Kadsila®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Kadsila® (Kadcyla®)

Skład:

substancja czynna: emtansyna trastuzumabu;

1 buteleczka zawiera 100 mg lub 160 mg emtansyny trastuzumabu do przygotowania 5 ml lub 8 ml stężonego roztworu do wlewania dożylnej o stężeniu emtansyny trastuzumabu 20 mg/ml;

substancje pomocnicze: sacharoza, wodorotlenek sodu, kwas bursztynowy, polisorbat 20.

Postać leku. Proszek do sporządzenia stężonego roztworu do wlewania dożylnej.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat w tabletkach od białej do prawie białej barwy.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory HER2 (receptorów ludzkiego czynnika wzrostu nabłonka 2).

Kod ATC L01F D03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Kadsila®, trastuzumab emtansin, to koniugat przeciwciała z lekiem, w którym przeciwciało reprezentowane jest przez trastuzumab – humanizowane monoklonalne przeciwciało klasy IgG1 skierowane przeciwko ludzkiemu receptorowi 2 czynnika wzrostu nabłonka (HER2), kowalencyjnie połączone z inhibitorami mikrorurek DM1 (pochodną maitansyny) za pośrednictwem stabilnego tiowegowego środka łączącego MCC (4-[N-maleimidometylo]cykloheksan-1-karboksylan). Emtansin należy do kompleksu MCC-DM1. Do każdej cząsteczki trastuzumabu przyłączone są średnio 3,5 cząsteczki DM1. Trastuzumab emtansin wiąże się specyficznie z HER2.

Koniugacja DM1 z trastuzumabem zapewnia selektywność środka cytotoksycznego, którego działanie skierowane jest na komórki nowotworowe z nadmierną ekspresją HER2, co zwiększa dostarczanie DM1 bezpośrednio do komórek złośliwych. Po związaniu z HER2 trastuzumab emtansin podlega endocytozie zależnej od receptora oraz dalszej degradacji przez lizosomy, co prowadzi do uwolnienia cytotoksycznych metabolitów zawierających DM1 (głównie lizyna-MCC-DM1).

Kadsila® łączy mechanizmy działania trastuzumabu i DM1:

• Trastuzumab emtansin, podobnie jak trastuzumab, wiąże się z domeną IV pozakomórkowego fragmentu HER2 (ECD), a także z receptorami Fcγ i dopełniaczem C1q. Ponadto Kadsila®, podobnie jak trastuzumab, hamuje uwalnianie ECD HER2, hamuje przekazywanie sygnału przez szlak zależny od fosfatydyloinozytol-3-kinazy (PI3-K) oraz pośredniczy w cytotoksyczności zależnej od przeciwciał i komórek (ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi z nadmierną ekspresją HER2.
• DM1, składnik cytotoksyczny leku Kadsila®, wiąże się z tubuliną. Poprzez hamowanie polimeryzacji tubuliny DM1 oraz trastuzumab emtansin zatrzymują komórki w fazie G2/M cyklu komórkowego, prowadząc do śmierci komórek w wyniku apoptozy. Wyniki analiz cytotoksyczności in vitro wykazały, że aktywność DM1 jest 20–200 razy wyższa niż aktywność taksanów i alkaloidów z winorośli.
• Środek łączący MCC ma na celu ograniczenie systemowego uwalniania i zwiększenie docelowej dostawy DM1, o czym świadczy wykrycie bardzo niskich poziomów wolnego DM1 w osoczu krwi.

Farmakokinetyka.

Analiza populacyjna farmakokinetyczna wykazała brak różnic w ekspozycji na trastuzumab emtansin w zależności od stanu choroby (terapia adjuwantowa lub leczenie postaci metastatycznej).

Wchłanianie

Trastuzumab emtansin podaje się dożylnie. Badania innych dróg podania nie były prowadzone.

Rozkład

U pacjentów uczestniczących w badaniach TDM4370g/BO21977 i BO29738, którzy otrzymywali lek Kadsila® w dawce 3,6 mg/kg dożylnie co 3 tygodnie, średnie stężenie maksymalne (Cmax) trastuzumab emtansin w surowicy krwi w cyklu 1 wynosiło odpowiednio 83,4 (± 16,5) µg/ml i 72,6 (± 24,3) µg/ml. Na podstawie danych analizy populacyjnej farmakokinetyki po dożylnej podaniu leku centralny objętość rozkładu trastuzumab emtansin wynosiła 3,13 l i była zbliżona do objętości osocza krwi.

Metabolizm

Oczekuje się, że trastuzumab emtansin ulega dekonjugacji i katabolizmowi przez proteolizę w lizosomach komórkowych. In vitro badania metabolizmu w mikrosomach wątroby człowieka wykazują, że DM1, składnik trastuzumab emtansin, metabolizowany jest głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP3A5. DM1 in vitro nie hamuje głównych enzymów CYP450. Metabolity, w tym Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 i DM1, wykrywane są we krwi w niskich stężeniach. In vitro DM1 jest substratem glikoproteiny P.

Eliminacja

Na podstawie danych analizy populacyjnej farmakokinetycznej (PK) po dożylnej podaniu leku Kadsila® pacjentom z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi klirens leku Kadsila® wynosił 0,68 l/dobę, a okres półtrwania (t1/2) wynosił około 4 dni. Nie obserwowano akumulacji leku Kadsila® po wielokrotnym podawaniu w formie dożylnej infuzji co 3 tygodnie.

Na podstawie danych analizy populacyjnej PK masa ciała, poziom albuminy, suma najdłuższych średnic zmian docelowych określonych według Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Nowotworach Stałych (RECIST), pozakomórkowy fragment HER2, początkowe stężenie trastuzumabu oraz poziom asparianminotransferazy (AST) zostały uznane za statystycznie istotne kowariaty wpływające na parametry farmakokinetyczne trastuzumab emtansin. Jednak zakres wpływu tych kowariatów na ekspozycję trastuzumab emtansin wskazuje, że nie będą miały one klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję leku Kadsila®. Ponadto wyniki analizy wielowymiarowej wykazały, że wpływ kowariatów (tj. funkcja nerek, rasa i wiek) na farmakokinetykę ogólną trastuzumabu i DM1 był ograniczony i klinicznie nieistotny. W trakcie badań przedklinicznych stwierdzono, że metabolity trastuzumab emtansin, w tym DM1, Lys-MCC-DM1 i MCC-DM1, wydalane są głównie z żółcią z minimalnym wydalaniem z moczem.

Linowość/nielinowość

Lek Kadsila® podawany dożylnie co 3 tygodnie wykazywał liniową farmakokinetykę zależną od dawki w zakresie od 2,4 do 4,8 mg/kg; pacjenci otrzymujący dawki mniejsze lub równe 1,2 mg/kg mieli szybszy klirens.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Zastosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Analiza populacyjna farmakokinetyki leku Kadsila® wykazała, że wiek pacjenta nie wpływa na farmakokinetykę leku. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce leku Kadsila® wśród pacjentów w wieku < 65 lat (n=577), pacjentów w wieku 65–75 lat (n=78) i pacjentów w wieku >75 lat (n=16).

Niewydolność nerek

Nie przeprowadzono formalnego badania farmakokinetycznego z udziałem pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Analiza populacyjna farmakokinetyki leku Kadsila® wykazała, że klirens kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę leku. Farmakokinetyka leku Kadsila® u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 60–89 ml/min, n=254) lub umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–59 ml/min, n=53) zaburzeniem funkcji nerek była podobna do farmakokinetyki obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min, n=361). Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) są ograniczone (n=1), dlatego nie można sformułować żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Niewydolność wątroby

Wątroba jest głównym organem odpowiedzialnym za eliminację DM1 i metabolitów zawierających DM1. Farmakokinetykę trastuzumab emtansin i metabolitów zawierających DM1 badano po podaniu 3,6 mg/kg trastuzumab emtansin pacjentom z przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi z prawidłową funkcją wątroby (n=10), z łagodnym (klasa A wg Childa-Pugh; n=10) i umiarkowanym (klasa B wg Childa-Pugh; n=8) stopniem niewydolności wątroby.

Stężenia DM1 i metabolitów zawierających DM1 (Lys-MCC-DM1 i MCC-DM1) we krwi były niskie i porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i bez niej.

Ekspozycja systemowa (AUC) trastuzumab emtansin w cyklu 1 u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia była odpowiednio o około 38% i 67% niższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby. Ekspozycja trastuzumab emtansin (AUC) w cyklu 3 po powtórnym podaniu u pacjentów z dysfunkcją wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia była w granicach obserwowanych u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.

Nie przeprowadzono formalnego badania farmakokinetyki ani nie gromadzono danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugh).

Inne określone grupy pacjentów

Analiza populacyjna farmakokinetyki leku Kadsila® wykazała, że rasa pacjenta najprawdopodobniej nie wpływa na farmakokinetykę leku. Ponieważ większość pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych leku Kadsila® stanowiły kobiety, wpływ płci na farmakokinetykę leku Kadsila® nie był formalnie oceniany.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi wczesny (eBC)

Preparat Kadsila® w monoterapii jest wskazany w leczeniu adiuwantowym dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym rakiem piersi z potwierdzonym inwazyjnym zaawansowaniem choroby w gruczołach piersiowych i/lub węzłach chłonnych po terapii neoadiuwantowej opartej na taxanie i terapii celowanej w kierunku HER2.

Rak piersi uogólniony (mBC)

Preparat Kadsila® stosuje się w leczeniu HER2-dodatniego niere-sekcyjnego zaawansowanego miejscowo lub przerzutowego raka piersi w monoterapii po poprzedniej chemioterapii zawierającej trastuzumab i lek z grupy taxanów (oddzielnie lub w połączeniu), lub w przypadku nawrotu choroby podczas lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii adiuwantowej zawierającej trastuzumab i lek z grupy taxanów (oddzielnie lub w połączeniu).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji preparatu Kadsila® z innymi lekami u ludzi. Badania in vitro metabolizmu w mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że DM1, składnik trastuzumabu emtansyny, metabolizowany jest głównie przy udziale CYP3A4, a w mniejszym stopniu – CYP3A5. Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu Kadsila® z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klaritromycyną, atazanowirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) ze względu na potencjalne ryzyko zwiększenia ekspozycji na DM1 i toksyczności. Z tego względu należy rozważyć zastosowanie leku alternatywnego, który nie wykazuje lub wykazuje minimalny potencjał hamujący działanie na CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć odroczenie leczenia trastuzumabem emtansyną aż do usunięcia silnych inhibitorów CYP3A4 z krwiobiegu (około 3 okresy półtrwania inhibitorów). Jeśli nie można odroczyć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 i leczenia trastuzumabem emtansyną, stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem reakcji niepożądanych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

W celu poprawienia śledzenia produktów biologicznych nazwa handlowa i numer serii zastosowanego leku (Kadsila®) powinny być wyraźnie wskazane w dokumentacji medycznej pacjenta.

W celu zapobiegania błędom medycznym ważne jest sprawdzenie etykietek fiolki, aby upewnić się, że przygotowywany i podawany lek to Kadsila® (trastuzumab emtansyn), a nie inny lek zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab deruxtecan).

Trombocytopenia

Trombocytopenia lub zmniejszenie liczby płytek krwi pojawiało się często podczas stosowania trastuzumabu emtansynu. Trombocytopenia była najczęściej występującą reakcją niepożądaną prowadzącą do przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub wstrzymania terapii (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Częstość i nasilenie trombocytopenii były wyższe u pacjentów rasy mongolskiej w trakcie badań klinicznych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zaleca się kontrolę liczby płytek krwi przed podaniem każdej dawki trastuzumabu emtansynu. Pacjentów z trombocytopenią (≤ 100 000/mm³) oraz pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową (np. warfarynę, heparynę, heparynę o niskiej cząsteczkowej masie) należy dokładnie monitorować podczas leczenia trastuzumabem emtansynem. Nie badano stosowania trastuzumabu emtansynu u pacjentów z liczbą płytek krwi ≤ 100 000/mm³ przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi do stopnia 3 lub wyższego (< 50 000/mm³) nie należy stosować trastuzumabu emtansynu, dopóki liczba płytek krwi nie wróci do poziomu stopnia 1 (≥ 75 000/mm³) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Krwawienie

Podczas leczenia trastuzumabem emtansynem obserwowano przypadki krwawień, w tym ze strony układu nerwowego, układu oddechowego i przewodu pokarmowego. Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny skutek. W niektórych obserwowanych przypadkach pacjenci mieli trombocytopenię lub otrzymywali terapię przeciwzakrzepową lub antytrombocytarną; w innych przypadkach nie stwierdzono dodatkowych czynników ryzyka. Jeśli jednoczesne stosowanie takich leków jest konieczne z medycznego punktu widzenia, należy to robić ostrożnie oraz rozważyć konieczność dodatkowego monitorowania.

Hepatotoksyczność

W trakcie badań klinicznych podczas leczenia trastuzumabem emtansynem obserwowano hepatotoksyczność, głównie w postaci bezobjawowego wzrostu stężenia aminotransferaz surowicy (od 1 do 4 stopnia) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Wzrost stężenia aminotransferaz był zazwyczaj tymczasowy, z maksymalnym wzrostem w dniu 8 po podaniu leku i dalszym spadkiem do poziomu 1 stopnia lub niższego przed rozpoczęciem następnego cyklu. Obserwowano również efekt kumulacyjny na poziom aminotransferaz (liczba pacjentów z odchyleniem poziomu ALT/AST do stopnia 1–2 wzrastała w kolejnych cyklach).

U większości pacjentów z podwyższonym stężeniem aminotransferaz obserwowano spadek wartości do poziomu 1 stopnia lub do normy w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki trastuzumabu emtansynu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

U pacjentów leczonych trastuzumabem emtansynem obserwowano poważne zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, w tym węzłową regeneracyjną hiperplazję wątroby, które czasem prowadziły do śmiertelnych skutków spowodowanych uszkodzeniem wątroby. Na uzyskane wyniki mogły wpływać współistniejące choroby i/lub jednoczesne stosowanie leków o znanym potencjale hepatotoksycznym.

Funkcję wątroby należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem każdej dawki. U pacjentów z podwyższonym poziomem ALT na wstępnym poziomie (np. z powodu przerzutów do wątroby) może występować skłonność do uszkodzenia wątroby z większym ryzykiem wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony wątroby w stopniu 3–5 lub wzrostu wskaźników funkcji wątroby. Rekomendacje dotyczące zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia w przypadku wzrostu stężenia aminotransferaz i bilirubiny całkowitej w surowicy podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

U pacjentów leczonych trastuzumabem emtansynem, w wynikach biopsji wątroby stwierdzono przypadki węzłowej regeneracyjnej hiperplazji (WRH) wątroby. WRH to rzadka choroba wątroby charakteryzująca się rozszerzonym, łagodnym przekształceniem parenchymy wątroby w drobne węzły regeneracyjne; WRH może prowadzić do rozwoju nadciśnienia wrotnego bez marskości wątroby. Diagnozę WRH można potwierdzić wyłącznie na podstawie badania histopatologicznego. Należy rozważyć możliwość rozwoju WRH u wszystkich pacjentów z objawami klinicznymi nadciśnienia wrotnego i/lub obecnością struktur charakterystycznych dla marskości wątroby obserwowanych w tomografii komputerowej (TK) wątroby, ale z normalnymi stężeniami aminotransferaz i bez innych objawów marskości wątroby. Po postawieniu diagnozy WRH leczenie trastuzumabem emtansynem należy ostatecznie przerwać.

Nie badano stosowania trastuzumabu emtansynu u pacjentów ze stężeniem aminotransferaz surowicy > 2,5 × GNW lub bilirubiny całkowitej > 1,5 × GNW przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku wzrostu stężenia aminotransferaz surowicy > 3 × GNW i bilirubiny całkowitej > 2 × GNW należy ostatecznie przerwać leczenie. Leczenie pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Neurotoksyczność

W trakcie badań klinicznych trastuzumabu emtansynu zarejestrowano przypadki neuropatii obwodowej, głównie stopnia 1, które występowały głównie jako neuropatia czuciowa. Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi z neuropatią obwodową ≥ stopnia 3 oraz pacjenci z wczesnym rakiem piersi z neuropatią obwodową ≥ stopnia 2 byli wykluczeni z badań klinicznych.

Należy tymczasowo przerwać leczenie trastuzumabem emtansynem u pacjentów, u których wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3 lub 4, aż do ustąpienia objawów lub poprawy do poziomu ≤ stopnia 2. Stan pacjentów należy klinicznie monitorować w sposób ciągły pod kątem objawów/symptomów neurotoksyczności.

Dysfunkcja lewej komory

Pacjenci leczeni trastuzumabem emtansynem należą do grupy zwiększonych ryzykiem rozwoju dysfunkcji lewej komory. U pacjentów leczonych trastuzumabem emtansynem stwierdzono frakcję wyrzutu lewej komory (FWLK) < 40 %, co oznacza potencjalne ryzyko wystąpienia objawowej niewydolności serca (NUS) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń kardiologicznych, wspólne i zidentyfikowane w trakcie badań terapii adjuwantowej trastuzumabem w raku piersi, obejmują: wiek pacjenta powyżej 50 lat, niski początkowy poziom FWLK (< 55 %), niski poziom FWLK przed lub po podaniu paklitaxelu w trybie adjuwantowym, wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, wcześniejszą terapię antybiotykami antybakteryjnymi z grupy antracyklin oraz wysoki wskaźnik masy ciała (> 25 kg/m²).

Przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu (np. co 3 miesiące) podczas terapii należy wykonywać standardowe badania funkcji serca (echokardiografię lub radioizotopową wентryкулогrafię (MUGA)). W przypadku dysfunkcji lewej komory należy w razie potrzeby opóźnić podanie leku lub przerwać leczenie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniach klinicznych u pacjentów początkowy poziom FWLK wynosił ≥ 50 %. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z historią niewydolności serca, poważną arytmią serca wymagającą leczenia, zawałem serca w wywiadzie, niestabilną dławicą piersiową w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub obecną dusznością w spoczynku spowodowaną postępującym nowotworem złośliwym.

W badaniu obserwacyjnym (BO39807) u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z wyjściowym poziomem frakcji wyrzutu lewej komory (FWLK) 40–49 % w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej obserwowano przypadki spadku FWLK > 10 % od wartości wyjściowej oraz/lub niewydolność serca. Decyzję o stosowaniu trastuzumabu emtansynu pacjentom z przerzutowym rakiem piersi z niskim poziomem FWLK należy podejmować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, a u takich pacjentów należy dokładnie monitorować funkcję serca (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Toksykologia płuc

W trakcie badań klinicznych leku Kadsila® zarejestrowano przypadki choroby płuc międzykomórkowej (IPD), w tym zapalenia płuc, które czasem prowadziły do ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej lub skutków śmiertelnych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Objawy obejmują duszność, kaszel, zmęczenie i infiltraty w płucach.

Zaleca się ostateczne przerwanie leczenia lekiem Kadsila® u pacjentów, u których rozpoznano chorobę płuc międzykomórkową lub zapalenie płuc, z wyjątkiem zapalenia promieniowego podczas terapii adjuwantowej, gdy trastuzumab emtansyn należy trwale odstawić w przypadku zapalenia płuc ≥ stopnia 3 lub stopnia 2 bez odpowiedzi na standardowe leczenie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z dusznością w spoczynku spowodowaną powikłaniami postępującego nowotworu złośliwego, z chorobami współistniejącymi oraz u tych, którzy jednocześnie otrzymują radioterapię w obszarze płuc, istnieje możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń ze strony płuc.

Reakcje infuzyjne

Nie badano leczenia lekiem Kadsila® u pacjentów, u których stosowanie trastuzumabu zostało trwale przerwane z powodu reakcji infuzyjnych; leczenie lekiem Kadsila® nie jest zalecane tym pacjentom. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem reakcji infuzyjnych, szczególnie podczas pierwszej infuzji.

W trakcie badań klinicznych stosowania leku Kadsila® zarejestrowano reakcje infuzyjne, które charakteryzowały się występowaniem jednego lub kilku z następujących objawów: zaczerwienienie, dreszcze, hipertermia, duszność, hipotensja tętnicza, świsty, skurcz oskrzeli i tachykardia. Ogólnie objawy te nie były ciężkie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). U większości pacjentów reakcje te ustępowały w ciągu kilku godzin do jednego dnia po zakończeniu infuzji. Leczenie lekiem Kadsila® należy wstrzymać u pacjentów z ciężkimi reakcjami infuzyjnymi. Decyzja o ponownym leczeniu powinna opierać się na klinicznej ocenie nasilenia reakcji. Leczenie lekiem Kadsila® należy ostatecznie przerwać w przypadku wystąpienia zagrażających życiu reakcji infuzyjnych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje nadwrażliwości

Nie badano leczenia trastuzumabem emtansynem u pacjentów, u których leczenie trastuzumabem zostało trwale przerwane z powodu reakcji nadwrażliwości; leczenie trastuzumabem emtansynem nie jest zalecane tym pacjentom.

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem reakcji nadwrażliwości i reakcji alergicznych, które mogą mieć te same objawy, co reakcje infuzyjne. W trakcie badań klinicznych stosowania leku Kadsila® obserwowano przypadki poważnych reakcji anafilaktycznych. Leki niezbędne do natychmiastowego leczenia takich reakcji oraz wyposażenie do udzielania pomocy w nagłych wypadkach powinny być dostępne. W przypadku wystąpienia prawdziwej reakcji nadwrażliwości (nasilenie reakcji wzrasta przy kolejnych infuzjach) leczenie trastuzumabem emtansynem należy ostatecznie przerwać.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Ekstrawazacja trastuzumabu emtansynu podczas wstrzykiwania dożylnego może prowadzić do lokalnego bólu. W wyjątkowych przypadkach możliwe są ciężkie uszkodzenia tkanek i martwica nabłonka. W przypadku wystąpienia ekstrawazacji należy natychmiast przerwać infuzję i regularnie kontrolować pacjenta, ponieważ martwica może pojawić się w ciągu dni/tygodni po infuzji.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/dawkę, co oznacza, że jest uważany za bez sodu.

Lek zawiera 1,1 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce o zawartości 100 mg oraz 1,7 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce o zawartości 160 mg. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych środków antykoncepcji podczas leczenia lekiem Kadsila® oraz co najmniej przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni-pacjenci i ich partnerki powinni również stosować skuteczne środki antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku Kadsila® u ciężarnych kobiet. Stosowanie trastuzumabu, składnika leku Kadsila®, w czasie ciąży może szkodliwie wpływać na płód lub prowadzić do jego śmierci. W okresie postmarketingowym stosowania leku zarejestrowano przypadki oligohydramniosu, niektóre związane ze śmiertelną hipoplazją płuc, u ciężarnych kobiet otrzymujących trastuzumab. Badania na zwierzętach z zastosowaniem blisko spokrewnionej chemicznej substancji z tej samej klasy maitansynoidów, co DM1, sugerują, że DM1 – cytotoksyczny składnik leku Kadsila® hamujący mikrorurki – wykazuje działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne.

Nie zaleca się stosowania leku Kadsila® w czasie ciąży. Kobiety należy uprzedzić o możliwym szkodliwym wpływie leku na płód. Kobiety, które zajadą, powinny natychmiast skontaktować się z lekarzem. Zaleca się dokładne monitorowanie przez wielospecjalistyczny zespół lekarski, jeśli ciężarna kobieta otrzymuje leczenie lekiem Kadsila®.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lek Kadsila® przenika do mleka matki. Ponieważ wiele leków wydzielanych jest z mlekiem matki i ze względu na możliwość wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt na karmieniu piersią, kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kadsila®. Kobiety mogą wznowić karmienie piersią 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Fertylność

Nie przeprowadzono badań toksyczności rozrodczej ani badań toksyczności odległej dla trastuzumabu emtansynu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Trastuzumab emtansyn ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Takie znane reakcje niepożądane, jak zmęczenie, ból głowy, zawroty głowy, nieostre widzenie, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje infuzyjne (gorączka, dreszcze, podwyższenie temperatury, duszność, hipotensja tętnicza, świsty, skurcz oskrzeli i tachykardia), należy zalecać powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami do czasu ustąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Kadsila® w postaci dożylnej infuzji należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem personelu medycznego (przeszkolonego w leczeniu alergicznych/ani anafilaktycznych reakcji infuzyjnych w warunkach umożliwiających natychmiastowe podjęcie wszelkich działań ratunkowych), posiadającego doświadczenie w leczeniu chorych onkologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Pacjenci otrzymujący lek Kadsila® powinni mieć guza z potwierdzonym stanem HER2-dodatnim, ocenionym za pomocą immunohistochemicznego badania (IHC) z wynikiem 3+ lub stosunkiem ≥ 2,0 w ocenie metodą hybrydyzacji in situ (ISH) lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) z wykorzystaniem zwalidowanej metody.

W celu zapobiegania błędom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet fiolki, aby upewnić się, że lek przygotowany i podawany to Kadsila® (trastuzumab emtansyn), a nie inny lek zawierający trastuzumab (w szczególności trastuzumab lub trastuzumab deruxtecan).

Lek Kadsila® powinien być odtworzony i rozcieńczony przez personel medyczny i podawany w postaci dożylnej infuzji. Nie wolno podawać leku dożylnie strułkowo ani w formie iniekcji bolusowej.

Zalecana dawka leku Kadsila® wynosi 3,6 mg/kg w postaci dożylnej infuzji co 3 tygodnie (cykl 21-dniowy).

Pierwszą dawkę podaje się w postaci 90-minutowej infuzji dożylnej. Należy obserwować stan pacjenta podczas infuzji oraz co najmniej przez 90 minut po podaniu pierwszej dawki w kierunku wystąpienia gorączki, dreszczy lub innych reakcji związanych z infuzją. Należy uważnie monitorować możliwość wystąpienia infiltracji podskórnej w miejscu podania podczas infuzji. W okresie po rejestracyjnym obserwowano przypadki opóźnionego uszkodzenia lub nekrozy nabłonka po ekstrawazacji (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Efekty niepożądane”).

Jeśli poprzednie infuzje były dobrze tolerowane, kolejne dawki leku Kadsila® można podawać w postaci 30-minutowej infuzji; należy obserwować stan pacjenta podczas infuzji oraz co najmniej przez 30 minut po jej zakończeniu.

Szybkość podawania leku Kadsila® należy spowolnić lub przerwać infuzję, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z przeprowadzeniem infuzji (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia zagrażających życiu reakcji infuzyjnych należy przerwać podawanie leku Kadsila®.

Trwanie leczenia

Rany nowotwór piersi (RNP)

Pacjenci powinni otrzymać łącznie 14 cykli leczenia, chyba że dojdzie do progresji choroby lub wystąpi nietolerowalna toksyczność.

Nowotwór piersi uogólniony (NPU)

Pacjenci powinni otrzymywać leczenie do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerowalnej toksyczności.

Zmiana dawki leku

Wyeliminowanie objawowych efektów niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania podawania leku, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia lekiem Kadsila® zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabelach 1–2.

Nie należy ponownie zwiększać dawki leku Kadsila® po wcześniejszym jej zmniejszeniu.

Tabela 1

Schemat zmniejszania dawki leku

Tabela 2

Zalecenia dotyczące zmiany dawki leku

ALT – alaninaminotransferaza; AST – asparaginaminotransferaza, CHN – przewlekła niewydolność serca, FELK – frakcja wyrzutowa lewej komory, DSKL – dysfunkcja systoliczna lewej komory, TBILI – całkowity bilirubin, GZN – górna granica normy.

*Przed rozpoczęciem leczenia trastuzumabem emtansynem.

Opóźniona lub pominięta dawka leku

Jeśli zaplanowana dawka leku została pominięta, należy podać ją tak szybko jak to możliwe; nie należy czekać do następnego zaplanowanego cyklu. Harmonogram podawania leku należy dostosować, aby zachować 3-tygodniową przerwę między dawkami. Następną dawkę należy podać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania podanymi powyżej.

Neuropatia obwodowa

U pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 3 lub 4, należy tymczasowo przerwać leczenie lekiem Kadsila®, aż do ustąpienia objawów do poziomu ≤ stopnia 2. Po odzyskaniu funkcji nerwów można rozważyć zmniejszenie dawki (patrz tabela 1).

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki leku Kadsila® u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Brakuje wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność leku u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Jednak wyniki analizy podgrup 345 pacjentów w wieku ≥ 65 lat w badaniu MO28231 wykazują tendencję do zwiększenia częstości niepożądanych zdarzeń o ciężkości stopnia 3, 4 i 5, poważnych niepożądanych zdarzeń oraz niepożądanych zdarzeń prowadzących do tymczasowego wstrzymania lub całkowitego odstawienia leczenia, przy podobnej częstości niepożądanych zdarzeń o ciężkości stopnia 3 i wyższego, sklasyfikowanych jako powiązane z leczeniem.

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek pacjenta nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu emtansynu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek

Nie jest wymagana korekta dawki początkowej leku Kadsila® u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Potencjalna potrzeba korekty dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie może być określona z powodu braku danych. Dlatego należy dokładnie obserwować stan pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Niewydolność wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki początkowej u pacjentów z niewydolnością wątroby o łagodnym lub średnim nasileniu. Trastuzumab emtansyn nie był badany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Leczenie pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby należy prowadzić ostrożnie ze względu na znaną hepatotoksyczność obserwowaną po stosowaniu trastuzumabu emtansynu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kadsila® u dzieci (w wieku do 18 lat) nie zostały ustalone.

Szczególne instrukcje dotyczące stosowania

Podczas pracy z lekiem należy stosować odpowiednią technikę aseptyczną. Podczas przygotowywania leków przeciwnowotworowych należy przestrzegać odpowiednich procedur.

Odtworzony roztwór leku Kadsila® należy rozcieńczać w workach do infuzji z poliwinylochloru lub poliolefiny, które nie zawierają lateksu ani poliwinylochloru.

Jeśli do infuzji stosuje się 0,9 % (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu, konieczne jest użycie filtra polietersulfonowego (PES) o średnicy por 0,20 lub 0,22 mikrona.

W celu zapobiegania błędom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet flakonów, aby upewnić się, że lek przygotowany i podawany to Kadsila® (trastuzumab emtansyn), a nie inny lek zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab deruxtecan).

Instrukcje odtwarzania

• Za pomocą sterylnego strzykawki powoli wprowadzić 5 ml sterylnej wody do wstrzykiwania do fiolki zawierającej 100 mg trastuzumabu emtansynu.
• Za pomocą sterylnego strzykawki powoli wprowadzić 8 ml sterylnej wody do wstrzykiwania do fiolki zawierającej 160 mg trastuzumabu emtansynu.
• Delikatnie wymieszać zawartość fiolki poprzez obracanie, aż do całkowitego rozpuszczenia. Fiolkę NIE WSTRZĄSAĆ!

Odtworzony roztwór należy wizualnie sprawdzić przed podaniem pod kątem obecności cząstek stałych i ewentualnej zmiany koloru. Odtworzony roztwór nie powinien zawierać widocznych cząstek, powinien być przezroczysty lub lekko opalescencyjny. Kolor odtworzonego roztworu powinien być od bezbarwnego do jasnobrązowego. Nie należy stosować odtworzonego roztworu, jeśli zawiera widoczne cząstki, jest mętny lub zmienił kolor.

Instrukcje rozcieńczania

Określić wymaganą objętość roztworu na podstawie dawki 3,6 mg trastuzumabu emtansynu/kg masy ciała (dotyczy trybu zmniejszenia dawki leku – patrz wyżej):

Objętość (ml) = całkowita dawka do podania (masa ciała (kg) ×dawka leku (mg/kg))

20 mg/ml (stężenie odtworzonego roztworu)

Należy odciągnąć odpowiednią ilość roztworu z fiolki i dodać do worka do infuzji zawierającego 250 ml 0,45 % (4,5 mg/ml) roztworu chlorku sodu lub 0,9 % (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu. Nie należy stosować roztworu glukozy (5 %) (patrz sekcja „Niezgodność”). Roztwór chlorku sodu (0,45 %) można stosować bez filtra polietersulfonowego (PES) o średnicy por 0,20 lub 0,22 mikrona. Jeśli do infuzji stosuje się 0,9 % roztwór chlorku sodu, konieczne jest użycie filtra polietersulfonowego (PES) o średnicy por 0,20 lub 0,22 mikrona. Przygotowany roztwór do infuzji należy natychmiast użyć. Podczas przechowywania roztwór do infuzji nie należy zamrażać ani wstrząsać.

Odtworzony produkt nie zawiera substancji konserwujących i przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki należy zutylizować.

Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Okres ważności odtworzonego roztworu

Odtworzony roztwór jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być użyty natychmiast. Jeśli lek nie zostanie użyty natychmiast, fiolki z odtworzonym roztworem mogą być przechowywane przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, pod warunkiem że przygotowanie roztworu odbyło się w kontrolowanych i aseptycznych, zwalidowanych warunkach. Po 24 godzinach przechowywania niewykorzystany trastuzumab emtansyn należy zutylizować.

Okres ważności gotowego (rozcieńczonego) roztworu do infuzji

Odtworzony roztwór leku Kadsila®, rozcieńczony w worku do infuzji zawierającym 0,9 % (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwania lub 0,45 % (4,5 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwania, jest stabilny przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, pod warunkiem że przygotowanie roztworu odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach. Podczas przechowywania mogą występować cząstki w przypadku rozcieńczenia w 0,9 % roztworze chlorku sodu.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kadsila® u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie znano antidotum na trastuzumab emtansyn. W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów reakcji niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Większość zgłoszonych przypadków przedawkowania podczas leczenia trastuzumabem emtansynem była związana z trombocytopenią; zgłoszono również jeden przypadek śmiertelny, gdy pacjent przypadkowo otrzymał trastuzumab emtansyn w dawce 6 mg/kg i zmarł około 3 tygodnie po przedawkowaniu; związek przyczynowy między śmiercią a zastosowaniem leku Kadsila® nie został ustalony.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania leku Kadsila® oceniano w trakcie badań klinicznych z udziałem 2611 pacjentów z rakiem piersi, przy czym:

• najpowszechniejszymi poważnymi efektami ubocznymi (> 0,5% pacjentów) były: krwawienie, hipertermia, trombocytopenia, duszność, ból brzucha, ból mięśniowo-szkieletowy oraz wymioty;
• najpowszechniejszymi efektami ubocznymi (≥ 25 %) podczas stosowania trastuzumabu emtansynu były: nudności, osłabienie, ból mięśniowo-szkieletowy, krwawienie, ból głowy, podwyższenie stężenia transaminaz, trombocytopenia oraz neuropatia obwodowa. Większość efektów ubocznych miała nasilenie stopnia 1 lub 2.
• najpowszechniejszymi efektami ubocznymi o nasileniu ≥3 stopnia (> 2 %) według ogólnych kryteriów terminologii efektów niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI-CTCAE) były: trombocytopenia, podwyższenie stężenia transaminaz, anemia, neutropenia, osłabienie oraz hipokaliemia.

Do opisu częstości występowania efektów ubocznych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥1/1000 i < 1/100), pojedyncze przypadki (≥1/10000 i < 1/1000), rzadkie (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącego nasilenia. Efekty uboczne opisano według kryteriów NCI-CTCAE.

Poniżej przedstawiono dane zbiorcze obejmujące całkowity okres leczenia w badaniach nad przerzutowym rakiem piersi (N=1871; średnia liczba cykli leczenia trastuzumabem emtansynem – 10) oraz w badaniu nad wczesnym rakiem piersi (KATHERINE) (N=740; średnia liczba cykli leczenia trastuzumabem emtansynem – 14).

Zakażenia i inwazje: bardzo często – infekcje dróg moczowych.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: bardzo często – trombocytopenia, anemia; często – neutropenia, leukopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: bardzo często – podwyższona wrażliwość na lek.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: często – hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – neuropatia obwodowa, ból głowy; często – dysgezja, pogorszenie pamięci, zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: często – suchość oczu, zapalenie spojówek, nieostre widzenie, nadmierne łzawienie.

Zaburzenia ze strony serca: często – dysfunkcja lewej komory.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – krwawienia; często – nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – krwawienie z nosa, kaszel, duszność; rzadko – zapalenie płuc.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – stomatyt, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, suchość w ustach, ból brzucha; często – dyspepsja, krwawienie dziąseł.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: bardzo często – podwyższenie stężenia transaminaz; często – podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi; rzadko – hepatotoksyczność, węzłowa regeneracyjna hiperplazja, nadciśnienie wrotne; pojedyncze przypadki – niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, świąd, wypadanie włosów, zaburzenia paznokci, zespół czerwonej dłoni i stóp (zespół erytrodyzestezji), pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – ból mięśniowo-szkieletowy, ból stawów, ból mięśni.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: bardzo często – osłabienie, gorączka, astenia; często – dreszcze, obrzęki obwodowe; rzadko – ekstrawazacja w miejscu wstrzyknięcia.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne: często – reakcje infuzyjne; rzadko – zapalenie płuc.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Trombocytopenia

W trakcie badań klinicznych trastuzumabu emtansynu u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi trombocytopenia, czyli zmniejszona liczba płytek krwi, występowała u 24,9 % pacjentów i była najpowszechniejszym efektem ubocznym prowadzącym do przerwania leczenia (2,6 %). O trombocytopenii zgłaszano u 28,6 % pacjentów otrzymujących trastuzumab emtansyn w badaniach klinicznych wczesnego raka piersi. Trombocytopenia była najpowszechniejszym efektem ubocznym wszystkich stopni nasilenia oraz ≥ 3 stopnia nasilenia, a także najpowszechniejszym efektem ubocznym prowadzącym do przerwania leczenia (4,2 %), przerwania terapii oraz zmniejszenia dawki. U większości pacjentów występująca trombocytopenia miała nasilenie stopnia 1 lub 2 (≥ 50 000/mm³), przy czym maksymalne obniżenie liczby płytek krwi obserwowano w dniu 8; ogólnie liczba płytek krwi wzrastała do poziomu stopnia 0 lub 1 (≥ 75 000/mm³) przed podaniem następnej zaplanowanej dawki. W trakcie badań klinicznych częstość i nasilenie trombocytopenii były wyższe u pacjentów rasy mongoloidalnej. Niezależnie od rasy częstość trombocytopenii stopnia 3 lub 4 (< 50 000/mm³) wynosiła 8,7 % u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi leczonych trastuzumabem emtansynem oraz 5,7 % u pacjentów z wczesnym rakiem piersi. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku trombocytopenii znajdują się w punktach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Krwawienie

W trakcie badań klinicznych trastuzumabu emtansynu o zdarzeniach krwotocznych zgłaszano u 34,8 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, częstość ciężkich krwawień (≥ 3 stopnia) wynosiła 2,2 %. O zdarzeniach krwotocznych u pacjentów z wczesnym rakiem piersi zgłaszano u 29,2 % pacjentów, częstość ciężkich krwawień (≥ 3 stopnia) wynosiła 0,4 %, w tym jedno zdarzenie stopnia 5. W niektórych przypadkach pacjenci mieli trombocytopenię lub otrzymywali terapię przeciwzakrzepową lub antyagregacyjną; w innych przypadkach nie stwierdzono dodatkowych czynników ryzyka. Zarejestrowano przypadki śmiertelne krwawień u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi oraz z wczesnym rakiem piersi.

Podwyższenie stężenia transaminaz

W trakcie badań klinicznych podczas leczenia lekiem Kadsila® obserwowano podwyższenie stężenia transaminaz w surowicy krwi (stopień 1–4) (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Podwyższenia stężenia transaminaz były zazwyczaj tymczasowe. Obserwowano również efekt kumulacyjny leku Kadsila® na poziom transaminaz, przy ogólnym przywróceniu stężenia transaminaz do poziomu wyjściowego po zakończeniu leczenia. Podwyższenie stężenia transaminaz zarejestrowano u 24,2 % pacjentów; podwyższenie stężenia AST i ALT stopnia 3 lub 4 odnotowano odpowiednio u 4,2 % i 2,7 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, zazwyczaj na początku cykli leczenia (1–6). O podwyższeniu stężenia transaminaz zgłaszano u 32,6% pacjentów z wczesnym rakiem piersi. O podwyższeniu stężenia transaminaz stopnia 3 i 4 zgłaszano u 1,6 % pacjentów z wczesnym rakiem piersi. Zazwyczaj zdarzenia ze strony wątroby ≥ 3 stopnia nie były związane z gorszymi wynikami klinicznymi; wyniki dalszych badań wykazały tendencję do poprawy wskaźników, co pozwoliło pacjentom kontynuować udział w badaniu i otrzymywanie badanego leku w tej samej lub zmniejszonej dawce. Nie stwierdzono związku między ekspozycją na trastuzumab emtansyn (AUC), maksymalnym stężeniem w surowicy krwi (Cmax), całkowitą ekspozycją na trastuzumab emtansyn (AUC) lub Cmax DM1 a podwyższeniem stężenia transaminaz. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku podwyższenia stężenia transaminaz znajdują się w punktach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Dysfunkcja lewej komory

W trakcie badań klinicznych podczas leczenia trastuzumabem emtansynem o dysfunkcji lewej komory zgłaszano u 2,2 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Większość przypadków obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory była bezobjawowa, stopnia 1 lub 2 nasilenia. Obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory stopnia 3 lub 4 obserwowano u 0,4 % pacjentów. W badaniu obserwacyjnym (BO39807) u około 22 % (7 na 32) pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z wyjściowym poziomem frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK) w zakresie 40–49 %, u których rozpoczęto leczenie trastuzumabem emtansynem, obserwowano spadek FWLK > 10 % w porównaniu z poziomem wyjściowym oraz/lub niewydolność serca; u większości pacjentów stwierdzano inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Dysfunkcja lewej komory występowała u 3,0% pacjentów z wczesnym rakiem piersi, w tym stopnia 3 nasilenia u 0,5% pacjentów, bez przypadków wyższego stopnia. Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku spadku FWLK znajdują się w tabeli 2 w punkcie „Sposób stosowania i dawki” oraz w punkcie „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Neuropatia obwodowa

W trakcie badań klinicznych trastuzumabu emtansynu zarejestrowano przypadki neuropatii obwodowej, głównie stopnia 1, które występowały głównie jako neuropatia czuciowa. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi ogólna częstość występowania neuropatii obwodowej wynosiła 29,0 %, a ≥ stopnia 2 – 8,6 %. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi ogólna częstość występowania neuropatii obwodowej wynosiła 32,0 %, a ≥ stopnia 2 – 10,1 %.

Reakcje infuzyjne

Reakcje infuzyjne charakteryzują się występowaniem jednego lub kilku z następujących objawów: zaczerwienienie, dreszcze, hipertermia, duszność, hipotensja tętnicza, świsty, skurcz oskrzeli oraz tachykardia. W trakcie badań klinicznych trastuzumabu emtansynu o reakcjach infuzyjnych zgłaszano u 4 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, przy czym odnotowano 6 przypadków reakcji infuzyjnych stopnia 3 nasilenia. Nie zgłaszano przypadków reakcji infuzyjnych stopnia 4. O reakcjach infuzyjnych zgłaszano u 1,6 % pacjentów z wczesnym rakiem piersi, bez zgłoszeń zdarzeń stopnia 3 lub 4. U większości pacjentów reakcje te ustępowały w ciągu kilku godzin do jednego dnia po zakończeniu infuzji. W trakcie badań klinicznych nie obserwowano zależności dawkowo-efektu. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnych znajdują się w punktach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Reakcje nadwrażliwości

O reakcjach nadwrażliwości w trakcie badań klinicznych zgłaszano u 2,6 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. O reakcjach nadwrażliwości zgłaszano u 2,7 % pacjentów z PRP, stopnia 3 – u 0,4 % pacjentów, bez przypadków wyższego stopnia. Zgłoszono jeden przypadek reakcji nadwrażliwości stopnia 3 i jeden przypadek reakcji nadwrażliwości stopnia 4. Ogólnie większość reakcji nadwrażliwości miała lekkie lub średnie nasilenie i ustępowała pod wpływem leczenia. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości znajdują się w punktach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Imunogenność

Podobnie jak wszystkie terapeutyczne białka, trastuzumab emtansyn ma potencjał wywoływania odpowiedzi immunologicznej. Ogółem 1243 pacjentów w siedmiu badaniach klinicznych poddano ocenie odpowiedzi na stosowanie trastuzumabu emtansynu w postaci powstawania przeciwciał terapeutycznych (ATA) w różnych momentach czasu. U 5,1 % pacjentów (64 spośród 1243) stwierdzono pozytywną reakcję na przeciwciała przeciwko trastuzumabowi emtansynowi w jednym lub kilku punktach czasu po podaniu dawki leku. W badaniach fazy I i II u 6,4 % (24/376) pacjentów wykryto przeciwciała przeciwko trastuzumabowi emtansynowi. W badaniu EMILIA (TDM4370g/BO21977) u 5,2 % (24/466) pacjentów wykryto przeciwciała przeciwko trastuzumabowi emtansynowi, z których u 13 pacjentów stwierdzono również przeciwciała neutralizujące. W badaniu KATHERINE (BO27938) u 4,0 % (16/401) pacjentów wykryto przeciwciała przeciwko trastuzumabowi emtansynowi, z których u 5 pacjentów stwierdzono również przeciwciała neutralizujące. Ze względu na niską częstość występowania przeciwciał przeciwko lekowi wpływ tych przeciwciał na farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo oraz/ lub skuteczność trastuzumabu emtansynu jest nieznany.

Ekstrawazacja

W trakcie badań klinicznych trastuzumabu emtansynu obserwowano reakcje wtórne w wyniku ekstrawazacji. Reakcje te były zazwyczaj lekkiego lub średniego nasilenia i obejmowały zaczerwienienie, ból, podrażnienie skóry, ból lub obrzęk w miejscu infuzji. Takie reakcje występowały częściej w ciągu 24 godzin po infuzji. W okresie pozarejestracyjnym obserwowano przypadki uszkodzenia lub martwicy nabłonka po ekstrawazacji w ciągu dni/tygodni po infuzji. Obecnie nie znane jest specyficzne leczenie ekstrawazacji spowodowanej trastuzumabem emtansynem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy

W tabelach 3 i 4 przedstawiono informacje o odchyleniach wyników badań laboratoryjnych od normy, które obserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Kadsila® w trakcie badań klinicznych TDM4370g/BO21977/EMILIA oraz badania BO27938/KATHERINE.

Tabela 3

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy, które obserwowano u pacjentów uczestniczących w badaniu TDM4370g/BO21977/EMILIA

Tabela 4

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy obserwowane u pacjentów uczestniczących w badaniu BO27938/KATHERINE

Termin ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie mrozić odtworzonego roztworu ani roztworu do infuzji.

Niezgodność.

Nie należy stosować roztworu glukozy (5 %), ponieważ prowadzi on do agregacji białka.

Trastuzumabu emtansynu nie należy mieszać ani rozpuszczać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Szczególne instrukcje dotyczące stosowania”.

Opakowanie.

Fiolka o pojemności 15 ml (do dawkowania leku 100 mg) lub o pojemności 20 ml (do dawkowania leku 160 mg) z bezbarwnego szkła hydrolytycznej klasy 1 zgodnego z Europejską Farmakopeą, uszczelniona gumową wkładką laminowaną, zaciskiem aluminiowym i wyposażona w plastikowy dysk otwierający. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria