzin po przyjęciu pierwszej dawki leku Kaiendra w celu wykrycia objawów i objawów bradykardii:

• bradykardia zatokowa (TSS < 55 ud/min);
• blok przedsionkowo-komorowy I lub II stopnia (typu Mobitz I) w wywiadzie;
• zawał serca w wywiadzie lub niewydolność serca w wywiadzie, pod warunkiem braku przeciwwskazań.

Pacjentom tym zaleca się wykonanie elektrokardiogramu (EKG) przed przyjęciem dawki i na końcu okresu obserwacji. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią bradyarytmie lub objawy związane z przewodnictwem lub na EKG 6 godzin po przyjęciu dawki pojawi się nowy początek bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia lub wyższego, lub skorygowany interwał QTc ≥ 500 ms, należy rozpocząć odpowiednie leczenie i kontynuować obserwację do ustąpięcia objawów/odzyskania wskaźników. W przypadku potrzeby farmakologicznego leczenia monitorowanie należy kontynuować przez noc z powtórzeniem 6-godzinnego monitorowania po drugiej dawce.

Efekt bradyarytmiczny jest bardziej wyrażony przy stosowaniu leku Kaiendra jednocześnie z beta-blokerami. U pacjentów przyjmujących beta-blokery w stabilnych dawkach należy wcześniej ocenić TSS w spoczynku. Stosowanie leku Kaiendra na tle przewlekłego przyjmowania beta-blokerów jest możliwe, jeśli TSS w spoczynku > 50 ud/min. Jeśli TSS w spoczynku ≤ 50 ud/min, należy przerwać przyjmowanie beta-blokery do odzyskania TSS > 50 ud/min. Wznowienie terapii beta-blokerami w takim przypadku jest możliwe po zakończeniu fazy dozowania i osiągnięciu dawki utrzymującej leku Kaiendra (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pominięta dawka w czasie rozpoczęcia leczenia i wznowienie terapii po przerwaniu leczenia

Jeśli dawka dozowania została pominięta w dowolny dzień w ciągu pierwszych sześciu dni leczenia lub jeśli pominięto cztery lub więcej kolejnych codziennych dawek leczenia podczas prowadzenia terapii utrzymującej, należy zastosować analogiczne wstępne dozowanie i rekomendacje dotyczące monitorowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Funkcja wątroby

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Kaiendra należy uzyskać wyniki pomiaru poziomu transaminaz i bilirubiny (czyli w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem terapii). W badaniu A2304 u 5,6% pacjentów przyjmujących lek Kaiendra w dawce 2 mg oraz u 1,5% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano wzrost aktywności alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST) przekraczający trzykrotnie górny limit normy (GLN) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W badaniach klinicznych leczenie lekiem Kaiendra przerywano w przypadku przekroczenia GLN więcej niż trzykrotnie i wystąpienia u pacjenta objawów związanych z zaburzeniem funkcji wątroby lub w przypadku przekroczenia GLN więcej niż pięciokrotnie.

U pacjentów z rozwojem objawów wskazujących na zaburzenie funkcji wątroby, takich jak nudności o nieznanej etiologii, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, anoreksja, wysypka z eozynofilią lub żółtaczką i/lub ciemny kolor moczu, podczas leczenia należy prowadzić monitorowanie poziomów enzymów wątrobowych i przerwać przyjmowanie leku Kaiendra w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby. Wznowienie terapii będzie zależeć od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby, oraz od korzyści dla pacjenta z wznowienia terapii w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzenia funkcji wątroby.

Chociaż nie ma danych pozwalających stwierdzić, że u pacjentów z już istniejącą chorobą wątroby przyjmowanie leku Kaiendra zwiększa ryzyko wzrostu badań wątrobowych, należy zachować ostrożność u pacjentów z klinicznie istotną chorobą wątroby w wywiadzie.

Nowotwory skóry

W badaniu A2304 raka podstawy komórkowego (BCC) był najpowszechniejszym nowotworem, o którym zgłaszano z podobną częstością w grupach stosowania siponimodu 2 mg (1,1%, 12 pacjentów) i placebo (1,3%, 7 pacjentów). Częstość raka płaskokomórkowego (SCC) w badaniu A2304 była taka sama (0,2%) u pacjentów przyjmujących lek Kaiendra i pacjentów przyjmujących placebo. W długoterminowym badaniu obserwowano niewielki wzrost częstości występowania BCC i SCC podczas długotrwałego stosowania.

Jednak u pacjentów przyjmujących siponimod oraz u pacjentów przyjmujących długotrwałe leczenie innym modulatorem S1P zarejestrowano również inne złośliwe nowotwory skóry, w tym melanomę.

Oglądnięcie skóry zaleca się przeprowadzić wszystkim pacjentom na początku leczenia, a następnie co 6–12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną.

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe powiadamianie lekarza o wszelkich podejrzanych zmianach skóry.

Pacjentów przyjmujących leczenie siponimodem należy uprzedzić o konieczności stosowania środków ochrony przed wpływem światła słonecznego. Ponadto zaleca się regularne wizyty u dermatologa, szczególnie pacjentom z znanymi czynnikami ryzyka rozwoju nowotworów skóry i pacjentom z znanymi podejrzanymi zmianami skóry. Pacjentom przyjmującym lek Kaiendra nie należy stosować współistniejącej fototerapii z promieniowaniem ultrafioletowym typu B ani terapii fotouchemicznej PUVA.

Nieprzewidziane objawy lub oznaki neurologiczne lub psychiczne

Rzadkie przypadki rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) zostały zarejestrowane przy stosowaniu innego modulatora receptorów sfinogozylo-1-fosforanowych (S1P). Takie zdarzenia nie występowały przy stosowaniu leku Kaiendra w ramach programu badań klinicznych. Jednak w przypadku rozwoju jakichkolwiek nieprzewidzianych objawów lub oznak neurologicznych lub psychicznych (np. zaburzenia poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia wzroku lub inne korowe objawy neurologiczne/zjawiska lub inne objawy/zjawiska sugerujące podwyższone ciśnienie śródczaszkowe) lub przy gwałtownym pogorszeniu stanu neurologicznego podczas terapii lekiem należy natychmiast przeprowadzić pełną ocenę stanu fizycznego i neurologicznego i rozważyć wykonanie MRI.

Poprzednie leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące

Przy przekształcaniu pacjentów z innego leku modyfikującego przebieg choroby należy wziąć pod uwagę okres półtrwania i mechanizm działania innej terapii, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego i jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kaiendra zaleca się oznaczenie liczby limfocytów we krwi obwodowej (CBC), aby upewnić się, że wpływ poprzedniej terapii na układ odpornościowy (czyli cytopenia) został już wyeliminowany.

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, które nie jest kontrolowane lekami, nie byli dopuszczani do udziału w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych, a przy leczeniu siponimodem tych pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem należy zachować szczególną ostrożność.

W badaniu A2304 u pacjentów z RRSM nadciśnienie tętnicze występowało częściej u pacjentów przyjmujących siponimod (12,6%) niż u pacjentów przyjmujących placebo (9,0%). Leczenie siponimodem prowadziło do wzrostu ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego, które rozpoczynało się wcześnie po rozpoczęciu leczenia, osiągało maksimum około po 6 miesiącach (ciśnienie skurczowe – 3 mmHg, ciśnienie rozkurczowe – 1,2 mmHg) i pozostawało stabilne później. Ten efekt utrzymuje się przy kontynuowaniu leczenia.

Podczas stosowania siponimodu i leczenia nadciśnienia tętniczego należy przeprowadzać regularny monitoring ciśnienia tętniczego.

Genotyp CYP2C9

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kaiendra należy wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem CYP2C9 w celu ustalenia ich statusu metabolizera CYP2C9 (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”). Pacjentom, którzy są homozygotycznymi nosicielami genotypu CYP2C9*3 (*3*3 genu CYP2C9) (około 0,3–0,4% populacji kaukaskiej; rzadziej – inne etniki), nie należy przepisywać leczenia lekiem Kaiendra, ponieważ stosowanie leku Kaiendra u tych pacjentów prowadzi do istotnego wzrostu stężenia siponimodu w osoczu (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Przeciwwskazania”).

Zalecana dawka utrzymująca leku Kaiendra dla nosicieli genotypu *2*3 genu CYP2C9 (1,4–1,7% pacjentów) oraz dla pacjentów z genotypem *1*3 (9–12% pacjentów) wynosi 1 mg na dobę, aby uniknąć zwiększonej ekspozycji na siponimod (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Wpływ genotypów innych niż *2 i *3 na farmakokinetykę siponimodu nie był badany. Pomimo że nie przeprowadzono badań wpływu rzadszych alleli CYP2C9*5, *6, *8 i *11 na metabolizm siponimodu, nie można wykluczyć wzrostu stężenia siponimodu z powodu zmniejszonej lub utraconej aktywności enzymu u nosicieli tych polimorfizmów CYP2C9 (patrz również sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Farmakokinetyka”). Ogólna częstość 4 alleli *5, *6, *8 i *11 wynosi 10% u Afroamerykanów/osób afrykańskiego pochodzenia, 2% u Latynoamerykanów i < 0,4% u Kaukazów i Azjatów. Jednak z powodu niewystarczającej ilości danych dla tych genotypów nie można podać rekomendacji dotyczących jakiejkolwiek korekty dawki.

W trakcie badań klinicznych przy stosowaniu nieskorygowanej dawki dobowej 2 mg siponimodu u heterozygotycznych nosicieli alleli CYP2C9 *2 i *3, charakteryzujących się zmniejszonym metabolizmem CYP2C9, nie zaobserwowano żadnych specyficznych istotnych klinicznych objawów ostrej toksyczności. Obserwowano nieznaczny wzrost częstości obrzęku plamki po długotrwałym wpływie (patrz również sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Farmakokinetyka”). Jednak nie jest jasne, czy te różnice są związane ze zwiększonym wpływem siponimodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu stosowanie siponimodu jest przeciwwskazane u ciężarnych i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym ryzyku dla płodu; powinny uzyskać negatywny wynik testu ciążowego i stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i co najmniej przez 10 dni po zakończeniu leczenia (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Przerwanie leczenia siponimodem

W rzadkich przypadkach po przerwaniu stosowania innego modulatora receptora S1P zgłaszano ciężkie nasilenie choroby, w tym nawrót jej objawów. Należy rozważyć możliwość ciężkiego nasilenia choroby po przerwaniu leczenia siponimodem. Pacjenci powinni być pod nadzorem w celu wykrycia odpowiednich objawów możliwego ciężkiego nasilenia lub powrotu wysokiej aktywności choroby po przerwaniu przyjmowania siponimodu i w celu przepisania odpowiedniego leczenia w miarę potrzeby.

Po przerwaniu terapii lek Kaiendra pozostaje we krwi do 10 dni. Rozpoczęcie innych rodzajów terapii w tym okresie spowoduje współistniejący wpływ siponimodu.

U większości (90%) pacjentów z RRSM liczba limfocytów wraca do normy w ciągu 10 dni po przerwaniu terapii. Jednak w ciągu 3–4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki mogą występować resztkowe efekty farmakodynamiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej. Stosowanie immunosupresantów w tym okresie może prowadzić do addytywnego wpływu na układ odpornościowy, dlatego należy zachować ostrożność w ciągu 3–4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki.

Wpływ na wyniki badań hematologicznych

Ponieważ siponimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez przemieszczanie się do wtórnych narządów limfatycznych, liczenie limfocytów we krwi obwodowej u pacjenta przyjmującego siponimod nie może być używane do oceny stanu subpopulacji limfocytów. Do przeprowadzenia badań laboratoryjnych z wykorzystaniem krążących monocytów konieczne są większe objętości krwi z powodu zmniejszonej liczby krążących limfocytów.

Inne składniki

Tabletki zawierają fosfolipidy z soi. Pacjentom z nadwrażliwością na orzechy ziemne lub soję nie należy przyjmować tego leku (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Tabletki zawierają laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem niemogącego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontrasepcja u kobiet

Lek Kaiendra jest przeciwwskazany kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy poinformować, że wyniki badań na zwierzętach wykazały szkodliwość siponimodu dla rozwijającego się płodu (patrz sekcja „Dane badań przedklinicznych”). Kobiety w wieku rozrodczym powinny uzyskać negatywny wynik testu ciążowego na początku leczenia siponimodem. Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (metody, przy których odsetek ciąż wynosi mniej niż 1%) podczas leczenia lekiem Kaiendra i co najmniej przez 10 dni po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W przypadku przerwania leczenia siponimodem w celu zaplanowania ciąży należy wziąć pod uwagę możliwość powrotu aktywności choroby.

Ciąża

Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania leku Kaiendra u ciężarnych kobiet w celu informowania o skojarzonym z lekiem ryzyku niekorzystnych skutków dla rozwoju płodu. Badania na zwierzętach wykazały spowodowaną siponimodem embriotoksyczność i fetotoksyczność u szczurów i królików, a także teratogenność u szczurów, w tym śmierć embrionu i płodu oraz wady rozwoju szkieletu lub narządów wewnętrznych przy poziomach ekspozycji porównywalnych z ekspozycją dawki dobowej 2 mg u człowieka (patrz sekcja „Dane badań przedklinicznych”). Ponadto kliniczne doświadczenie z zastosowania innego modulatora receptorów sfinogozylo-1-fosforanowych wykazało dwukrotnie większe ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych rozwoju przy przyjmowaniu leku w czasie ciąży w porównaniu z częstością obserwowaną w populacji ogólnej.

Zatem siponimod jest przeciwwskazany kobietom w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przyjmowanie siponimodu należy przerwać co najmniej 10 dni przed planowanym zajściem w ciążę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli u kobiety zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać przyjmowanie siponimodu. Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem i przeprowadzić USG.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy siponimod lub jego metabolity wydzielają się w mleko matki. Siponimod i jego metabolity wydzielają się w mleko szczurów. Nie należy stosować siponimodu w okresie karmienia piersią.

Plodność

Nie przeprowadzono oceny wpływu siponimodu na płodność człowieka. Siponimod nie wpływał na narządy rozrodcze samców szczurów i małp ani na wskaźniki płodności u szczurów.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Siponimod nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia samochodu i innych maszyn.

Jednak na początku terapii siponimodem może czasem wystąpić zawroty głowy i bradyarytmia. Dlatego pacjentom nie należy prowadzić pojazdów i pracować z innymi mechanizmami w pierwszym dniu rozpoczęcia leczenia siponimodem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Kaiendra należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem neurologa posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z SM.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentom należy wykonać genotypowanie CYP2C9.

Nie należy stosować leku Kaiendra u pacjentów z genotypem *3*3 genu CYP2C9 (patrz również punkty „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

U pacjentów z genotypem *2*3 lub genotypem *1*3 genu CYP2C9 zalecana dawka utrzymania wynosi 1 mg raz dziennie (cztery tabletki po 0,25 mg) (patrz również punkty „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Z powodu braku danych nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u nosicieli innych rzadkich alleli CYP2C9, dla których przewiduje się obniżoną lub brak aktywności CYP2C9, takich jak allelie CYP2C9 *5, *6, *8 i *11 (patrz również punkty „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakokinetyka”).

Zalecana dawka utrzymania leku Kaiendra u wszystkich innych pacjentów z genotypem CYP2C9 wynosi 2 mg.

Lek Kaiendra należy przyjmować raz dziennie, niezależnie od posiłków. Powlekane tabletki Kaiendra należy połykać całkowicie, popijając wodą.

Rozpoczęcie terapii

Leczenie należy rozpocząć z stopniowym zwiększaniem dawki w ciągu 5 dni.

Stan pacjentów z istniejącymi zaburzeniami serca należy kontrolować pod kątem objawów i objawów bradykardii w ciągu pierwszych 6 godzin po przyjęciu pierwszej dawki leku Kaiendra (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,25 mg raz dziennie w dniu pierwszym i drugim, następnie dawkę zwiększa się do 0,5 mg raz dziennie w dniu trzecim, do 0,75 mg raz dziennie w dniu czwartym oraz do 1,25 mg raz dziennie w dniu piątym, aby osiągnąć zalecaną dawkę utrzymania leku Kaiendra od dnia szóstego (patrz tabela 2).

W ciągu pierwszych 6 dni rozpoczęcia leczenia zalecaną dawkę dobową należy przyjmować raz dziennie rano, niezależnie od przyjmowania posiłków.

Tabela 2

Schemat dobowego zwiększania dawki w celu osiągnięcia dawki utrzymania leku Kaiendra

Zalecana dawka utrzymująca wynosi 1 mg (4 × 0,25 mg) raz dziennie dla pacjentów z genotypem *2*3 lub *1*3 genu CYP2C9. Dodatkowa dawka 0,25 mg w piątym dniu nie stanowi zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.

Pominięta dawka na początku leczenia

Jeśli dawka tycząca się fazy wstępnego doboru dawki zostanie pominięta w dowolnym dniu w ciągu pierwszych sześciu dni leczenia, leczenie należy rozpocząć ponownie, stosując nową opakowanie do wstępnego doboru dawki.

Pominięta dawka po szóstym dniu

W przypadku pominięcia dawki, następną dawkę należy przyjąć w zwyczajowym czasie następnego dnia; nie należy podwajać tej następnej dawki.

Wznowienie terapii utrzymującej po przerwaniu leczenia

W przypadku przerwania terapii utrzymującej lekiem Kaiendra na cztery lub więcej kolejnych dawek dziennych, należy wznowić przyjmowanie leku, rozpoczynając ponownie z użyciem nowego opakowania do wstępnego doboru dawki (patrz sekcja „Rozpoczęcie leczenia”). W przypadku przerwania terapii do 4 pominiętych kolejnych dawek dziennych, ponowny dobór dawki nie jest wymagany, a terapia powinna być kontynuowana dawką utrzymującą.

Specjalne zalecenia dotyczące dawkowania

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Siponimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pomimo że nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Korekta dawki leku Kaiendra nie jest wymagana u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Kaiendra u pacjentów powyżej 65. roku życia. W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci do 61. roku życia. Lek Kaiendra należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku podeszłym ze względu na niedostateczną ilość danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leku.

Dzieci.

Badania z udziałem dzieci nie były prowadzone.

Przedawkowanie.

Pacjenci otrzymywali siponimod w postaci dawek pojedynczych (od 0,1 do 75 mg) lub wielokrotnych (od 0,25 do 20 mg). Na podstawie wystąpienia objawowej bradykardii po pojedynczej dawce 75 mg ustalono, że maksymalna dawka dobrze tolerowana przez zdrowych osób wynosi 25 mg. Najwyższa badana dawka wielokrotna – 20 mg przez 28 dni – była dobrze tolerowana (9 pacjentów otrzymało 100 mg w ostatnim dniu dawkowania, a 5 pacjentów przypadkowo otrzymało do 200 mg raz dziennie przez 3–4 dni). Niektórzy z 9 badanych zgłosili bezobjawowe, łagodne i umiarkowane podwyższenie enzymów wątrobowych.

Jeden pacjent (z wywiadem depresji) przyjął 84 mg siponimodu. U tego pacjenta zaobserwowano nieznaczne podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych. U pacjenta nie zaobserwowano żadnych innych działań niepożądanych po przedawkowaniu.

W przypadku przedawkowania podczas pierwszego przyjęcia leku lub w trakcie fazy wstępnego doboru dawki należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia możliwych objawów i objawów bradykardii, możliwe kontynuowanie obserwacji do następnego ranka. Należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze, częstość pulsacji oraz wykonać EKG (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nie istnieje specyficzny antydotum na siponimod. Siponimod nie jest znacząco usuwany z organizmu przez hemodializę ani plazmaferezę.

Niepożądane działania.

W ramach badania klinicznego fazy III A2304, 1651 pacjentów z RMS został losowo przydzielony w stosunku 2:1 do otrzymywania leku Kaiendra w dawce 2 mg raz dziennie lub placebo. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 18 miesięcy (od 0 do 37 miesięcy). W chwili rejestracji leku długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa są bardzo ograniczone. Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami podczas przyjmowania 2 mg siponimodu były ból głowy (15,2%) oraz nadciśnienie (12,6%).

Niepożądane reakcje obserwowane w badaniach klinicznych zostały określone przede wszystkim na podstawie doświadczeń z głównego badania A2304 (tabela 3) i przedstawione poniżej według klas układów narządów zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

W ramach każdej klasy układów narządów niepożądane reakcje są wymienione według częstości występowania, przy czym najpierw podane są te najczęściej występujące. Ponadto, odpowiednie kategorie częstości dla każdej niepożądanej reakcji na lek wskazano z użyciem następujących oznaczeń umownych (CIOMS III): bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

Lista niepożądanych reakcji w formie tabeli

Zobacz również sekcję „Szczególne środki ostrożności”.

* Reakcje niepożądane związane z lekami, wykryte w otwartym przedłużeniu badania fazy 3 A2304.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Zakażenia

W trakcie badania klinicznego A2304 ogólna częstość zakażeń u pacjentów z wtórnym postępem stwardnienia rozsianego (WPSR) była porównywalna u pacjentów przyjmujących siponimod i u tych, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 49,0 % i 49,1 %). Jednakże częściej zgłaszano opryszczkę zoster u pacjentów przyjmujących siponimod (2,5 %) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (0,7 %). Nie zaobserwowano dalszego wzrostu zachorowań na odrę wietrzycą spowodowanych długotrwałym działaniem siponimodu. Zgłoszono również przypadki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane wirusem ospy wietrznej podczas terapii lekiem Kaiendra (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zgłoszono przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii i oponowego grzybicy krwawnikowej (KM) podczas stosowania leku Kaiendra (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Przeciwwskazania”).

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki występował częściej u pacjentów przyjmujących siponimod (1,8 %) niż u pacjentów przyjmujących placebo (0,2 %). Chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu 3–4 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania siponimodu, obrzęk plamki zarejestrowano również u pacjentów przyjmujących siponimod od sześciu do dwunastu miesięcy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). U niektórych pacjentów wystąpiły nieostre widzenie lub zmniejszenie ostrości wzroku, jednak u innych choroba przebiegała bezobjawowo i zaburzenia wykryto podczas zaplanowanego badania okulistycznego. Ogólnie po zaprzestaniu przyjmowania leku obserwowano poprawę lub samoistne ustępowanie obrzęku plamki. Nie oceniano ryzyka nawrotu po wznowieniu przyjmowania leku.

Bradykardia

Na początku terapii siponimodem może wystąpić tymczasowe obniżenie częstości rytmu serca oraz spowolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Bradykardię zgłoszono u 6,2 % pacjentów przyjmujących siponimod w porównaniu z 3,1 % pacjentów przyjmujących placebo, a blok przedsionkowo-komorowy zaobserwowano u 1,7 % pacjentów przyjmujących siponimod w porównaniu z 0,7 % pacjentów przyjmujących placebo.

Maksymalne obniżenie częstości rytmu serca obserwowano w pierwszych 6 godzinach po przyjęciu dawki.

Tymczasowe, zależne od dawki obniżenie częstości rytmu serca obserwowano w początkowej fazie dozowania i osiągnęło plateau przy dawkach 5 mg i wyższych. Zjawiska bradyarytmiczne (blok przedsionkowo-komorowy i przerwy zatokowe) występowały częściej podczas leczenia siponimodem w porównaniu z placebo.

Większość przypadków bloku przedsionkowo-komorowego i przerw zatokowych wystąpiła przy terapeutycznej dawce 2 mg, przy czym częstość występowania była znacznie wyższa w warunkach braku dozowania stopniowego niż przy dozowaniu stopniowym.

Obniżenie częstości rytmu serca spowodowane siponimodem można skorygować za pomocą atropiny lub izoprenaliny.

Badania wątrobowe

Zgłoszono podwyższenie poziomów enzymów wątrobowych (głównie podwyższenie poziomu ALAT) u pacjentów z SM przyjmujących siponimod.

W trakcie badania klinicznego A2304 z udziałem pacjentów z WPSR podwyższenie badań wątrobowych obserwowano częściej u pacjentów przyjmujących siponimod (11,3 %) niż u pacjentów przyjmujących placebo (3,1 %), głównie z powodu podwyższenia poziomów transaminaz wątrobowych (ALAT/ASAT/GGT). Znaczna część przypadków podwyższenia badań wątrobowych została zarejestrowana w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii. Powrót aktywności ALAT do normy obserwowano w ciągu około 1 miesiąca po zaprzestaniu przyjmowania siponimodu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ciśnienie tętnicze

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z WPSR nadciśnienie tętnicze występowało częściej u pacjentów przyjmujących siponimod (12,6 %) niż u pacjentów przyjmujących placebo (9,0 %) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Drżenie mięśniowe

W badaniu klinicznym A2304 z udziałem pacjentów z WPSR drżenie mięśniowe zarejestrowano u 1,7 % pacjentów przyjmujących siponimod w porównaniu z 0,4 % pacjentów przyjmujących placebo. Nie wiadomo, czy te zdarzenia były związane z następstwami SM, przyjmowaniem siponimodu lub obydwoma czynnikami jednocześnie.

Wpływ na układ oddechowy

Podczas leczenia siponimodem zaobserwowano niewielkie zmniejszenie objętości wydechu wymuszonego w ciągu 1 sekundy (FVC1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO). Po trzech i sześciu miesiącach leczenia w badaniu klinicznym A2304 średnie zmiany w stosunku do wartości wyjściowych FVC1 u pacjentów z WPSR w grupie siponimodu wynosiły 0,1 l w każdym punkcie czasowym przy braku zmian w grupie placebo. Te wyniki były nieco wyższe (średnia zmiana około 0,15 l w stosunku do wartości wyjściowej FVC1) u pacjentów z zaburzeniami układu oddechowego, takimi jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub astma, którzy przyjmowali siponimod. Przy długotrwałym leczeniu takie zmniejszenie nie prowadziło do klinicznie istotnych niepożądanych zdarzeń i nie było związane ze zwiększoną liczbą zgłoszeń kaszlu lub duszności.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

18 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dla dawki 0,25 mg:

po 12 tabletek w blistrze; po 1 blistrze w pudełku; po 1 pudełku w tekturowej puszce.

Dla dawki 2 mg:

po 14 tabletek w blistrze; po 2 blistry w tekturowej puszce.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

1. Novartis Pharma GmbH / Novartis Pharma GmbH.
2. Novartis Farmaceutica, S.A. / Novartis Farmaceutica, S.A.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

1. Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Niemcy / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.
2. Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Hiszpania / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.