ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL FARMACO KAYENDRA (KIENDRA)

Composizione:

principio attivo: siponimod;

1 compressa rivestita con film contiene 0,25 mg di siponimod (come fumarato di siponimod);

1 compressa rivestita con film contiene 2 mg di siponimod (come fumarato di siponimod);

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina, crospovidone, diglicolato di glicerolo, biossido di silicio colloidale anidro, alcool polivinilico, diossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) – solo per la dose da 2 mg, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172) – solo per la dose da 0,25 mg, talco, lecitina (E 322), gomma xantana.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 0,25 mg: compresse tonde, biconvesse, di colore rosato chiaro, senza riga di divisione, rivestite con film, con bordi smussati, con impresso il logo « » su un lato e la lettera «T» sull'altro;

compresse rivestite con film da 2 mg: compresse tonde, biconvesse, di colore giallo pallido, senza riga di divisione, rivestite con film, con bordi smussati, con impresso il logo « » su un lato e «II» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Immunosoppressori selettivi. Codice ATC L04A A42.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Siponimod è un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P). Siponimod si lega in modo selettivo a due dei cinque recettori S1P accoppiati a proteine G (GPCR), ovvero S1P1 e S1P5. Come antagonista funzionale dei recettori S1P1 sulla superficie dei linfociti, siponimod impedisce l’uscita dei linfociti dai linfonodi. Ciò determina una riduzione della ricircolazione dei linfociti T nel sistema nervoso centrale (SNC) e, di conseguenza, limita lo sviluppo dell’infiammazione del SNC. Siponimod attraversa la barriera ematoencefalica. Siponimod non esercita un effetto prolungato sulle cellule T effettrici della memoria nei tessuti periferici e nel sangue e non compromette l’attivazione dei linfociti.

Negli studi sugli animali è stato dimostrato un effetto diretto di siponimod sulle cellule nervose: tramite S1P1 sugli astrociti e tramite S1P5 sugli oligodendrociti. Nel modello murino di encefalomielite autoimmune sperimentale è stato inoltre dimostrato un effetto neuroprotettivo diretto di siponimod, indipendente dall’azione sui linfociti, quando somministrato per via centralizzata (mediante infusioni intracerebroventricolari).

Sistema immunitario

Il medicinale Kayendra determina una riduzione dipendente dalla dose del numero di linfociti nel sangue periferico entro 6 ore dall’assunzione della prima dose, a causa della sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi.

Durante il trattamento cronico quotidiano, il numero di linfociti continua a diminuire, raggiungendo un valore mediano minimo (intervallo di confidenza al 90 %) pari a circa 0,560 (0,271–1,08) cellule/nl, corrispondente al 20–30 % del livello basale in pazienti tipici di origine non giapponese con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) con genotipo *1*1 o *1*2 del gene CYP2C9. Il livello ridotto di linfociti persiste durante il trattamento cronico quotidiano.

Nella stragrande maggioranza (90 %) dei pazienti con SMSP, il numero di linfociti ritorna a livelli normali entro 10 giorni dall’interruzione della terapia. L’effetto finale di riduzione del numero di linfociti nel sangue periferico può persistere per 3–4 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose di Kayendra.

Elettrofisiologia cardiaca

Frequenza e ritmo cardiaco

L’assunzione del medicinale Kayendra determina una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e della conduzione atrioventricolare all’inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), meccanismo d’azione correlato all’attivazione dei canali del potassio a rettificazione interna accoppiati a proteine G mediante stimolazione dei recettori S1P1, con conseguente iperpolarizzazione cellulare e riduzione dell’eccitabilità. A causa dell’antagonismo funzionale di siponimod sui recettori S1P1, durante la fase iniziale di titolazione della dose si verifica una desensibilizzazione progressiva dei canali GIRK, che si completa al raggiungimento della dose di mantenimento.

Potenziale di prolungamento dell’intervallo QT

L’effetto delle dosi terapeutiche (2 mg) e sovra-terapeutiche (10 mg) di siponimod sulla ripolarizzazione cardiaca è stato studiato in uno studio specifico di tipo QT. I risultati non hanno confermato un potenziale aritmogeno correlato al prolungamento dell’intervallo QT con l’assunzione di siponimod, poiché 3 ore dopo l’assunzione della dose si è osservato un aumento medio del valore QTcF corretto per il placebo (ΔΔQTcF), corretto per il valore basale, superiore a 5 ms; l’effetto medio massimo è stato di 7,8 ms con la dose di 2 mg e di 7,2 ms con la dose di 10 mg. Il limite superiore dell’intervallo di confidenza unilaterale al 95 % per ΔΔQTcF in tutti i punti temporali è rimasto al di sotto di 10 ms. L’analisi categorica non ha evidenziato casi di prolungamento del QTc > 480 ms durante il trattamento, casi di prolungamento del QTc > 60 ms rispetto al valore basale o casi di aumento del valore corretto o non corretto di QT/QTc > 500 ms.

Funzione polmonare

L’assunzione di una o più dosi del medicinale Kayendra per un periodo di 28 giorni non ha determinato un aumento clinicamente significativo della resistenza delle vie aeree, valutata mediante il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e la velocità espiratoria istantanea del 25–75 % (MOS 25–75) della capacità vitale forzata (CVF). Dopo una singola assunzione di una dose non terapeutica (> 10 mg) è stata osservata una lieve tendenza alla riduzione del FEV1. L’assunzione di più dosi ha determinato lievi o moderate variazioni di FEV1 e MOS 25–75 % indipendentemente dalla dose e dal momento della somministrazione, senza manifestazioni cliniche di aumento della resistenza delle vie aeree.

Efficacia clinica

L’efficacia del medicinale Kayendra è stata valutata in uno studio di Fase III con dose di 2 mg di Kayendra una volta al giorno in pazienti con SMSP. Uno studio di Fase II sulla dose in pazienti con SMRR ha dimostrato una riduzione dose-dipendente delle lesioni infiammatorie alla risonanza magnetica (RM) e ha evidenziato che 2 mg di Kayendra garantiscono un effetto quasi massimale.

Studio A2304 (EXPAND) in pazienti con SMSP

Lo studio A2304 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase III, guidato dagli eventi e dal periodo di follow-up successivo, condotto in pazienti con SMSP con evidenza documentata di progressione nei 2 anni precedenti, in assenza o indipendentemente da ricadute, senza evidenza di ricadute nei 3 mesi precedenti l’inclusione nello studio e con un punteggio mediano sulla Scala di valutazione ampliata del grado di disabilità (EDSS) compreso tra 3,0 e 6,5 al momento dell’inclusione.

Il punteggio EDSS mediano basale era di 6,0. I pazienti di età superiore a 61 anni non sono stati inclusi nello studio. Per quanto riguarda l’attività della malattia, i segni caratteristici dell’attività infiammatoria nella SMSP possono essere associati a ricadute o a esami di imaging (ovvero focolai di accumulo di gadolinio [Gd] nelle immagini pesate in T1 o focolai attivi [nuovi o in accumulo] nelle immagini pesate in T2).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 nei gruppi di trattamento con Kayendra 2 mg una volta al giorno o con placebo. Le valutazioni cliniche sono state effettuate durante lo screening, ogni 3 mesi e in caso di ricaduta. Le valutazioni RM sono state effettuate durante lo screening e ogni 12 mesi.

Il punto finale primario dello studio è stato il tempo fino alla conferma di un progresso della disabilità confermato per 3 mesi (CDP), definito come un aumento di almeno 1 punto rispetto al valore basale dell’EDSS (0,5 punti per i pazienti con valore EDSS basale di 5,5 o superiore), mantenuto per 3 mesi. I principali punti finali secondari sono stati il tempo fino a un peggioramento confermato per 3 mesi di almeno il 20 % rispetto al valore basale nel test della camminata di 25 piedi corretto per il tempo (T25W) e la variazione del volume delle lesioni nelle immagini pesate in T2 rispetto al valore basale. I punti finali secondari aggiuntivi includevano il tempo fino al CDP confermato per 6 mesi, la variazione percentuale del volume cerebrale e gli indicatori di attività della malattia infiammatoria (frequenza annuale di ricadute; lesioni valutate con RM). Il punto finale esplorativo dello studio è stata la variazione della velocità di elaborazione cognitiva, rilevata tramite il test di associazione simboli-cifre.

La durata dello studio è stata variabile per i singoli pazienti (la mediana della durata dello studio è stata di 21 mesi, con un intervallo da 1 giorno a 37 mesi).

Nello studio sono stati randomizzati 1651 pazienti al gruppo Kayendra 2 mg (N = 1105) o placebo (N = 546); l’82 % dei pazienti trattati con Kayendra e il 78 % di quelli trattati con placebo hanno completato lo studio. All’inizio dello studio, l’età mediana era di 49 anni, la durata media della malattia era di 16 anni e il punteggio medio sulla scala EDSS era di 6,0. Il 64 % dei pazienti non aveva avuto ricadute nei 2 anni precedenti l’inizio dello studio e il 76 % non presentava focolai di accumulo di gadolinio (Gd) alla risonanza magnetica iniziale. Il 78 % dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia per SM.

Il tempo all’insorgenza del progresso della disabilità confermato per 3 e 6 mesi è stato significativamente ritardato con siponimod, con una riduzione del rischio di CDP confermato per 3 mesi del 21 % rispetto al placebo (hazard ratio [HR] 0,79, p = 0,0134) e una riduzione del rischio di CDP confermato per 6 mesi del 26 % rispetto al placebo (HR 0,74, p = 0,0058).

I risultati di questo studio sono riportati nella Tabella 1 e nelle Figure 1 e 2.

Tabella 1

Risultati clinici e di risonanza magnetica dello studio A2304

Fig. 1. Pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 e 6 mesi in base alla scala di valutazione dell'indice di disabilità espanso – curve di Kaplan-Meier (popolazione completa per l'analisi, studio A2304)

I risultati dello studio hanno dimostrato una riduzione costante del rischio di CDP a 3 e 6 mesi con Kayendra rispetto al placebo nei sottogruppi definiti per sesso, età, terapia precedente per sclerosi multipla, attività delle ricadute prima dello studio, attività della malattia basale alla risonanza magnetica, durata della malattia e livelli iniziali di disabilità.

Kayendra ha dimostrato un effetto positivo nel test di sostituzione simbolo-digitale (SDMT). Il cambiamento rispetto ai valori basali è risultato stabile o migliore con Kayendra e peggiore con il placebo, con una differenza significativa tra i gruppi: +1,1 punti a 12 mesi (p = 0,0132) e +2,3 punti a 24 mesi (p = 0,0002).
In uno studio sperimentale, Kayendra ha ridotto del 25% il rischio di peggioramento confermato di 4 punti nell'SDMT a 6 mesi rispetto al placebo (p = 0,0163).
Un peggioramento di 4 punti è stato considerato clinicamente significativo.

Nel sottogruppo di pazienti (47,1%, n=779) con malattia attiva (definita come pazienti con ricaduta nei 2 anni precedenti lo studio e/o con lesioni che accumulano gadolinio [Gd] nelle immagini ponderate in T1 al basale) le caratteristiche iniziali erano analoghe a quelle dell'intera popolazione. All'inizio dello studio, l'età mediana era di 47 anni, la durata media della malattia era di 15 anni e il punteggio medio della scala EDSS era di 6,0 (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il tempo fino all'inizio del CDP confermato a 3 e 6 mesi è stato significativamente ritardato nei pazienti con malattia attiva trattati con siponimod: del 31% rispetto ai pazienti trattati con placebo (hazard ratio [HR] 0,69; IC 95%: 0,53, 0,91) e del 37% rispetto al placebo (HR 0,63; IC 95%: 0,47, 0,86), rispettivamente. La frequenza del tasso annuo di ricadute (ARR) è risultata ridotta del 46% (rapporto ARR 0,54; IC 95%: 0,39, 0,77) rispetto al placebo. La riduzione relativa della frequenza del numero totale di lesioni che accumulano Gd nelle immagini ponderate in T1 a 24 mesi è stata dell'85% (rapporto rischi 0,155; IC 95%: 0,104, 0,231) rispetto al placebo. Le differenze nel cambiamento del volume delle lesioni nelle immagini ponderate in T2 e nella percentuale di cambiamento del volume cerebrale (media a 12 e 24 mesi) rispetto al placebo sono state rispettivamente di -1163 mm³ (IC 95%: -1484, -843 mm³) e -0,141% (IC 95%: -0,261, -0,020%).

Nel sottogruppo di pazienti (n=827) senza segni o sintomi di attività della malattia (definiti come pazienti senza ricadute nei 2 anni precedenti lo studio e senza lesioni che accumulano moderatamente gadolinio nelle immagini T1 contrastate al basale), l'effetto sul progresso confermato della disabilità a 3 e 6 mesi è stato modesto (riduzione del rischio del 7% e del 13%, rispettivamente).

Fig. 2. Pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 e 6 mesi in base alla scala espansa di valutazione della disabilità – curve di Kaplan-Meier – sottogruppo con malattia infiammatoria attiva (popolazione completa per l’analisi, studio A2304)

Farmacocinetica

Assorbimento

Il tempo (Tmax) per raggiungere la concentrazione massima di siponimod nel plasma (Cmax) dopo somministrazione orale ripetuta è di circa 4 ore (intervallo da 2 a 12 ore). La biodisponibilità assoluta del siponimod per via orale è di circa l’84%. Dopo somministrazione di siponimod alla dose di 2 mg una volta al giorno per 10 giorni, il valore medio di Cmax al decimo giorno è stato di 30,4 ng/ml e il valore medio di AUCtau è stato di 558 h*ng/ml. Lo stato stazionario viene raggiunto circa 6 giorni dopo la somministrazione ripetuta di siponimod una volta al giorno.

L’assunzione di cibo non influenza l’esposizione sistemica al siponimod (Cmax e AUC). Pertanto, Kayendra può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il siponimod si distribuisce nei tessuti, con un volume medio di distribuzione di 124 l. La frazione di siponimod nel plasma umano è del 68%. Studi sugli animali indicano che il siponimod attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Il grado di legame del siponimod alle proteine plasmatiche in volontari sani e in pazienti con compromissione epatica o renale è > 99,9%.

Metabolismo

Il siponimod viene ampiamente metabolizzato, principalmente dal citocromo CYP2C9 (79,3%) e in misura minore dal CYP3A4 (18,5%).

Non si prevede che l’attività farmacologica dei principali metaboliti M3 e M17 contribuisca all’efficacia clinica e alla sicurezza d’uso del siponimod nell’uomo.

Eliminazione

In pazienti con SM, la clearance sistemica stimata (CL/F) è di 3,11 l/ora. L’emivita farmacocinetica rilevante è di circa 30 ore.

Il siponimod viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente attraverso il metabolismo e successiva escrezione biliare/fecale. Circa l’86,7% della dose viene eliminata con le feci, di cui il 9,2% in forma invariata. Solo una piccola quantità della dose viene escreta nelle urine (3,6%). Il siponimod invariato non è stato rilevato nelle urine.

I periodi medi di emivita dei metaboliti M17 e M3 del siponimod dopo somministrazione orale sono di circa 155 ore e 30 ore rispettivamente.

Linearità/non linearità

La concentrazione di siponimod aumenta in modo proporzionale alla dose, osservato dopo somministrazione ripetuta di siponimod in dosi da 0,3 a 20 mg una volta al giorno.

La concentrazione di siponimod allo stato stazionario è 2–3 volte superiore rispetto a quella dopo la prima dose e viene raggiunta in circa 6 giorni con somministrazione giornaliera. Per raggiungere la dose terapeutica clinica raccomandata di 2 mg è necessario un periodo di titolazione di sei giorni, seguito da ulteriori 4 giorni di trattamento per raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Genotipo CYP2C9

Il genotipo CYP2C9 ha un impatto significativo sul metabolismo del siponimod.

Il trattamento con Kayendra è controindicato nei pazienti omozigoti per l’allele CYP2C9*3 (genotipo CYP2C9*3*3) (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In questi pazienti, l’uso di Kayendra determina un significativo aumento dei livelli plasmatici di siponimod. La dose di mantenimento raccomandata di Kayendra è di 1 mg al giorno per i pazienti con genotipo CYP2C9*2*3 o *1*3, al fine di evitare un aumento dell’esposizione al siponimod (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Esistono altri polimorfismi CYP2C9 meno comuni. La farmacocinetica del siponimod non è stata valutata nei portatori di questi genotipi. Alcuni di questi polimorfismi, in particolare gli alleli *5, *6, *8 e *11, sono associati a riduzione o perdita di funzione dell’enzima (vedi anche le sezioni «Precauzioni d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dopo una dose singola di siponimod 0,25 mg, AUCinf e AUClast sono risultati circa 2–4 volte più elevati nei pazienti con genotipo *2*3 e *3*3 del gene CYP2C9 rispettivamente, sebbene si sia osservato solo un lieve aumento – del 21% e del 16% rispettivamente – rispetto ai metabolizzatori rapidi (CYP2C9 *1*1). L’emivita media è risultata prolungata nei portatori del genotipo *2*3 e *3*3 del gene CYP2C9 (51 ore e 126 ore rispettivamente).

La clearance sistemica apparente (CL/F) di 3,11 l/ora è stata stimata in pazienti con SM con genotipo CYP2C9 estensivo metabolizzatore (genotipo *1*1 del gene CYP2C9 e genotipo *1*2 del gene CYP2C9) dopo somministrazione orale ripetuta di siponimod. CL/F è di 2,5, 1,9, 1,6 e 0,9 l/ora rispettivamente nei pazienti con genotipo *2*2, *1*3, *2*3 e *3*3 del gene CYP2C9. L’aumento risultante di AUC di siponimod è stato del 25%, 61%, 91% e 285% rispettivamente nei pazienti con genotipo *2*2, *1*3, *2*3 e *3*3 del gene CYP2C9 rispetto ai pazienti con genotipo *1*1 del gene CYP2C9. Poiché la clearance apparente stimata nei pazienti con genotipo *1*2 del gene CYP2C9 è risultata paragonabile a quella nei pazienti con genotipo *1*1, si prevede un effetto simile del siponimod per entrambi i genotipi.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose di siponimod nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave. I valori medi dell’emivita e della Cmax di siponimod (totale e non legato) sono risultati paragonabili nei pazienti con grave compromissione renale e in soggetti sani. I valori di AUC totale e non legata sono risultati leggermente aumentati (23–33%) rispetto ai valori nei pazienti sani. L’impatto della insufficienza renale allo stadio terminale o dell’emodialisi sulla farmacocinetica del siponimod non è stato studiato. A causa dell’elevato legame del siponimod alle proteine plasmatiche (oltre il 99,9%), è improbabile che l’emodialisi possa modificare la concentrazione di siponimod totale e non legato, pertanto non si prevede la necessità di correzione della dose.

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose di siponimod nei pazienti con compromissione epatica. I valori di AUC del siponimod non legato sono risultati 15–50% più elevati nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, dopo somministrazione della dose in esame di 0,25 mg. L’emivita media del siponimod è rimasta invariata nei pazienti con compromissione epatica.

Pazienti anziani

Negli studi clinici sono stati inclusi pazienti fino all’età di 61 anni (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sesso

Il sesso non influenza la farmacocinetica del siponimod.

Gruppo razziale/etnico

I parametri farmacocinetici dopo una dose singola nei pazienti giapponesi e nei pazienti di razza caucasica non differivano, indicando l’assenza di impatto delle differenze etniche sulla farmacocinetica del siponimod.

Dati degli studi preclinici

Il profilo di sicurezza preclinico del siponimod è stato valutato in studi di tossicità a dose singola e ripetuta su topi (fino a 13 settimane), ratti (fino a 26 settimane) e scimmie (fino a 52 settimane). Gli effetti tossici dose-limitanti sono stati nefrotossicità nei topi, aumento del peso corporeo nei ratti e effetti avversi sul sistema nervoso centrale e sul tratto gastrointestinale nelle scimmie. I principali organi bersaglio della tossicità, identificati dagli esami istopatologici nei roditori, sono stati polmoni, fegato, tiroide, reni e utero/vagina. Effetti muscolari e cutanei sono stati osservati in alcune scimmie.

Il NOAEL nei ratti è stato stabilito a 50 mg/kg/giorno e 15 mg/kg/giorno rispettivamente per maschi e femmine, e nelle scimmie a 10 mg/kg/giorno per entrambi i sessi. I margini di sicurezza basati sull’AUC per gli effetti sistemici (fattore 171) sono stati calcolati sulla base della dose di mantenimento di 2 mg/giorno.

Genotossicità e cancerogenicità

I test in vitro per valutare il potenziale genotossico (test di mutazione inversa, test micronucleo e analisi delle aberrazioni cromosomiche in colture di linfociti umani) e il test micronucleo in vivo nei ratti non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico del siponimod.

Negli studi di cancerogenicità, il siponimod ha indotto linfomi, emangiomi ed emangiosarcomi nei topi, mentre nei ratti maschi sono state osservate adenoma follicolare e carcinoma della tiroide. Tali risultati tumorali sono stati considerati specifici per i topi o legati ad adattamenti metabolici epatici nei ratti. Il significato clinico nell’uomo è sconosciuto.

La concentrazione plasmatica di siponimod (AUC) alla dose più bassa studiata nei topi è circa 29 volte superiore rispetto alla dose raccomandata di 2 mg nell’uomo.

Fertilità e tossicità riproduttiva

Il siponimod non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine di ratti fino alla dose più alta studiata, consentendo di stabilire un margine di sicurezza 16 volte superiore rispetto ai valori di esposizione sistemica nell’uomo (AUC) alla dose giornaliera di 2 mg. Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi in ratti e scimmie dopo somministrazione prolungata.

Studi riproduttivi e di sviluppo su ratti e conigli gravidi hanno dimostrato tossicità embrio-fetale indotta dal siponimod in ratti e conigli, nonché teratogenicità in ratti. Frequenze aumentate di perdite post-impianto e anomalie fetali (esterne, urogenitali e scheletriche) nei ratti, e morti embrionali-fetali, aborti e alterazioni fetali (scheletriche e viscerali) nei conigli sono state osservate dopo esposizione prenatale al siponimod a dosi corrispondenti alla dose giornaliera raccomandata di 2 mg nell’uomo.

I livelli di esposizione in ratti e conigli nei casi in cui non sono state segnalate malformazioni o morte embrio-fetale erano subclinici. Ciò indica che, alla dose giornaliera di mantenimento di 2 mg, non esiste margine di sicurezza rispetto all’effetto sull’embrio-feto e sullo sviluppo pre-/postnatale. In ratti allattanti a cui è stata somministrata una singola dose orale di 10 mg/kg, siponimod e suoi metaboliti sono passati nel latte.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Kayendra è indicato per il trattamento di adulti con sclerosi multipla secondaria progressiva (SMSP) con attività clinica, come evidenziato da ricadute o segni di attività infiammatoria.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva del medicinale – siponimod –, al nocciolo, alla soia o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere il paragrafo «Composizione»).
• Sindrome da immunodeficienza.
• Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o meningite da criptococco in anamnesi.
• Neoplasie maligne in fase attiva.
• Grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).
• Presenza, nei sei mesi precedenti, di infarto miocardico diagnosticato, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio (AIT), insufficienza cardiaca scompensata che richiede trattamento ospedaliero o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).
• Presenza in anamnesi di blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado tipo Mobitz II, blocco AV di terzo grado, blocco sinoatriale o sindrome del nodo del seno, in assenza di stimolatore cardiaco impiantato (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• Omozigosi per il genotipo CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3).
• Gravidanza. Il medicinale è controindicato anche nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche

Possibilità che altri medicinali influiscano sulla farmacocinetica del siponimod

Il siponimod viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) e in misura minore dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). Il CYP2C9 è un enzima polimorfico e il genotipo influenza il contributo relativo dei due percorsi metabolici ossidativi all’eliminazione complessiva. La modellizzazione PBPK indica un’inibizione differenziata in base al genotipo CYP2C9 e un’induzione delle vie di segnalazione CYP3A4. Pertanto, secondo le previsioni, l’effetto dell’interazione tra farmaci in presenza di sostanze che possono influenzare CYP3A o CYP2C9 dipende dal genotipo CYP2C9 (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

I genotipi CYP2C9*5, *6, *8 e *11 sono anch’essi associati a una perdita parziale o totale dell’attività dell’enzima CYP2C9. Studi farmacocinetici su questi polimorfismi non sono stati condotti. Tuttavia, nei portatori di questi genotipi si è osservato un aumento dei livelli di altri substrati del CYP2C9, come fenitoina o warfarin, che ha richiesto un aggiustamento della dose di tali substrati (vedere anche i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Inibitori di CYP2C9 e CYP3A4

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di siponimod e medicinali che causano un’inibizione moderata di CYP2C9 e un’inibizione moderata o potente di CYP3A4, a causa del significativo aumento dell’esposizione al siponimod. Tale regime di co-somministrazione può includere un inibitore doppio moderato di CYP2C9/CYP3A4 (ad esempio fluconazolo) oppure un inibitore moderato di CYP2C9 in combinazione con un inibitore moderato o potente di CYP3A4.

La somministrazione contemporanea di fluconazolo (inibitore moderato di CYP2C9/inibitore potente di CYP3A4) alla dose di 200 mg una volta al giorno in regime di equilibrio e di una dose singola di siponimod 4 mg in volontari sani con genotipo CYP2C9 *1*1 ha determinato un raddoppio dell’area sotto la curva (AUC) del siponimod. Secondo la valutazione del potenziale di interazione farmacologica mediante modellizzazione farmacocinetica fisiologicamente basata (PBPK), si prevede un aumento massimo dell’AUC del siponimod fino a due volte nei genotipi CYP2C9*1*1, *1*2, *1*3 e *2*3 con qualsiasi tipo di inibitori di CYP3A4 e CYP2C9. Nei pazienti con genotipo *2*2 del gene CYP2C9 si prevede un aumento dell’AUC del siponimod pari a 2,7 volte in presenza di inibitori moderati di CYP2C9/CYP3A4.

Non sono disponibili dati sull’interazione con inibitori di CYP2C9 e CYP3A4 per altri genotipi CYP2C9 con attività ridotta o assente.

Induttori di CYP2C9 e CYP3A4

È necessaria cautela nell’uso contemporaneo del medicinale Kayendra con medicinali che causano un’induzione moderata di CYP2C9 e un’induzione potente di CYP3A4, a causa della riduzione clinicamente significativa dell’esposizione al siponimod. Tale trattamento concomitante può includere un induttore doppio moderato di CYP2C9/induttore potente di CYP3A4 (ad esempio rifampicina o carbamazepina) oppure un induttore moderato di CYP2C9 in combinazione con un induttore potente di CYP3A4.

È inoltre necessaria cautela nell’uso contemporaneo del medicinale Kayendra con induttori moderati di CYP3A4 (ad esempio modafinil) o induttori potenti di CYP3A4 nei pazienti con genotipo CYP2C9*1*3 o *2*3, per i quali è raccomandata una correzione della dose (vedere il paragrafo «Raccomandazioni speciali per il dosaggio»). Non sono disponibili dati sull’interazione con induttori di CYP2C9 e CYP3A4 per altri genotipi CYP2C9 con attività ridotta o assente.

In queste condizioni si prevede una significativa riduzione dell’esposizione al siponimod (fino al 76% e al 51%, rispettivamente), in base ai risultati degli studi clinici sull’interazione tra farmaci e test in silico (farmacocinetica fisiologica) con induttori potenti di CYP3A4/induttori moderati di CYP2C9 (ad esempio carbamazepina) e induttori moderati di CYP3A4 (ad esempio modafinil).

La somministrazione contemporanea di 2 mg di siponimod una volta al giorno e di 600 mg di rifampicina una volta al giorno (induttore potente di CYP3A4 e induttore moderato di CYP2C9) ha ridotto l’AUCtau,ss e la Cmax,ss del siponimod rispettivamente del 57% e del 45% nei pazienti con genotipo *1*1 del gene CYP2C9.

Il siponimod non è un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP o MRP. Pertanto, si prevede che i medicinali che influenzano l’attività di questi trasportatori non influiscano sulla farmacocinetica del siponimod.

L’assorbimento del siponimod negli epatociti avviene esclusivamente per diffusione passiva. Per questo motivo, non si prevede che il siponimod interagisca con i trasportatori epatici di assorbimento (OATP, OCT, OAT).

Possibilità che il siponimod influisca sulla farmacocinetica di altri medicinali

I risultati degli studi in vitro hanno mostrato che il siponimod e i suoi metaboliti (M17 e M3) non inibiscono o inibiscono solo in misura trascurabile l’attività degli enzimi CYP a concentrazioni terapeuticamente rilevanti (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5), non li inducono o li inducono solo in misura trascurabile (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4/5).

Sulla base dei dati in vitro, non si prevede che il siponimod e i suoi metaboliti (M17 e M3) inibiscano l’assorbimento di medicinali o principi attivi biologici somministrati contemporaneamente e trasportati da OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Si prevede inoltre che non inibiscano l’efflusso di medicinali o principi attivi biologici somministrati contemporaneamente e trasportati da BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K o attraverso P-gp a concentrazioni terapeutiche.

Interazioni farmacodinamiche

Terapia antineoplastica, immunomodulante o immunosoppressiva

L’uso del medicinale Kayendra in combinazione con medicinali antineoplastici, immunomodulanti o immunosoppressivi non è stato studiato. Si deve usare cautela nella somministrazione contemporanea di tali medicinali con il siponimod a causa del rischio di effetti cumulativi sul sistema immunitario durante il trattamento e per diverse settimane dopo l’interruzione di uno qualsiasi di questi medicinali (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nel passaggio da un altro farmaco modificatore della malattia, si deve considerare il tempo di dimezzamento e il meccanismo d’azione della terapia precedente per evitare un effetto immunologico additivo e al contempo minimizzare il rischio di riattivazione della malattia.

A causa delle caratteristiche e della durata dell’effetto immunosoppressivo dell’alemtuzumab, come descritto nelle informazioni del prodotto farmaceutico, non si raccomanda di iniziare il trattamento con Kayendra dopo l’alemtuzumab, a meno che il beneficio del trattamento con Kayendra non superi chiaramente il rischio per il singolo paziente.

Il trattamento con Kayendra deve essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione di interferone beta o acetato di glatiramer.

Antiarritmici, medicinali che prolungano l’intervallo QT e medicinali che possono ridurre la frequenza cardiaca

Al momento dell’inizio del trattamento con Kayendra, non si deve somministrare contemporaneamente ai pazienti che ricevono antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, procainamide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo), medicinali che prolungano l’intervallo QT con note proprietà aritmogene, bloccanti dei canali del calcio che riducono la FC (come verapamil o diltiazem) o altri farmaci in grado di ridurre la FC (ad esempio ivabradina o digossina), a causa del potenziale effetto additivo. Prima di iniziare il trattamento con Kayendra, si deve ottenere una consulenza cardiologica (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Beta-bloccanti

Si deve usare cautela nell’iniziare il trattamento con siponimod in pazienti che assumono beta-bloccanti, a causa della possibile comparsa di un effetto additivo sulla riduzione della FC (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il trattamento con beta-bloccanti può essere iniziato in pazienti che ricevono dosi stabili di Kayendra.

L’effetto cronotropo negativo della somministrazione contemporanea di siponimod e propranololo è stato valutato in uno studio specifico di farmacodinamica/sicurezza. L’aggiunta di propranololo al trattamento con siponimod in condizioni di equilibrio farmacocinetico ha determinato un effetto cronotropo negativo meno marcato (rispetto a un effetto additivo) rispetto all’aggiunta di siponimod al trattamento con propranololo in condizioni di equilibrio farmacocinetico (effetto additivo sulla FC).

Vaccinazione

Vaccini vivi attenuati

Poiché l’uso di vaccini vivi attenuati (ad esempio vaccino contro la varicella e la febbre gialla) può aumentare il rischio di infezioni, si deve evitare l’immunizzazione con vaccini vivi attenuati durante il trattamento con Kayendra e per un periodo fino a 4 settimane dopo il trattamento (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Altri tipi di vaccini

Durante il trattamento con il medicinale e per un periodo fino a 4 settimane dopo il trattamento con Kayendra, la vaccinazione potrebbe essere meno efficace. Si prevede che l’efficacia della vaccinazione non sia ridotta se il trattamento con siponimod viene interrotto una settimana prima della vaccinazione programmata e ripreso non prima di 4 settimane dopo la vaccinazione (vedere il sottoparagrafo «Riavvio del trattamento di mantenimento dopo interruzione del trattamento»). In uno studio di Fase I specifico condotto su volontari sani, il livello di risposta al vaccino quadrivalente antinfluenzale, somministrato dopo un massimo di 10 giorni di trattamento continuo con siponimod senza interruzione o durante una pausa nel trattamento da 10 a 14 giorni, era circa del 15-30% inferiore rispetto a quello osservato con placebo, mentre il livello di risposta alla vaccinazione con PPV23 durante il trattamento concomitante con siponimod non era significativamente diverso rispetto a quello con placebo (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Contraccettivi orali

L’efficacia dei contraccettivi orali studiati (combinazione di etinilestradiolo e levonorgestrel) è stata mantenuta durante il trattamento con siponimod. Il siponimod non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica dei contraccettivi (estradiolo, progesterone; FSH, LH, dimensione dei follicoli, valutazione secondo i criteri di Hohland, HSG). Rispetto alla somministrazione singola di contraccettivi orali, la somministrazione contemporanea di siponimod ha aumentato l’area sotto la curva del levonorgestrel durante il dosaggio (AUCtau) di 1,29 volte (rapporto delle medie geometriche (RMG): 1,29, IC 90%: 1,24, 1,34) e le concentrazioni plasmatiche di picco in equilibrio (Cmax,ss) di 1,18 volte (RMG: 1,18, IC 90%: 1,11, 1,26). Il siponimod non influisce sulla farmacocinetica dell’etinilestradiolo (RMG AUCtau: 1,00, IC 90%: 0,96, 1,05; RMG Cmax,ss: 1,02, IC 90%: 0,96, 1,08).

Non sono stati condotti studi sull’interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Infezioni

L'effetto farmacodinamico principale del medicinale Kayendra è una riduzione dose-dipendente del numero di linfociti nel sangue periferico fino al 20-30% rispetto ai valori basali. Questo fenomeno è associato a un ripristino reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

L'effetto del medicinale Kayendra sul sistema immunitario può aumentare il rischio di sviluppare infezioni.

Prima di iniziare il trattamento con Kayendra, è necessario disporre dei risultati dell'ultimo esame emocromocitometrico completo (cioè negli ultimi 6 mesi o dopo l'interruzione della terapia precedente). È inoltre raccomandato valutare i risultati dell'esame emocromocitometrico completo 3-4 mesi dopo l'inizio del trattamento e successivamente almeno una volta all'anno e alla comparsa dei primi segni di infezione. Se si conferma un numero assoluto di linfociti < 0,2 × 10⁹/l, si deve ridurre la dose a 1 mg, poiché negli studi clinici la dose di siponimod è stata ridotta nei pazienti con numero assoluto di linfociti < 0,2 × 10⁹/l. Un numero assoluto confermato di linfociti < 0,2 × 10⁹/l nei pazienti già in trattamento con siponimod alla dose di 1 mg richiede l'interruzione temporanea della terapia con siponimod fino al raggiungimento di un livello di 0,6 × 10⁹/l, dopo il quale si potrà considerare la possibilità di riprendere il trattamento con siponimod.

Nei pazienti con infezione grave attiva, l'inizio del trattamento con Kayendra deve essere rinviato fino alla guarigione. Poiché gli effetti farmacodinamici residui, come la riduzione dell'effetto sul numero di linfociti nel sangue periferico, possono persistere per 3-4 settimane dopo l'interruzione del medicinale, durante questo periodo si deve continuare a monitorare l'andamento dell'infezione (vedere la sezione «Interruzione della terapia»).

I pazienti che assumono Kayendra devono essere istruiti a informare immediatamente il proprio medico in caso di sintomi di infezione. Nei pazienti con sintomi di infezione durante il trattamento devono essere adottate strategie diagnostiche e terapeutiche efficaci. Se si sviluppa un'infezione grave, il trattamento con Kayendra deve essere sospeso.

Sono stati riportati casi di meningite da criptococco (CM) associati all'uso di Kayendra. Sono stati riportati casi di CM con l'uso di un altro modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P). I medici devono essere vigili riguardo ai sintomi clinici o ai segni di CM. Per i pazienti con sintomi e segni di CM deve essere effettuata una valutazione diagnostica tempestiva. Il trattamento con Kayendra deve essere sospeso fino all'esclusione di CM. In caso di diagnosi di CM, deve essere avviato immediatamente un trattamento adeguato. La ripresa del trattamento con Kayendra in tali casi è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) con un modulatore del recettore S1P, compreso Kayendra, e con altri trattamenti per la SM (vedere «Effetti indesiderati»). I medici devono osservare attentamente i sintomi clinici o i risultati della risonanza magnetica (RM) che potrebbero indicare la presenza di PML. In caso di sospetto di PML, il trattamento con Kayendra deve essere sospeso fino all'esclusione di PML. Se PML viene confermata, deve essere avviato immediatamente un trattamento adeguato. La ripresa del trattamento con Kayendra dopo conferma di PML è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sono stati registrati casi di infezione da virus dell'herpes (inclusi casi di meningite o meningoencefalite causati dal virus della varicella-zoster (VZV)) durante l'assunzione di Kayendra. I pazienti senza documentazione di precedente varicella o di un ciclo completo di vaccinazione contro VZV devono essere sottoposti a test per la ricerca di anticorpi anti-VZV prima dell'inizio del trattamento con Kayendra (vedere il paragrafo «Vaccinazione»).

Vaccinazione

Nei pazienti senza anticorpi anti-VZV, deve essere completato un ciclo di vaccinazione prima dell'inizio del trattamento con Kayendra, che deve essere rinviato di 1 mese per consentire lo sviluppo di una risposta immunitaria completa alla vaccinazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Vaccini vivi attenuati

Poiché l'uso di vaccini vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la varicella e vaccino contro la febbre gialla) può comportare un rischio di infezione, deve essere evitato durante l'assunzione di Kayendra e per 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento con questo medicinale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Altri tipi di vaccini

L'efficacia della vaccinazione con altri tipi di vaccini può essere ridotta se effettuata durante il trattamento con Kayendra. Si raccomanda di interrompere il trattamento per 1 settimana prima della vaccinazione programmata e per 4 settimane dopo. La decisione riguardo alla prosecuzione o all'interruzione del trattamento con Kayendra deve essere presa valutando il rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente (vedere il paragrafo «Interruzione della terapia con siponimod» e la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nell'interruzione della terapia con siponimod per vaccinazione, si deve considerare la possibile riattivazione della malattia (vedere il paragrafo «Interruzione della terapia con siponimod»).

Trattamento concomitante con farmaci antineoplastici, immunomodulanti o immunosoppressori

I farmaci antineoplastici, immunomodulanti o immunosoppressori (inclusi i corticosteroidi) devono essere prescritti con cautela a causa del rischio di effetto additivo sul sistema immunitario durante tale terapia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Edema maculare

L'edema maculare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), con o senza sintomi visivi, si è verificato più frequentemente con l'uso di siponimod (1,8%) rispetto al placebo (0,2%) nello studio clinico di fase III A2304. La maggior parte dei casi si è verificata nei primi 3-4 mesi di trattamento. Pertanto, 3-4 mesi dopo l'inizio del trattamento, si raccomanda un'esame oftalmologico. Poiché sono stati osservati casi di edema maculare anche con un trattamento a lungo termine, i pazienti devono essere informati di riferire qualsiasi disturbo visivo in qualsiasi momento durante il trattamento con Kayendra e si raccomanda un esame del fondo oculare, compresa l'area maculare.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con diabete mellito, uveite o malattie retiniche preesistenti o concomitanti a causa del potenziale aumento del rischio di sviluppare edema maculare. Questi pazienti devono sottoporsi a un esame oftalmologico prima dell'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento con Kayendra per rilevare l'edema maculare.

La prosecuzione del trattamento con Kayendra nei pazienti con edema maculare non è stata valutata. In caso di sviluppo di edema maculare, si raccomanda di interrompere l'assunzione di siponimod. Nella decisione se riprendere il trattamento con Kayendra dopo la scomparsa dell'edema maculare, si devono considerare i potenziali benefici e rischi per il paziente in ogni singolo caso.

Bradicardia e bradiaritmia

Frequenza cardiaca

A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo cardiaco o di bradicardia significativa, Kayendra non deve essere usato nei pazienti con le seguenti condizioni:

• anamnesi di arresto cardiaco superiore a 6 mesi prima dell'inizio del trattamento con Kayendra;
• malattie cerebrovascolari;
• bradicardia sintomatica o sincope ricorrente in anamnesi;
• ipertensione non controllata o
• apnea notturna grave non trattata.

Se si considera il trattamento, prima dell'inizio si deve ottenere una consulenza cardiologica per determinare la strategia di monitoraggio più appropriata.

Per questi pazienti, il trattamento con siponimod deve essere considerato solo se il beneficio atteso supera i potenziali rischi.

Uno studio dettagliato sul QT non ha dimostrato un significativo effetto diretto di prolungamento del QT, e Kayendra non è stato associato a potenziale aritmogeno legato al prolungamento dell'intervallo QT. L'inizio del trattamento può portare a una riduzione della FC e a un prolungamento indiretto dell'intervallo QT durante la fase di titolazione. L'uso di Kayendra non è stato studiato in pazienti con prolungamento significativo dell'intervallo QT (QTc > 500 msec) o in pazienti che ricevono farmaci che prolungano l'intervallo QT. Se si considera il trattamento con Kayendra per pazienti con prolungamento preesistente clinicamente significativo dell'intervallo QT o per pazienti già in trattamento con farmaci che prolungano il QT, con note proprietà aritmogene, si deve ottenere una consulenza cardiologica prima dell'inizio del trattamento per determinare la strategia di monitoraggio più appropriata all'inizio del trattamento.

L'uso di Kayendra non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono l'uso di farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, procainamide) o classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo). L'uso di farmaci antiaritmici di classe IA e III è associato a casi di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta in pazienti con bradicardia. Poiché all'inizio del trattamento si verifica una riduzione della FC, Kayendra non deve essere usato contemporaneamente a questi farmaci al momento dell'inizio del trattamento.

L'esperienza limitata con l'uso del medicinale in pazienti che ricevono terapia concomitante con bloccanti dei canali del calcio che riducono la FC (come verapamil o diltiazem) o altri farmaci che possono ridurre la FC (ad esempio ivabradina o digossina). L'uso di questi farmaci non è stato studiato in pazienti che ricevono Kayendra negli studi clinici. L'assunzione concomitante di questi farmaci al momento dell'inizio del trattamento può essere associata a bradicardia grave e blocco cardiaco. In generale, ai pazienti che assumono contemporaneamente questi farmaci non si deve iniziare il trattamento con Kayendra a causa del potenziale effetto additivo sulla FC (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Se si considera un trattamento concomitante con una delle sostanze sopra indicate al momento dell'inizio del trattamento con Kayendra, si deve consultare un cardiologo per passare a un farmaco che non riduce la FC o per un monitoraggio appropriato all'inizio del trattamento con Kayendra.

L'inizio del trattamento con Kayendra determina una riduzione temporanea della FC (vedere la sezione «Effetti indesiderati») e pertanto all'inizio del trattamento si applica uno schema di titolazione della dose per raggiungere la dose di mantenimento di Kayendra al sesto giorno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione»).

Dopo la prima titolazione della dose, la riduzione della FC inizia entro un'ora e il massimo effetto nel primo giorno si verifica circa 3-4 ore dopo. Con il proseguimento dell'aumento graduale della dose, ulteriori riduzioni della FC si osservano nei giorni successivi, con la massima riduzione rispetto al primo giorno (livello basale) raggiunta al giorno 5-6. La massima riduzione giornaliera media assoluta della FC oraria dopo la dose si verifica nel primo giorno, con una riduzione media della frequenza cardiaca di 5-6 battiti al minuto (bpm). La riduzione dopo la dose nei giorni successivi è meno pronunciata. Continuando l'assunzione delle dosi, il ritmo cardiaco inizia ad aumentare dopo 6 giorni e raggiunge il livello osservato con il placebo entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.

Valori di FC inferiori a 40 bpm sono stati raramente osservati. Nei pazienti con sviluppo di bradicardia i sintomi erano assenti. In alcuni pazienti si sono verificati sintomi da lievi a moderati, inclusi capogiri e affaticamento, che sono scomparsi entro 24 ore senza intervento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se necessario, la riduzione della FC indotta da siponimod può essere corretta con dosi parenterali di atropina o isoprenalina.

Conduzione atrioventricolare

L'inizio della terapia con Kayendra è stato accompagnato da un rallentamento transitorio della conduzione atrioventricolare, di natura temporanea, simile a quello osservato con la riduzione della FC nella fase di titolazione. Il rallentamento della conduzione atrioventricolare si manifesta nella maggior parte dei casi come blocco atrioventricolare (AV) di I grado (intervallo PR prolungato all'elettrocardiogramma). Negli studi clinici, il blocco AV di II grado, generalmente di tipo Mobitz I (blocco di Wenckebach), è stato osservato in meno del 1,7% dei pazienti all'inizio del trattamento con Kayendra. I disturbi di conduzione erano generalmente transitori, asintomatici, si risolvevano entro 24 ore e non richiedevano l'interruzione del trattamento con Kayendra.

Raccomandazioni per l'inizio del trattamento

Come misura precauzionale, durante le 6 ore successive all'assunzione della prima dose di Kayendra, i pazienti con le seguenti condizioni cardiache devono essere monitorati per segni e sintomi di bradicardia:

• bradicardia sinusale (FC < 55 bpm);
• blocco AV di I o II grado (tipo Mobitz I) in anamnesi;
• infarto miocardico in anamnesi o insufficienza cardiaca in anamnesi, in assenza di controindicazioni.

Per questi pazienti si raccomanda un elettrocardiogramma (ECG) prima dell'assunzione della dose e alla fine del periodo di osservazione. Se dopo l'assunzione della dose si verifica bradiaritmia o sintomi legati alla conduzione, o se all'ECG 6 ore dopo l'assunzione della dose si osserva un nuovo blocco AV di II grado o superiore, o un intervallo QTc corretto ≥ 500 msec, si deve iniziare un trattamento adeguato e continuare il monitoraggio fino alla scomparsa dei sintomi/ripristino dei parametri. Se è necessario un trattamento farmacologico, il monitoraggio deve essere continuato per tutta la notte con ripetizione del monitoraggio di 6 ore dopo la seconda dose.

L'effetto bradiaritmico è più pronunciato con l'uso concomitante di Kayendra e beta-bloccanti. Nei pazienti che assumono beta-bloccanti a dosi stabili, si deve valutare preliminarmente la FC a riposo. L'uso di Kayendra in pazienti in trattamento cronico con beta-bloccanti è possibile se la FC a riposo > 50 bpm. Se la FC a riposo ≤ 50 bpm, si deve interrompere l'assunzione del beta-bloccante fino al ripristino della FC > 50 bpm. La ripresa della terapia con beta-bloccante in tale caso è possibile dopo il completamento della fase di titolazione e il raggiungimento della dose di mantenimento di Kayendra (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Dose mancata all'inizio del trattamento e ripresa del trattamento dopo interruzione

Se una dose di titolazione viene omessa in qualsiasi giorno durante i primi sei giorni di trattamento o se vengono omesse quattro o più dosi giornaliere consecutive durante la terapia di mantenimento, si deve applicare un titolazione iniziale simile e raccomandazioni di monitoraggio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione»).

Funzione epatica

Prima dell'inizio del trattamento con Kayendra, si devono ottenere i risultati della misurazione dei livelli di transaminasi e bilirubina (cioè entro sei mesi dall'inizio del trattamento). Nello studio A2304, nel 5,6% dei pazienti trattati con Kayendra alla dose di 2 mg e nell'1,5% dei pazienti trattati con placebo, si è osservato un aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi (ALT) o dell'aspartato aminotransferasi (AST) superiore a tre volte il limite superiore della norma (LSN) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, il trattamento con Kayendra è stato interrotto in caso di aumento superiore a 3 volte il LSN con sintomi correlati a disfunzione epatica o in caso di aumento superiore a 5 volte il LSN.

Nei pazienti che sviluppano sintomi indicativi di disfunzione epatica, come nausea di origine sconosciuta, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia, eruzione con eosinofilia o ittero e/o urine scure durante il trattamento, si deve monitorare i livelli degli enzimi epatici e interrompere l'assunzione di Kayendra in caso di conferma di danno epatico significativo. La ripresa del trattamento dipenderà dalla possibilità di identificare un'altra causa di danno epatico e dal beneficio per il paziente della ripresa del trattamento rispetto al rischio di recidiva della disfunzione epatica.

Sebbene non ci siano dati che dimostrino un aumento del rischio di alterazione degli esami epatici nei pazienti con malattia epatica preesistente durante l'assunzione di Kayendra, si deve usare cautela nei pazienti con malattia epatica clinicamente significativa in anamnesi.

Neoplasie cutanee

Nello studio A2304, il carcinoma basocellulare (BCC) è stato il tumore più comune, riportato con frequenza simile nei gruppi trattati con siponimod 2 mg (1,1%, 12 pazienti) e placebo (1,3%, 7 pazienti). La frequenza del carcinoma a cellule squamose (SCC) nello studio A2304 è stata la stessa (0,2%) nei pazienti trattati con Kayendra e nei pazienti trattati con placebo. In uno studio a lungo termine si è osservato un lieve aumento della frequenza di BCC e SCC durante un uso prolungato.

Tuttavia, in pazienti trattati con siponimod e in pazienti trattati a lungo termine con un altro modulatore S1P, sono state registrate anche altre neoplasie maligne della pelle, inclusi melanoma.

Si raccomanda un esame cutaneo per tutti i pazienti all'inizio del trattamento e successivamente ogni 6-12 mesi, in base alla valutazione clinica.

I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il proprio medico di qualsiasi lesione cutanea sospetta.

I pazienti in trattamento con siponimod devono essere avvertiti della necessità di utilizzare misure di protezione contro l'esposizione alla luce solare. Inoltre, sono indicati esami regolari dal dermatologo, specialmente per i pazienti con fattori di rischio noti per lo sviluppo di tumori della pelle e per i pazienti con lesioni cutanee sospette note. I pazienti che assumono Kayendra non devono ricevere fototerapia con raggi ultravioletti di tipo B o fotocimioterapia PUVA.

Sintomi/segni neurologici o psichici imprevisti

Sono stati riportati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con l'uso di un altro modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P). Tali eventi non sono stati osservati con l'uso di Kayendra nel programma di studi clinici. Tuttavia, in caso di sviluppo di qualsiasi sintomo o segno neurologico o psichico imprevisto (ad esempio, disturbo cognitivo, cambiamento del comportamento, disturbi visivi corticali o qualsiasi altro sintomo neurologico corticale/segni o qualsiasi altro sintomo/segni che suggeriscano un aumento della pressione intracranica) o in caso di rapido peggioramento dello stato neurologico durante il trattamento con il medicinale, si deve effettuare immediatamente una valutazione completa dello stato fisico e neurologico e si deve considerare la possibilità di eseguire una RM.

Terapia precedente con immunosoppressori o immunomodulatori

Nel passaggio dei pazienti da un altro farmaco modificatore della malattia, si devono considerare il periodo di emivita e il meccanismo d'azione dell'altra terapia per evitare un effetto immunologico additivo e al contempo minimizzare il rischio di riattivazione della malattia. Prima dell'inizio del trattamento con Kayendra, si raccomanda di determinare il numero di linfociti nel sangue periferico (CBC) per assicurarsi che l'effetto della terapia precedente sul sistema immunitario (cioè citopenia) sia già risolto.

Effetto sulla pressione arteriosa

I pazienti con ipertensione arteriosa non controllata da farmaci non sono stati ammessi negli studi clinici pre-registrazione, e si deve usare particolare cautela nel trattare tali pazienti con siponimod in caso di ipertensione non controllata.

Nello studio A2304 su pazienti con SM RR, l'ipertensione arteriosa è stata più frequente nei pazienti che assumevano siponimod (12,6%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (9,0%). Il trattamento con siponimod ha portato a un aumento della pressione arteriosa sistolica e diastolica, che è iniziato presto dopo l'inizio del trattamento, ha raggiunto il massimo dopo circa 6 mesi (pressione sistolica – 3 mmHg, pressione diastolica – 1,2 mmHg) ed è rimasto stabile successivamente. Questo effetto persiste con la prosecuzione del trattamento.

Durante l'uso di siponimod e il trattamento dell'ipertensione arteriosa, si deve effettuare un monitoraggio regolare della pressione arteriosa.

Genotipo CYP2C9

Prima dell'inizio del trattamento con Kayendra, è necessario eseguire il genotipaggio dei pazienti per CYP2C9 per determinare lo stato di metabolizzatore di CYP2C9 (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione» e «Farmacocinetica»). I pazienti che sono portatori omozigoti del genotipo CYP2C9*3 (*3*3 del gene CYP2C9) (circa 0,3-0,4% della popolazione caucasica; più raro in altri gruppi etnici) non devono ricevere il trattamento con Kayendra, poiché l'uso di Kayendra in questi pazienti porta a un aumento significativo dei livelli plasmatici di siponimod (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

La dose di mantenimento raccomandata di Kayendra per i portatori del genotipo *2*3 del gene CYP2C9 (1,4-1,7% dei pazienti) e per i pazienti con genotipo *1*3 (9-12% dei pazienti) è di 1 mg al giorno per evitare un'esposizione aumentata a siponimod (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

L'effetto di genotipi diversi da *2 e *3 sulla farmacocinetica di siponimod non è stato studiato. Nonostante non siano stati condotti studi sull'effetto degli alleli più rari di CYP2C9*5, *6, *8 e *11 sul metabolismo di siponimod, un aumento del livello di siponimod non può essere escluso a causa della riduzione o perdita dell'attività enzimatica nei portatori di questi polimorfismi di CYP2C9 (vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»). La frequenza totale dei 4 alleli *5, *6, *8 e *11 è del 10% negli africani/individui di origine africana, del 2% nei latinoamericani e < 0,4% nei caucasici e asiatici. Tuttavia, a causa della scarsità di dati per questi genotipi, non è possibile fornire raccomandazioni su eventuali aggiustamenti della dose.

Negli studi clinici, con l'uso di una dose giornaliera non aggiustata di 2 mg di siponimod in portatori eterozigoti degli alleli CYP2C9 *2 e *3, caratterizzati da un metabolismo CYP2C9 ridotto, non sono stati osservati sintomi clinici specifici significativi di tossicità acuta. È stato osservato un lieve aumento della frequenza di edema maculare dopo esposizione prolungata (vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»). Tuttavia, non è chiaro se queste differenze siano correlate a un'esposizione aumentata a siponimod.

Donne in età fertile

A causa del rischio per il feto, l'uso di siponimod è controindicato in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci. Prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate di questo rischio per il feto; devono ottenere un risultato negativo al test di gravidanza e usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e almeno per 10 giorni dopo l'interruzione del trattamento (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interruzione della terapia con siponimod

In rari casi, dopo l'interruzione di un altro modulatore del recettore S1P, sono stati riportati gravi peggioramenti della malattia, inclusa la ricomparsa dei sintomi. Si deve considerare la possibilità di un grave peggioramento della malattia dopo l'interruzione del trattamento con siponimod. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni appropriati di un possibile grave peggioramento o ritorno di alta attività della malattia dopo l'interruzione dell'assunzione di siponimod e per prescrivere un trattamento adeguato se necessario.

Dopo l'interruzione della terapia, Kayendra rimane nel sangue fino a 10 giorni. L'inizio di altri trattamenti durante questo periodo porterà a un effetto concomitante di siponimod.

Nella maggior parte dei pazienti con SM RR (90%), il numero di linfociti torna ai livelli normali entro 10 giorni dall'interruzione del trattamento. Tuttavia, nei 3-4 settimane successive all'assunzione dell'ultima dose del medicinale possono verificarsi effetti farmacodinamici residui, come la riduzione del numero di linfociti nel sangue periferico. L'uso di immunosoppressori durante questo periodo può portare a un effetto additivo sul sistema immunitario e pertanto si deve usare cautela nei 3-4 settimane successive all'assunzione dell'ultima dose.

Effetto sui risultati dei test ematologici

Poiché siponimod riduce il numero di linfociti nel sangue attraverso il ripristino nei linfoidi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico in un paziente che ha ricevuto siponimod non può essere usato per valutare lo stato delle sottopopolazioni linfocitarie. Per eseguire test di laboratorio che utilizzano cellule mononucleate circolanti sono necessari volumi maggiori di sangue a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti.

Altri componenti

Le compresse contengono fosfolipidi derivati da soia. I pazienti con ipersensibilità all'arachide o alla soia non devono assumere questo medicinale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Le compresse contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Kayendra è controindicato in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Alle donne in età fertile deve essere comunicato che i risultati degli studi sugli animali hanno mostrato danni di siponimod sul feto in sviluppo (vedere la sezione «Dati dagli studi preclinici»). Le donne in età fertile devono ottenere un risultato negativo al test di gravidanza all'inizio del trattamento con siponimod. Le donne devono usare metodi contraccettivi efficaci (metodi con un tasso di gravidanza inferiore all'1%) durante il trattamento con Kayendra e almeno per 10 giorni dopo l'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Nell'interruzione della terapia con siponimod per pianificare una gravidanza, si deve considerare la possibile riattivazione dell'attività della malattia.

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull'uso di Kayendra in donne in gravidanza per informare sul rischio associato al farmaco di esiti sfavorevoli per lo sviluppo del feto. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità embriotossica e fetotossica indotta da siponimod in ratti e conigli, e teratogenicità in ratti, inclusa la morte di embrioni e feti e malformazioni scheletriche o degli organi interni a livelli di esposizione paragonabili all'esposizione della dose giornaliera di 2 mg nell'uomo (vedere la sezione «Dati dagli studi preclinici»). Inoltre, l'esperienza clinica con l'uso di un altro modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato ha dimostrato un rischio doppio di gravi malformazioni congenite con l'assunzione del farmaco durante la gravidanza rispetto alla frequenza osservata nella popolazione generale.

Pertanto, siponimod è controindicato in donne durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'assunzione di siponimod deve essere interrotta almeno dieci giorni prima della pianificazione della gravidanza (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Se una donna diventa incinta durante il trattamento, l'assunzione di siponimod deve essere interrotta. Si deve fornire consulenza medica sul rischio di effetti dannosi sul feto associati al trattamento e deve essere eseguita un'ecografia.

Allattamento

Non è noto se siponimod o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Siponimod e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti. Non si deve usare siponimod durante l'allattamento.

Fertilità

Non è stata valutata l'influenza di siponimod sulla fertilità umana. Siponimod non ha influenzato gli organi riproduttivi dei maschi di ratti e scimmie o gli indici di fertilità in ratti.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Siponimod non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Tuttavia, all'inizio della terapia con siponimod può occasionalmente verificarsi vertigine e bradiaritmia. Pertanto, ai pazienti non si deve permettere di guidare veicoli o lavorare con macchinari durante il primo giorno di inizio del trattamento con siponimod (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con Kayendra deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un neurologo esperto nella gestione dei pazienti con SM.

Prima dell'inizio del trattamento, ai pazienti deve essere effettuato il genotipizzazione per CYP2C9.

Kayendra non deve essere somministrato ai pazienti con genotipo *3*3 del gene CYP2C9 (vedere anche le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Farmacocinetica»).

Per i pazienti con genotipo *2*3 o *1*3 del gene CYP2C9, la dose di mantenimento raccomandata è di 1 mg una volta al giorno (quattro compresse da 0,25 mg) (vedere anche le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Farmacocinetica»).

A causa della mancanza di dati, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per i portatori di altri alleli CYP2C9 rari, per i quali è prevista una riduzione o assenza di attività di CYP2C9, come ad esempio gli alleli CYP2C9 *5, *6, *8 e *11 (vedere anche le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

La dose di mantenimento raccomandata di Kayendra per tutti gli altri pazienti con genotipo CYP2C9 è di 2 mg.

Kayendra deve essere assunto una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse rivestite con film di Kayendra devono essere inghiottite intere con acqua.

Inizio della terapia

Il trattamento deve essere iniziato con un aumento graduale della dose nell'arco di 5 giorni.

Nei pazienti con disturbi cardiaci preesistenti specifici, lo stato clinico deve essere monitorato per rilevare segni e sintomi di bradicardia nelle prime 6 ore dopo l'assunzione della prima dose di Kayendra (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Il trattamento inizia con l'assunzione di una dose di 0,25 mg una volta al giorno al primo e secondo giorno, seguita da 0,5 mg una volta al giorno al terzo giorno, 0,75 mg una volta al giorno al quarto giorno e 1,25 mg una volta al giorno al quinto giorno, per raggiungere la dose di mantenimento raccomandata di Kayendra a partire dal sesto giorno (vedere tabella 2).

Nei primi 6 giorni dall'inizio del trattamento, la dose giornaliera raccomandata deve essere assunta una volta al giorno al mattino, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Tabella 2

Regime di titolazione della dose per raggiungere la dose di mantenimento di Kayendra

Dose di mantenimento raccomandata

La dose di mantenimento raccomandata è di 1 mg (4 × 0,25 mg) una volta al giorno per i pazienti con genotipo *2*3 o *1*3 del gene CYP2C9. Un'ulteriore dose di 0,25 mg al quinto giorno non compromette la sicurezza del paziente.

Dosaggio saltato all'inizio del trattamento

Se una dose di titolazione viene saltata in qualsiasi giorno durante i primi sei giorni di trattamento, il trattamento deve essere riavviato utilizzando un nuovo confezionamento per la titolazione della dose.

Dosaggio saltato dopo il sesto giorno

Se una dose viene saltata, la dose successiva deve essere assunta all'ora abituale il giorno successivo; non è necessario raddoppiare questa dose successiva.

Riavvio della terapia di mantenimento dopo interruzione del trattamento

Se la terapia di mantenimento con Kayendra viene interrotta per quattro o più dosi giornaliere consecutive, il trattamento deve essere riavviato utilizzando un nuovo confezionamento per la titolazione della dose (vedere la sezione «Inizio del trattamento»). Se l'interruzione della terapia è inferiore a 4 dosi giornaliere consecutive, non è necessaria una nuova titolazione e il trattamento deve proseguire con la dose di mantenimento.

Raccomandazioni speciali per il dosaggio

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Siponimod non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione della funzione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) (vedere la sezione «Controindicazioni»). Anche se non è richiesta alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il trattamento deve essere avviato con cautela in questi pazienti (vedere le sezioni «Precauzioni d'uso» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose di Kayendra nei pazienti con compromissione della funzione renale.

Pazienti anziani

L'uso di Kayendra nei pazienti di età superiore a 65 anni non è stato studiato. Negli studi clinici hanno partecipato pazienti fino all'età di 61 anni. Kayendra deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani a causa della mancanza di dati clinici sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco.

Bambini.

Non sono stati condotti studi clinici con la partecipazione di bambini.

Sovradosaggio.

I pazienti hanno ricevuto siponimod come dose singola (da 0,1 a 75 mg) o come dosi ripetute (da 0,25 a 20 mg). Sulla base dell'insorgenza di bradicardia sintomatica dopo una dose singola di 75 mg, è stato stabilito che la dose massima tollerata singola per soggetti sani è di 25 mg. La dose ripetuta più alta studiata, 20 mg per 28 giorni, è stata ben tollerata (9 pazienti hanno ricevuto 100 mg nell'ultimo giorno di somministrazione e 5 pazienti hanno accidentalmente ricevuto fino a 200 mg una volta al giorno per 3-4 giorni). Alcuni dei 9 pazienti hanno riportato un lieve e moderato aumento asintomatico degli indici epatici.

Un paziente (con anamnesi di depressione) ha assunto 84 mg di siponimod. In questo paziente è stato osservato un lieve aumento dei livelli delle transaminasi epatiche. Il paziente non ha manifestato altre reazioni avverse dopo il sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio durante la prima assunzione del farmaco o durante la fase di titolazione, lo stato del paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni e sintomi di bradicardia, con possibile prosecuzione dell'osservazione fino alla mattina successiva. È necessario monitorare regolarmente la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e effettuare un ECG (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Precauzioni d'uso»).

Non esiste un antidoto specifico per siponimod. Siponimod non viene eliminato in misura significativa dall'organismo mediante emodialisi o plasmaferesi.

Effetti indesiderati

Nello studio clinico di Fase III A2304, 1651 pazienti con SMRR sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere Kayendra 2 mg una volta al giorno o placebo. La mediana della durata del trattamento è stata di 18 mesi (da 0 a 37 mesi). Al momento della registrazione del medicinale, i dati a lungo termine sulla sicurezza sono molto limitati. Le reazioni avverse più comuni osservate con 2 mg di siponimod sono cefalea (15,2%) e ipertensione (12,6%).

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici sono state determinate principalmente in base all'esperienza d'uso nello studio principale A2304 (tabella 3) e sono elencate di seguito secondo le classi di sistemi e organi della classificazione MedDRA.

All'interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in ordine di frequenza, con quelle più comuni indicate per prime. Inoltre, per ciascuna reazione avversa al farmaco, la categoria di frequenza corrispondente è indicata utilizzando le seguenti convenzioni (CIOMS III): molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare

Vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

* Reazioni avverse ai medicinali osservate nello studio di fase 3 in aperto A2304.

Descrizione di reazioni avverse singole

Infezioni

Nello studio clinico A2304, la frequenza complessiva di infezioni nei pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva (SMSP) è risultata comparabile tra i pazienti trattati con siponimod e quelli trattati con placebo (49,0 % e 49,1 % rispettivamente). Tuttavia, si è osservato un aumento della frequenza di herpes zoster nei pazienti trattati con siponimod (2,5 %) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,7 %). Non si è osservato un ulteriore aumento delle infezioni da virus della varicella-zoster con l’esposizione prolungata a siponimod. Sono stati riportati casi di meningite o meningoencefalite causati dal virus della varicella-zoster durante il trattamento con Kayendra (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva e meningite da criptococco (MC) durante il trattamento con Kayendra (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Controindicazioni»).

Edema maculare

L’edema maculare si è verificato più frequentemente nei pazienti trattati con siponimod (1,8 %) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2 %). Sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata entro 3-4 mesi dall’inizio del trattamento con siponimod, l’edema maculare è stato segnalato anche in pazienti che assumevano siponimod da sei a dodici mesi (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Alcuni pazienti hanno manifestato visione offuscata o riduzione dell’acuità visiva, mentre in altri l’evento è stato asintomatico ed è stato diagnosticato durante un esame oculistico programmato. Nel complesso, dopo l’interruzione del trattamento si è osservato un miglioramento o la scomparsa spontanea dell’edema maculare. Non è stata valutata la possibilità di recidiva dopo la ripresa del trattamento.

Bradicardia

All’inizio della terapia con siponimod può verificarsi una riduzione temporanea della frequenza cardiaca (FC) e un rallentamento della conduzione atrioventricolare (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). La bradicardia è stata riportata nel 6,2 % dei pazienti trattati con siponimod, rispetto al 3,1 % dei pazienti trattati con placebo, mentre il blocco atrioventricolare (AV) è stato osservato nell’1,7 % dei pazienti trattati con siponimod rispetto allo 0,7 % dei pazienti trattati con placebo.

La riduzione massima della FC si verifica entro le prime 6 ore dopo l’assunzione della dose.

Una riduzione temporanea e dose-dipendente della FC è stata osservata durante la fase iniziale di somministrazione ed è risultata stabilizzarsi a dosi di 5 mg e superiori. Gli eventi aritmici bradiaritmici (blocco AV e pause sinusali) si sono verificati con maggiore frequenza con il trattamento con siponimod rispetto al placebo.

La maggior parte dei casi di blocco AV e pause sinusali si è verificata con la dose terapeutica di 2 mg, con una frequenza significativamente più elevata in assenza di titolazione rispetto alla titolazione della dose.

La riduzione della FC indotta da siponimod può essere invertita con atropina o isoprenalina.

Test epatici

Sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici (principalmente aumento dell’ALT) in pazienti con SM che assumevano siponimod.

Nello studio clinico A2304 condotto su pazienti con SMSP, gli aumenti dei test epatici si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con siponimod (11,3 %) rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,1 %), principalmente dovuti ad aumenti delle transaminasi epatiche (ALT/AST/GGT). La maggior parte degli aumenti dei test epatici è stata osservata entro i primi 6 mesi dall’inizio della terapia. Il ritorno dei livelli di ALT alla normalità si è verificato in circa 1 mese dall’interruzione del trattamento con siponimod (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pressione arteriosa

Nello studio clinico di fase III su pazienti con SMSP, l’ipertensione arteriosa si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con siponimod (12,6 %) rispetto ai pazienti trattati con placebo (9,0 %) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Convulsioni

Nello studio clinico A2304 su pazienti con SMSP, le convulsioni sono state riportate nell’1,7 % dei pazienti trattati con siponimod rispetto allo 0,4 % dei pazienti trattati con placebo. Non è noto se questi eventi siano correlati alle conseguenze della SM, all’assunzione di siponimod o a entrambi questi fattori contemporaneamente.

Effetto sull’apparato respiratorio

Con il trattamento con siponimod è stata osservata una riduzione lieve del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) e della capacità diffusiva polmonare per il monossido di carbonio (DLCO). Dopo tre e sei mesi di trattamento nello studio clinico A2304, le variazioni medie rispetto al basale del FEV1 nei pazienti con SMSP nel gruppo siponimod sono state di 0,1 l in entrambi i punti temporali, in assenza di variazioni nel gruppo placebo. Questi risultati sono risultati leggermente superiori (variazione media di circa 0,15 l rispetto al basale del FEV1) nei pazienti con patologie respiratorie preesistenti, come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o l’asma, che assumevano siponimod. Con un trattamento prolungato, tale riduzione non ha portato a effetti indesiderati clinicamente rilevanti e non è stata associata ad un aumento delle segnalazioni di tosse o dispnea.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

18 mesi.

Condizioni di conservazione

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Conservare nell’imballaggio originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

Per la dose da 0,25 mg:

12 compresse in un blister; 1 blister in un astuccio; 1 astuccio in una scatola di cartone.

Per la dose da 2 mg:

14 compresse in un blister; 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

1. Novartis Pharma GmbH / Novartis Pharma GmbH.
2. Novartis Farmaceutica, S.A. / Novartis Farmaceutica, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

1. Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germania / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.
2. Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcellona, 08013, Spagna / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.