Kadsla®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Kadsla® (Kadcyla®)
Composizione:
Principio attivo: emtansina trastuzumab;
1 flaconcino contiene 100 mg o 160 mg di emtansina trastuzumab per la preparazione di 5 ml o 8 ml di concentrato per soluzione per infusione con contenuto di emtansina trastuzumab 20 mg/ml;
Eccipienti: saccarosio, idrossido di sodio, acido succinico, polisorbato 20.
Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.
Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori di HER2 (recettore umano del fattore di crescita epidermico di tipo 2).
Codice ATC L01F D03.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione
Kadsla®, trastuzumab emtansina, è un coniugato anticorpo-farmaco in cui l'anticorpo è rappresentato dal trastuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato di classe IgG1 diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2 (HER2), legato covalentemente a un inibitore microtubulare DM1 (derivato del maytansinoide) tramite un legante stabile a tioetere MCC (4-[N-maleimidometil]cicloesano-1-carbossilato). L'emtansina appartiene al complesso MCC-DM1. Ogni molecola di trastuzumab è coniugata in media con 3,5 molecole di DM1. Il trastuzumab emtansina si lega specificamente a HER2.
La coniugazione del DM1 al trastuzumab garantisce la selettività dell'agente citotossico, il cui effetto è mirato alle cellule tumorali con iperespressione di HER2, aumentando così il rilascio intracellulare di DM1 direttamente nelle cellule maligne. Dopo il legame con HER2, il trastuzumab emtansina subisce internalizzazione mediata dal recettore e successiva degradazione lisosomiale, con conseguente rilascio di cataboliti citotossici contenenti DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1).
Kadsla® combina i meccanismi d'azione del trastuzumab e del DM1:
- Il trastuzumab emtansina, come il trastuzumab, si lega al dominio IV del dominio extracellulare di HER2 (ECD), nonché ai recettori Fcγ e al complemento C1q. Inoltre, Kadsla®, come il trastuzumab, inibisce il rilascio dell’ECD di HER2, inibisce la trasmissione del segnale attraverso la via dipendente dalla PI3-K (fosfatidilinositolo-3-chinasi) e media la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC) nelle cellule del carcinoma mammario umano che sovraesprimono HER2.
- Il DM1, componente citotossico del medicinale Kadsla®, si lega alla tubulina. Inibendo la polimerizzazione della tubulina, il DM1 e il trastuzumab emtansina bloccano le cellule nella fase G2/M del ciclo cellulare, inducendo la morte cellulare per apoptosi. Gli studi di citotossicità in vitro hanno dimostrato che l'attività del DM1 è da 20 a 200 volte superiore rispetto a quella dei taxani e degli alcaloidi della vinca.
- Il legante MCC è progettato per limitare il rilascio sistemico e aumentare il rilascio mirato di DM1, come dimostrato dai livelli molto bassi di DM1 libero riscontrati nel plasma ematico.
Farmacocinetica
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato l’assenza di differenze nell’esposizione al trastuzumab emtansina in base allo stato della malattia (terapia adiuvante o terapia per la forma metastatica).
Assorbimento
Il trastuzumab emtansina viene somministrato per via endovenosa. Altri percorsi di somministrazione non sono stati studiati.
Distribuzione
Nei pazienti arruolati negli studi TDM4370g/BO21977 e BO29738 e trattati con Kadsla® alla dose di 3,6 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane, la concentrazione massima media (Cmax) di trastuzumab emtansina nel siero ematico durante il ciclo 1 è stata rispettivamente di 83,4 (± 16,5) µg/ml e 72,6 (± 24,3) µg/ml. Sulla base dei dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo somministrazione endovenosa del farmaco, il volume di distribuzione centrale del trastuzumab emtansina è risultato pari a 3,13 l, valore prossimo al volume del plasma ematico.
Metabolismo
Si prevede che il trastuzumab emtansina subisca deconiugazione e catabolismo tramite proteolisi nei lisosomi cellulari. Studi in vitro sul metabolismo in microsomi epatici umani mostrano che il DM1, componente del trastuzumab emtansina, è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP3A5. Il DM1 non inibisce in vitro gli enzimi principali del sistema CYP450. I cataboliti, inclusi Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 e DM1, sono rilevabili a bassi livelli nel plasma ematico umano. In vitro, il DM1 è substrato della glicoproteina-P.
Eliminazione
Sulla base dei dati di analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, dopo somministrazione endovenosa di Kadsla® a pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, la clearance del farmaco Kadsla® è risultata pari a 0,68 l/giorno e il tempo di dimezzamento (t1/2) di circa 4 giorni. Non si è osservato accumulo del farmaco Kadsla® dopo somministrazioni ripetute ogni 3 settimane come infusione endovenosa.
Sulla base dei dati di analisi PK di popolazione, il peso corporeo, i livelli di albumina, la somma dei diametri maggiori delle lesioni bersaglio determinata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), il dominio extracellulare di HER2, la concentrazione iniziale di trastuzumab e il livello di aspartato aminotransferasi (AST) sono stati identificati come covariate statisticamente significative per i parametri farmacocinetici del trastuzumab emtansina. Tuttavia, l’entità dell’effetto di queste covariate sull’esposizione al trastuzumab emtansina indica che tali fattori difficilmente avranno un impatto clinicamente significativo sull’esposizione al farmaco Kadsla®. Inoltre, i risultati di un’analisi multivariata hanno mostrato che l’effetto delle covariate (ad es. funzionalità renale, razza ed età) sulla farmacocinetica complessiva del trastuzumab e del DM1 era limitato e clinicamente non rilevante. Negli studi preclinici è stato stabilito che i cataboliti del trastuzumab emtansina, inclusi DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1, vengono eliminati principalmente attraverso la bile, con minima escrezione urinaria.
Linearità/non linearità
Kadsla®, somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane, ha mostrato una farmacocinetica lineare in funzione della dose nell’intervallo da 2,4 a 4,8 mg/kg; i pazienti che hanno ricevuto dosi inferiori o pari a 1,2 mg/kg hanno mostrato una clearance più rapida.
Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti
Uso in pazienti anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione di Kadsla® ha mostrato che l’età del paziente non influenza la farmacocinetica del farmaco. Nessuna differenza significativa è stata osservata nella farmacocinetica di Kadsla® tra pazienti di età < 65 anni (n=577), pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (n=78) e pazienti di età >75 anni (n=16).
Insufficienza renale
Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico formale su pazienti con alterata funzionalità renale. L’analisi farmacocinetica di popolazione di Kadsla® ha mostrato che la clearance della creatinina non influenza la farmacocinetica del farmaco. La farmacocinetica di Kadsla® in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 60–89 ml/min, n=254) o moderata (clearance della creatinina 30–59 ml/min, n=53) è risultata simile a quella osservata in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min, n=361). I dati farmacocinetici in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min) sono limitati (n=1); pertanto non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.
Insufficienza epatica
Il fegato è l’organo principale di eliminazione del DM1 e dei cataboliti contenenti DM1. La farmacocinetica del trastuzumab emtansina e dei cataboliti contenenti DM1 è stata studiata dopo somministrazione di 3,6 mg/kg di trastuzumab emtansina a pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo con funzionalità epatica normale (n=10), lieve (classe A secondo Child-Pugh; n=10) e moderata (classe B secondo Child-Pugh; n=8).
Le concentrazioni plasmatiche di DM1 e dei cataboliti contenenti DM1 (Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1) sono risultate basse e comparabili tra pazienti con e senza insufficienza epatica.
L’esposizione sistemica (AUC) al trastuzumab emtansina nel ciclo 1 è risultata rispettivamente circa il 38% e il 67% inferiore nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. L’esposizione al trastuzumab emtansina (AUC) nel ciclo 3, dopo somministrazioni ripetute, nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata rientrava nei limiti osservati nei pazienti con funzionalità epatica normale.
Non è stato condotto uno studio formale sulla farmacocinetica né raccolti dati farmacocinetici in pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh).
Altri gruppi specifici di pazienti
L’analisi farmacocinetica di popolazione di Kadsla® ha mostrato che la razza del paziente non sembra influenzare la farmacocinetica del farmaco. Poiché la maggior parte dei pazienti arruolati negli studi clinici con Kadsla® erano donne, l’effetto del sesso sulla farmacocinetica del farmaco non è stato valutato formalmente.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Cancro al seno precoce (EBC)
Il medicinale Kadsla® come monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo con malattia invasiva residua dopo terapia neoadiuvante a base di taxani e terapia mirata anti-HER2.
Cancro al seno metastatico (MBC)
Il medicinale Kadsla® è indicato nel carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile localmente avanzato o metastatico come monoterapia dopo una chemioterapia precedente comprendente trastuzumab e un agente appartenente al gruppo dei taxani (singolarmente o in combinazione), oppure in caso di recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento di una terapia adiuvante comprendente trastuzumab e un agente appartenente al gruppo dei taxani (singolarmente o in combinazione).
Controindicazioni.
Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Non sono stati condotti studi formali sull'interazione di Kadsla® con altri medicinali nell'uomo. Studi in vitro sul metabolismo nelle microsomi epatici umani mostrano che DM1, il componente citotossico del trastuzumab emtansina, è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e in minor misura dal CYP3A5. Si deve evitare l'uso concomitante di Kadsla® con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) a causa della potenziale possibilità di aumentare l'esposizione a DM1 e la tossicità. In considerazione di ciò, si deve valutare l'uso di un medicinale alternativo con assenza o minimo potenziale inibitorio sul CYP3A4. Se non è possibile evitare l'uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A4, si deve considerare il rinvio del trattamento con trastuzumab emtansina fino al momento in cui gli inibitori potenti del CYP3A4 siano stati eliminati dalla circolazione (circa 3 emivite degli inibitori). Se l'uso concomitante di un inibitore potente del CYP3A4 e del trattamento con trastuzumab emtansina non può essere rinviato, lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per rilevare eventuali reazioni avverse.
Caratteristiche di impiego.
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del farmaco somministrato (Kadsla®) devono essere chiaramente indicati nella documentazione medica del paziente.
Per prevenire errori medici, è fondamentale controllare le etichette delle fiale per assicurarsi che il medicinale preparato e somministrato sia Kadsla® (trastuzumab emtansina) e non un altro medicinale contenente trastuzumab (ad esempio trastuzumab o trastuzumab deruxtecan).
Trombocitopenia
La trombocitopenia o una riduzione del numero di piastrine è stata spesso riportata durante il trattamento con trastuzumab emtansina. La trombocitopenia è stata la reazione avversa più comune che ha portato alla sospensione del trattamento, alla riduzione della dose e all’interruzione della terapia (vedi sezione «Reazioni avverse»). Durante gli studi clinici, la frequenza e la gravità della trombocitopenia sono state maggiori nei pazienti di razza mongoloide (vedi sezione «Reazioni avverse»).
Si raccomanda di monitorare il numero di piastrine prima di ogni somministrazione di trastuzumab emtansina. I pazienti con trombocitopenia (≤ 100.000/mm³) e quelli in terapia anticoagulante (ad esempio warfarin, eparina, eparina a basso peso molecolare) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con trastuzumab emtansina. L’uso di trastuzumab emtansina non è stato studiato nei pazienti con numero di piastrine ≤ 100.000/mm³ prima dell’inizio del trattamento. Se il numero di piastrine diminuisce fino al grado 3 o superiore (< 50.000/mm³), il trastuzumab emtansina non deve essere somministrato finché il numero di piastrine non si sia ripristinato al grado 1 (≥ 75.000/mm³) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Emorragia
Durante il trattamento con trastuzumab emtansina sono stati riportati episodi di emorragia, in particolare a carico del sistema nervoso centrale, del sistema respiratorio e del tratto gastrointestinale. Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. In alcuni casi osservati, i pazienti presentavano trombocitopenia o erano in terapia anticoagulante o antiaggregante; in altri casi non erano presenti ulteriori fattori di rischio noti. Se l’uso concomitante di tali medicinali è necessario dal punto di vista medico, deve essere effettuato con cautela e si deve considerare la necessità di un monitoraggio aggiuntivo.
Epatotossicità
Negli studi clinici, durante il trattamento con trastuzumab emtansina, è stata osservata epatotossicità, prevalentemente come aumento asintomatico dei livelli sierici delle transaminasi (transaminasi da grado 1 a 4) (vedi sezione «Reazioni avverse»). L’aumento dei livelli delle transaminasi è stato generalmente transitorio, con un picco massimo al giorno 8 dopo la somministrazione del farmaco e un successivo calo ai livelli di grado 1 o inferiori prima dell’inizio del ciclo successivo. È stato inoltre osservato un effetto cumulativo sui livelli delle transaminasi (il numero di pazienti con alterazioni delle ALT/AST di grado 1-2 aumentava nei cicli successivi).
Nella maggior parte dei casi, nei pazienti con livelli elevati di transaminasi si è osservata una riduzione dei valori al grado 1 o alla normalità entro 30 giorni dalla somministrazione dell’ultima dose di trastuzumab emtansina (vedi sezione «Reazioni avverse»).
Nei pazienti trattati con trastuzumab emtansina sono state osservate gravi alterazioni epatiche e delle vie biliari, inclusa l’iperplasia nodulare rigenerativa del fegato, talvolta con esito fatale a causa di danni epatici indotti dal farmaco. I risultati ottenuti potrebbero essere stati influenzati dalla presenza di malattie concomitanti e/o dall’uso concomitante di medicinali con noto potenziale epatotossico.
La funzionalità epatica deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento e prima di ogni somministrazione. Nei pazienti con livelli elevati di ALT alla baseline (ad esempio, a causa di metastasi epatiche), potrebbe esserci una maggiore suscettibilità al danno epatico con un rischio più elevato di reazioni avverse epatiche di grado 3-5 o di aumenti dei parametri delle prove di funzionalità epatica. Le raccomandazioni per la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento in caso di aumento delle transaminasi e della bilirubina totale sierica sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Nei pazienti trattati con trastuzumab emtansina, esami bioptici del fegato hanno rivelato casi di iperplasia nodulare rigenerativa (INR). L’INR è una rara malattia epatica caratterizzata da una trasformazione benigna diffusa del parenchima epatico in piccoli noduli di rigenerazione; l’INR può portare allo sviluppo di ipertensione portale senza cirrosi epatica. La diagnosi di INR può essere confermata solo tramite esame istopatologico. La possibilità di sviluppare INR deve essere considerata in tutti i pazienti con sintomi clinici di ipertensione portale e/o con strutture tipiche della cirrosi epatica osservate alla tomografia computerizzata (TC) del fegato, ma con livelli normali di transaminasi e in assenza di altri segni di cirrosi epatica. Dopo la diagnosi di INR, il trattamento con trastuzumab emtansina deve essere definitivamente interrotto.
L’uso di trastuzumab emtansina non è stato studiato nei pazienti con livelli sierici di transaminasi > 2,5 × LSN o bilirubina totale > 1,5 × LSN prima dell’inizio del trattamento. Se i livelli sierici di transaminasi superano 3 × LSN e la bilirubina totale supera 2 × LSN, il trattamento deve essere definitivamente interrotto. Il trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità epatica deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).
Neurotossicità
Negli studi clinici con trastuzumab emtansina sono stati osservati casi di neuropatia periferica, prevalentemente di grado 1, principalmente di tipo sensoriale. I pazienti con carcinoma mammario metastatico e neuropatia periferica ≥ grado 3 e i pazienti con carcinoma mammario precoce e neuropatia periferica ≥ grado 2 sono stati esclusi dagli studi clinici.
Il trattamento con trastuzumab emtansina deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti che sviluppano neuropatia periferica di grado 3 o 4 fino alla scomparsa dei sintomi o al miglioramento fino a ≤ grado 2. Lo stato dei pazienti deve essere clinicamente monitorato in modo continuo per segni/sintomi di neurotossicità.
Disfunzione del ventricolo sinistro
I pazienti in trattamento con trastuzumab emtansina sono a rischio aumentato di sviluppare disfunzione del ventricolo sinistro. Nei pazienti trattati con trastuzumab emtansina, la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) è risultata < 40%, pertanto esiste un potenziale rischio di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ICC) (vedi sezione «Reazioni avverse»). I fattori di rischio per eventi cardiaci, comuni e identificati negli studi di terapia adiuvante con trastuzumab per carcinoma mammario, includono: età del paziente superiore a 50 anni, basso valore iniziale di FEVS (< 55%), basso valore di FEVS prima o dopo l’uso di paclitaxel nel regime adiuvante, terapia antipertensiva pregressa o concomitante, terapia pregressa con antracicline e indice di massa corporea elevato (> 25 kg/m²).
Prima dell’inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento (ad esempio ogni tre mesi) devono essere effettuati esami standard della funzionalità cardiaca (ecocardiografia o ventricolografia radionuclidica (MUGA)). In caso di disfunzione del ventricolo sinistro, la somministrazione del farmaco deve essere ritardata o il trattamento interrotto, se necessario (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Negli studi clinici, nei pazienti il valore iniziale di FEVS era ≥ 50%. Gli studi clinici hanno escluso pazienti con insufficienza cardiaca congestizia anamnestica, aritmia cardiaca grave che richiedeva trattamento, infarto miocardico anamnestico, angina instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione o dispnea a riposo dovuta a una neoplasia maligna in progressione.
In uno studio osservazionale (BO39807), nei pazienti con carcinoma mammario metastatico con valore iniziale di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) compreso tra 40-49%, nella pratica clinica reale, sono stati osservati casi di riduzione della FEVS > 10% rispetto al valore iniziale e/o insufficienza cardiaca congestizia. La decisione di utilizzare trastuzumab emtansina nei pazienti con carcinoma mammario metastatico con bassi valori di FEVS deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, e in questi pazienti la funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata (vedi sezione «Reazioni avverse»).
Effetti tossici sui polmoni
Negli studi clinici con Kadsla® sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (MPI), inclusi pneumoniti, talvolta con esito di sindrome da distress respiratorio acuto o esiti fatali (vedi sezione «Reazioni avverse»). I sintomi includono dispnea, tosse, affaticamento e infiltrati polmonari.
Si raccomanda di interrompere definitivamente il trattamento con Kadsla® nei pazienti con diagnosi di malattia polmonare interstiziale o pneumonite, ad eccezione del pneumonite da radiazioni durante il trattamento adiuvante, in cui il trastuzumab emtansina deve essere definitivamente interrotto in caso di pneumonite ≥ grado 3 o di grado 2 senza risposta al trattamento standard (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Nei pazienti con dispnea a riposo dovuta a complicanze indotte da neoplasia maligna in progressione, con malattie concomitanti e in quelli che ricevono contemporaneamente radioterapia nell’area polmonare, il rischio di eventi avversi polmonari può essere aumentato.
Reazioni da infusione
Non è stato studiato il trattamento con Kadsla® in pazienti nei quali il trattamento con trastuzumab è stato definitivamente interrotto a causa di reazioni da infusione; il trattamento con Kadsla® non è raccomandato in questi pazienti. Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per reazioni da infusione, specialmente durante la prima infusione.
Negli studi clinici con Kadsla® sono state riportate reazioni da infusione caratterizzate dalla presenza di uno o più dei seguenti sintomi: eritema, brividi, ipertermia, dispnea, ipotensione arteriosa, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia. In generale, questi sintomi non sono stati gravi (vedi sezione «Reazioni avverse»). Nella maggior parte dei pazienti, queste reazioni si sono risolte entro un periodo da alcune ore a un giorno dall’interruzione dell’infusione. Il trattamento con Kadsla® deve essere sospeso nei pazienti con reazioni da infusione gravi. La decisione di riprendere il trattamento deve basarsi sulla valutazione clinica della gravità della reazione. Il trattamento con Kadsla® deve essere definitivamente interrotto in caso di reazioni da infusione potenzialmente letali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Reazioni di ipersensibilità
Non è stato studiato il trattamento con trastuzumab emtansina in pazienti nei quali il trattamento con trastuzumab è stato definitivamente interrotto a causa di reazioni di ipersensibilità; il trattamento con trastuzumab emtansina non è raccomandato in questi pazienti.
Lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato per reazioni di ipersensibilità e reazioni allergiche, che possono presentarsi con sintomi simili a quelli delle reazioni da infusione. Negli studi clinici con Kadsla® sono stati osservati casi di gravi reazioni anafilattiche. Devono essere disponibili medicinali per il trattamento immediato di tali reazioni e attrezzature per il supporto di emergenza. In caso di vera reazione di ipersensibilità (la gravità della reazione aumenta con le successive infusioni), il trattamento con trastuzumab emtansina deve essere definitivamente interrotto.
Reazioni nel sito di iniezione
L’extravasazione di trastuzumab emtansina durante l’iniezione endovenosa può causare dolore locale. In casi eccezionali, possono verificarsi gravi lesioni tissutali e necrosi dell’epidermide. In caso di extravasazione, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere regolarmente monitorato, poiché la necrosi può svilupparsi nei giorni/settimane successive all’infusione.
Sostanze ausiliarie con effetto noto
Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg)/dose, quindi è considerato privo di sodio.
Il medicinale contiene 1,1 mg di polisorbato 20 in ogni flaconcino da 100 mg e 1,7 mg di polisorbato 20 in ogni flaconcino da 160 mg. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.
Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Kadsla® e per almeno 7 mesi dopo la fine del trattamento. Anche gli uomini pazienti e le loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
Non sono disponibili dati sull’uso di Kadsla® in donne in gravidanza. Quando somministrato durante la gravidanza, il trastuzumab, componente di Kadsla®, può avere effetti dannosi sul feto o causarne la morte. Nel periodo post-marketing, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab sono stati riportati casi di oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare fatale. Studi su animali con un composto chimico strettamente correlato della stessa classe dei maytansinoidi, come DM1, suggeriscono che DM1, il componente citotossico inibitore dei microtubuli di Kadsla®, ha effetti teratogeni e potenzialmente embriotossici.
L’uso di Kadsla® durante la gravidanza non è raccomandato. Le donne devono essere informate del possibile effetto dannoso del farmaco sul feto. Le donne che rimangono incinte devono immediatamente consultare il medico. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio multidisciplinare qualora una donna in gravidanza riceva il trattamento con Kadsla®.
Non è noto se Kadsla® passi nel latte materno. Poiché molti medicinali vengono escreti nel latte materno e a causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, le donne devono interrompere l’allattamento al seno prima dell’inizio del trattamento con Kadsla®. Le donne possono riprendere l’allattamento al seno 7 mesi dopo la fine del trattamento.
<Fertilità>
Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva o di tossicità tardiva con trastuzumab emtansina.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di altri macchinari.
Il trastuzumab emtansina ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, alcune reazioni avverse note, come affaticamento, cefalea, vertigini e visione offuscata, possono influire sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari. Ai pazienti che sviluppano reazioni da infusione (calori improvvisi, brividi, aumento della temperatura, dispnea, ipotensione arteriosa, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia) si deve consigliare di astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari fino alla riduzione di tali sintomi.
Modalità e dosi di somministrazione
Il trattamento con Kadsla® per infusione endovenosa deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di un professionista sanitario (preparato a gestire reazioni allergiche/anafilattiche da infusione, in un ambiente in cui sia possibile l’immediata attuazione di tutte le misure di emergenza) esperto nel trattamento dei pazienti oncologici (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
I pazienti trattati con Kadsla® devono presentare un tumore con status HER2 positivo, determinato mediante analisi immunocitoistochimica (IHC) con punteggio 3+ oppure con rapporto ≥ 2,0 mediante ibridazione in situ (ISH) o ibridazione fluorescente in situ (FISH), utilizzando un metodo validato.
Al fine di prevenire errori medici, è fondamentale controllare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale preparato e somministrato sia Kadsla® (trastuzumab emtansina) e non un altro medicinale contenente trastuzumab (in particolare trastuzumab o trastuzumab deruxtecan).
Kadsla® deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario e somministrato per infusione endovenosa. Non somministrare Kadsla® per via endovenosa in bolo o come iniezione rapida.
La dose raccomandata di Kadsla® è di 3,6 mg/kg per infusione endovenosa ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni).
La dose iniziale deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 90 minuti. È necessario monitorare il paziente durante l’infusione e per almeno 90 minuti dopo la somministrazione della dose iniziale per rilevare eventuali segni di febbre, brividi o altre reazioni correlate all’infusione. È importante osservare attentamente il sito di somministrazione per rilevare tempestivamente eventuali infiltrazioni sottocutanee durante l’infusione. Durante l’uso post-commercializzazione sono stati riportati casi di danno ritardato o necrosi epidermica dopo extravasazione (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).
Se le precedenti infusione sono state ben tollerate, le dosi successive di Kadsla® possono essere somministrate in 30 minuti; è necessario monitorare il paziente durante l’infusione e per almeno 30 minuti dopo la somministrazione.
La velocità di infusione di Kadsla® deve essere ridotta o l’infusione deve essere interrotta in caso di comparsa di sintomi correlati all’infusione (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni da infusione potenzialmente letali, la somministrazione di Kadsla® deve essere interrotta.
Durata del trattamento
Neoplasia mammaria precoce (NMPE)
I pazienti devono ricevere complessivamente 14 cicli di trattamento, salvo che non si verifichi progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Neoplasia mammaria metastatica (NMM)
I pazienti devono continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.
Modificazione della dose
La gestione delle reazioni avverse sintomatiche può richiedere l’interruzione temporanea della somministrazione, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Kadsla®, secondo le raccomandazioni riportate nelle tabelle 1–2.
La dose di Kadsla® non deve essere aumentata nuovamente dopo che sia stata ridotta.
Tabella 1
Schema di riduzione della dose del medicinale
| Riduzione della dose del medicinale (dose iniziale 3,6 mg/kg) |
Dose prescritta |
| Prima riduzione della dose |
3 mg/kg |
| Seconda riduzione della dose |
2,4 mg/kg |
| Requisiti per ulteriori riduzioni della dose |
Interruzione del trattamento |
Tabella 2
Raccomandazioni per la modifica della dose del farmaco
| Cambiamento della dose del medicinale per i pazienti con cancro al seno precoce |
||
| Reazione avversa |
Gravità |
Cambiamento del trattamento |
| Trombocitopenia |
Grado 2–3 nel giorno programmato per la somministrazione del medicinale (da 25 000 a < 75 000/mm3) |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché il conteggio delle piastrine non si sia ripristinato a ≤ grado 1 (≥ 75 000/mm3), quindi proseguire con la stessa dose. Se il paziente necessita di due ritardi nella somministrazione a causa di trombocitopenia, si deve considerare una riduzione della dose di un livello. |
| Grado 4 in qualsiasi momento (< 25 000/mm3) |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché il conteggio delle piastrine non si sia ripristinato a ≤ grado 1 (≥ 75 000/mm3), ridurre la dose di un livello. |
|
| Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) |
Grado 2–3 (da > 3,0 a ≤ 20× LSN nel giorno programmato per la somministrazione del medicinale) |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché i livelli di ALT non siano diminuiti a ≤ grado 1, ridurre la dose di un livello. |
| Grado 4 (da > 20× LSN in qualsiasi momento) |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) |
Grado 2 (da > 3,0 a ≤ 5 × LSN nel giorno programmato per la somministrazione del medicinale) |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché i livelli di AST non siano diminuiti a ≤ grado 1, continuare con la stessa dose. |
| Grado 3 (da > 5 a ≤ 20 × LSN nel giorno programmato per la somministrazione del medicinale) |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché i livelli di AST non siano diminuiti a ≤ grado 1, ridurre la dose di un livello. |
|
| Grado 4 (> 20 × LSN in qualsiasi momento) |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| Iperbilirubinemia |
Livello di bilirubina totale da > 1,0 a ≤ 2,0 × LSN nel giorno programmato per la somministrazione del medicinale |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché il livello di bilirubina totale non sia diminuito a ≤ 1,0 × LSN, ridurre la dose di un livello. |
| Livello di bilirubina totale > 2 × LSN in qualsiasi momento |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| Danno epatico indotto da farmaci (DIF) |
Livelli di transaminasi nel siero > 3 × LSN e contemporaneamente bilirubina totale > 2 × LSN |
Interrompere definitivamente il trattamento con trastuzumab emtansina in assenza di altre cause probabili dell'aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, ad esempio metastasi epatiche o trattamento concomitante con altri medicinali. |
| Iperplasia nodulare rigenerativa (INR) |
Tutti i gradi |
Interrompere definitivamente il trattamento con trastuzumab emtansina. |
| Neuropatia periferica |
Grado 3–4 |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina finché la gravità della reazione avversa non si riduca a ≤ grado 2. |
| Disfunzione del ventricolo sinistro |
FVS < 45 % |
Non somministrare trastuzumab emtansina. Ripetere la valutazione della FVS entro 3 settimane. Se viene confermata una FVS < 45 %, interrompere il trastuzumab emtansina. |
| FVS da 45 % a < 50 % e riduzione rispetto al valore iniziale di ≥ 10 %* |
Non somministrare trastuzumab emtansina. Ripetere la valutazione della FVS entro 3 settimane. Se la FVS rimane < 50 % e la riduzione rispetto al valore iniziale diminuisce a < 10 %, interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| FVS da 45 % a < 50 % e riduzione rispetto al valore iniziale < 10 %* |
Proseguire il trattamento con trastuzumab emtansina. Ripetere la valutazione della FVS entro 3 settimane. |
|
| FVS ≥ 50 % |
Proseguire il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| Insufficienza cardiaca |
Insufficienza cardiaca sintomatica, classe NYHA grado 3–4 o insufficienza cardiaca grado 3–4, oppure insufficienza cardiaca grado 2 associata a FVS < 45 % |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
| Tossicità polmonare |
Malattia polmonare interstiziale (MPI) o polmonite |
Interrompere definitivamente il trattamento con trastuzumab emtansina. |
| Polmonite associata alla radioterapia |
Grado 2 |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina se la polmonite non si risolve con il trattamento standard. |
| Grado 3–4 |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| Cambiamento della dose del medicinale per i pazienti con cancro al seno metastatico |
||
| Reazione avversa |
Gravità |
Cambiamento del trattamento |
| Trombocitopenia |
Grado 3 (da 25 000 a < 50 000/mm3) |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché il conteggio delle piastrine non si sia ripristinato a ≤ grado 1 (≥ 75 000/mm3), quindi proseguire con la stessa dose. |
| Grado 4 (< 25 000/mm3) |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché il conteggio delle piastrine non si sia ripristinato a ≤ grado 1 (≥ 75 000/mm3), ridurre la dose di un livello. |
|
| Aumento dei livelli di transaminasi (AST/ALT) |
Grado 2 (da > 2,5 a ≤ 5× LSN) |
Proseguire con la stessa dose del medicinale. |
| Grado 3 (da > 5 a ≤ 20 × LSN) |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché i livelli di AST/ALT non siano diminuiti a ≤ grado 2, ridurre la dose di un livello. |
|
| Grado 4 (> 20 × LSN) |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| Iperbilirubinemia |
Grado 2 (da > 1,5 a ≤ 3 × LSN) |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché il livello di bilirubina totale non si sia ridotto a ≤ grado 1, proseguire con la stessa dose. |
| Grado 3 (da > 3 a ≤ 10 × LSN) |
Non somministrare trastuzumab emtansina finché il livello di bilirubina totale non si sia ridotto a ≤ grado 1, ridurre la dose di un livello. |
|
| Grado 4 (> 10 × LSN) |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| Danno epatico indotto da farmaci (DIF) |
Livelli di transaminasi nel siero > 3 × LSN e contemporaneamente bilirubina totale > 2 × LSN |
Interrompere definitivamente il trattamento con trastuzumab emtansina in assenza di altre cause probabili dell'aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina, ad esempio metastasi epatiche o trattamento concomitante con altri medicinali. |
| Iperplasia nodulare rigenerativa (INR) |
Tutti i gradi |
Interrompere definitivamente il trattamento con trastuzumab emtansina. |
| Disfunzione del ventricolo sinistro |
Insufficienza cardiaca sintomatica |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
| FVS <40 % |
Non somministrare trastuzumab emtansina. Ripetere la valutazione della FVS entro 3 settimane. Se viene confermata una FVS <40 %, interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| FVS da 40 % a < 45 % e riduzione rispetto al valore iniziale di ≥ 10 % |
Non somministrare trastuzumab emtansina. Ripetere la valutazione della FVS entro 3 settimane. Se la FVS non si ripristina a una riduzione < 10 % rispetto al valore iniziale, interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| FVS da 40 % a < 45 % e riduzione rispetto al valore iniziale < 10 % |
Proseguire il trattamento con trastuzumab emtansina. Ripetere la valutazione della FVS entro 3 settimane. |
|
| FVS > 45 % |
Proseguire il trattamento con trastuzumab emtansina. |
|
| Neuropatia periferica |
Grado 3–4 |
Interrompere il trattamento con trastuzumab emtansina finché la gravità della reazione avversa non si riduca a ≤ grado 2. |
| Tossicità polmonare |
Malattia polmonare interstiziale (MPI) o polmonite |
Interrompere definitivamente il trattamento con trastuzumab emtansina. |
AЛT − alanina aminotransferasi; AST − aspartato aminotransferasi, SFC − scompenso cardiaco congestizio, FEVS − frazione di eiezione del ventricolo sinistro, DSLS − disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, TBILI − bilirubina totale, LSN − limite superiore della norma.
*Prima dell'inizio del trattamento con trastuzumab emtansina.
Dose del medicinale ritardata o saltata
Se una dose programmata del medicinale viene saltata, deve essere somministrata il prima possibile; non si deve attendere fino al successivo ciclo programmato. Lo schema di somministrazione del medicinale deve essere adeguato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le somministrazioni delle dosi. La dose successiva deve essere somministrata secondo le raccomandazioni relative al dosaggio indicate sopra.
Neuropatia periferica
Nei pazienti in cui si sviluppa una neuropatia periferica di grado 3 o 4, il medicinale Kadsla® deve essere temporaneamente sospeso finché la neuropatia non si riduce a ≤ grado 2. Al ripristino del trattamento, si può prendere in considerazione una riduzione della dose (vedere tabella 1).
Gruppi specifici di pazienti
Pazienti anziani
Non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale Kadsla® nei pazienti di età ≥ 65 anni. I dati disponibili non sono sufficienti per stabilire la sicurezza e l'efficacia del medicinale nei pazienti di età ≥ 75 anni. Tuttavia, i risultati dell'analisi dei sottogruppi di 345 pazienti di età ≥ 65 anni nello studio MO28231 mostrano una tendenza all'aumento della frequenza di eventi avversi di grado 3, 4 e 5, eventi avversi gravi e eventi avversi che portano all'interruzione temporanea o alla sospensione definitiva del trattamento, sebbene con una frequenza simile di eventi avversi di grado 3 o superiore classificati come correlati al trattamento.
I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione indicano che l'età del paziente non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del trastuzumab emtansina (vedere sezione «Farmacocinetica»).
Insufficienza renale
Non è necessaria alcuna modifica della dose all'uso iniziale del medicinale Kadsla® nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere sezione «Farmacocinetica»). La potenziale necessità di modificare la dose nei pazienti con compromissione renale grave non può essere determinata a causa della mancanza di dati. Pertanto, i pazienti con compromissione renale grave devono essere attentamente monitorati.
Insufficienza epatica
Non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. Il trastuzumab emtansina non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica grave. Il trattamento dei pazienti con compromissione epatica deve essere effettuato con cautela a causa della nota epatotossicità osservata con l'uso del trastuzumab emtansina (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Bambini
La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Kadsla® nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite.
Istruzioni speciali per l'uso
Nella manipolazione del medicinale devono essere utilizzate adeguate tecniche asettiche. Nella preparazione di agenti chemioterapici devono essere seguite le procedure appropriate.
La soluzione ricostituita del medicinale Kadsla® deve essere diluita in sacche per infusione in polivinilcloruro o poliolefina, che non contengano lattice o polivinilcloruro.
Se per l'infusione viene utilizzata una soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml), è necessario utilizzare un filtro in polietersolfone (PES) con pori di diametro 0,20 o 0,22 micron.
Al fine di prevenire errori medici, è importante verificare le etichette delle fiale per assicurarsi che il medicinale preparato e somministrato sia Kadsla® (trastuzumab emtansina) e non un altro medicinale contenente trastuzumab (ad esempio trastuzumab o trastuzumab deruxtecan).
Istruzioni per la ricostituzione
- Mediante una siringa sterile, introdurre lentamente 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili nella fiala contenente 100 mg di trastuzumab emtansina.
- Mediante una siringa sterile, introdurre lentamente 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili nella fiala contenente 160 mg di trastuzumab emtansina.
- Girare delicatamente la fiala per mescolare il contenuto fino a completa dissoluzione. NON AGITARE LA FIALA!
Prima dell'uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle solide e variazioni di colore. La soluzione ricostituita non deve contenere particelle visibili ed essere chiara o leggermente opalescente. Il colore della soluzione ricostituita deve essere incolore o leggermente ambrato. Non utilizzare la soluzione ricostituita se contiene particelle visibili, se è torbida o se ha cambiato colore.
Istruzioni per il diluizione
Determinare il volume necessario in base alla dose di 3,6 mg di trastuzumab emtansina/kg di peso corporeo (per informazioni sulla riduzione della dose del medicinale vedere sopra):
Volume (ml) = dose totale da somministrare (peso corporeo (kg) × dose del medicinale (mg/kg))
20 mg/ml (concentrazione della soluzione ricostituita)
La quantità appropriata di soluzione deve essere prelevata dalla fiala e aggiunta a una sacca per infusione contenente 250 ml di soluzione di sodio cloruro 0,45 % (4,5 mg/ml) o 0,9 % (9 mg/ml). Non utilizzare soluzione glucosata al 5 % (vedere sezione «Incompatibilità»). La soluzione di sodio cloruro 0,45 % può essere utilizzata senza filtro in polietersolfone (PES) con pori di diametro 0,20 o 0,22 micron. Se per l'infusione viene utilizzata una soluzione di sodio cloruro 0,9 %, è necessario utilizzare un filtro in polietersolfone (PES) con pori di diametro 0,20 o 0,22 micron. La soluzione preparata per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Durante il periodo di conservazione, la soluzione per infusione non deve essere congelata né agitata.
Il prodotto ricostituito non contiene conservanti ed è destinato all'uso singolo. Eventuali residui non utilizzati devono essere smaltiti.
Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Durata di conservazione della soluzione ricostituita
La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non immediatamente utilizzato, le fiale con soluzione ricostituita possono essere conservate per un massimo di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a condizione che la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate. Dopo 24 ore di conservazione, il trastuzumab emtansina non utilizzato deve essere smaltito.
Durata di conservazione della soluzione pronta (diluita) per infusione
La soluzione ricostituita del medicinale Kadsla®, diluita in una sacca per infusione contenente soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) o 0,45 % (4,5 mg/ml) per infusione, è stabile per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a condizione che la preparazione sia stata effettuata in condizioni controllate e validate. Possono apparire particelle durante la conservazione se la soluzione è diluita in sodio cloruro 0,9 %.
Bambini.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Kadsla® nei bambini non sono state stabilite.
Sovradosaggio.
L'antidoto per il trastuzumab emtansina non è noto. In caso di sovradosaggio, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un trattamento sintomatico appropriato. La maggior parte dei casi di sovradosaggio riportati durante il trattamento con trastuzumab emtansina era associata a trombocitopenia; è stato inoltre riportato un caso fatale in cui un paziente aveva erroneamente ricevuto trastuzumab emtansina alla dose di 6 mg/kg ed era deceduto circa 3 settimane dopo il sovradosaggio; non è stato stabilito un nesso causale tra la morte e l'uso del medicinale Kadsla®.
Effetti indesiderati.
Riepilogo del profilo di sicurezza
La sicurezza dell'uso di KADSLA® è stata valutata negli studi clinici condotti su 2611 pazienti con cancro al seno, con i seguenti risultati:
- gli effetti indesiderati seri più comuni (> 0,5% dei pazienti) sono stati: emorragia, ipertermia, trombocitopenia, dispnea, dolore addominale, dolore muscoloscheletrico e vomito;
- gli effetti indesiderati più comuni (≥ 25%) durante il trattamento con trastuzumab emtansina sono stati: nausea, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, emorragia, cefalea, aumento dei livelli delle transaminasi, trombocitopenia e neuropatia periferica. La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di grado 1 o 2.
- gli effetti indesiderati più comuni di grado ≥3 (> 2%) secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) sono stati: trombocitopenia, aumento dei livelli delle transaminasi, anemia, neutropenia, affaticamento e ipokaliemia.
Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano le seguenti categorie: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 e <1/10), non comuni (≥1/1000 e <1/100), rari (≥1/10000 e <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Gli effetti indesiderati sono descritti secondo i criteri NCI-CTCAE.
Di seguito sono riportati i dati aggregati relativi al periodo di trattamento complessivo negli studi sul cancro al seno metastatico (N=1871; numero medio di cicli di trattamento con trastuzumab emtansina − 10) e nello studio sul cancro al seno precoce (KATHERINE) (N=740; numero medio di cicli di trattamento con trastuzumab emtansina − 14).
Infezioni e infestazioni: molto comuni – infezioni delle vie urinarie.
Sistema emolinfopoietico: molto comuni – trombocitopenia, anemia; comuni – neutropenia, leucopenia.
Sistema immunitario: molto comuni – ipersensibilità al farmaco.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comuni – ipokaliemia.
Disturbi psichiatrici: molto comuni – insonnia.
Sistema nervoso: molto comuni – neuropatia periferica, cefalea; comuni – disgeusia, peggioramento della memoria, capogiri.
Organi della vista: comuni – secchezza oculare, congiuntivite, visione offuscata, aumento della lacrimazione.
Cuore: comuni – disfunzione del ventricolo sinistro.
Vasi sanguigni: molto comuni – emorragie; comuni – ipertensione arteriosa.
Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comuni – epistassi, tosse, dispnea; non comuni – polmonite.
Apparato gastrointestinale: molto comuni – stomatite, diarrea, vomito, nausea, stitichezza, secchezza orale, dolore addominale; comuni – dispepsia, sanguinamento gengivale.
Fegato e vie biliari: molto comuni – aumento dei livelli delle transaminasi; comuni – aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della bilirubina nel sangue; non comuni – epatotossicità, iperplasia rigenerativa nodulare, ipertensione portale; rari – insufficienza epatica.
Pelle e tessuto sottocutaneo: comuni – eruzioni cutanee, prurito, alopecia, alterazioni ungueali, sindrome eritrodisestesica palmare-piantare, orticaria.
Sistema muscoloscheletrico e connettivo: molto comuni – dolore muscoloscheletrico, dolore articolare, dolore muscolare.
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comuni – affaticamento, febbre, astenia; comuni – brividi, edemi periferici; non comuni – extravasazione in sede di iniezione.
Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: comuni – reazioni da infusione; non comuni – pneumonite polmonare.
Descrizione di specifici effetti indesiderati
Trombocitopenia
Negli studi clinici con trastuzumab emtansina in pazienti con cancro al seno metastatico, la trombocitopenia, ovvero la riduzione del numero di piastrine, è stata osservata nel 24,9% dei pazienti ed è stata l'effetto indesiderato più comune che ha portato all'interruzione del trattamento (2,6%). La trombocitopenia è stata riportata nel 28,6% dei pazienti trattati con trastuzumab emtansina negli studi clinici sul cancro al seno precoce. La trombocitopenia è stata l'effetto indesiderato più comune di qualsiasi grado di gravità e di grado ≥3, nonché l'effetto indesiderato più comune che ha portato all'interruzione del trattamento (4,2%), all'interruzione temporanea del trattamento e alla riduzione della dose. Nella maggior parte dei pazienti si è verificata trombocitopenia di grado 1 o 2 (≥ 50 000/mm³), con il calo massimo del numero di piastrine osservato al giorno 8; in generale, il numero di piastrine è aumentato fino al grado 0 o 1 (≥ 75 000/mm³) al momento della successiva dose programmata. Negli studi clinici, la frequenza e la gravità della trombocitopenia sono state più elevate nei pazienti di razza mongoloide. Indipendentemente dalla razza, la frequenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (< 50 000/mm³) è stata del 8,7% nei pazienti con cancro al seno metastatico trattati con trastuzumab emtansina e del 5,7% nei pazienti con cancro al seno precoce. Per le raccomandazioni sulla modifica della dose in caso di trombocitopenia, vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacocinetiche».
Emorragia
Negli studi clinici con trastuzumab emtansina, eventi emorragici sono stati riportati nel 34,8% dei pazienti con cancro al seno metastatico, con una frequenza di emorragia grave (≥ grado 3) del 2,2%. Negli studi sul cancro al seno precoce, eventi emorragici sono stati riportati nel 29,2% dei pazienti, con una frequenza di emorragia grave (≥ grado 3) del 0,4%, inclusa un'evento di grado 5. In alcuni di questi casi, i pazienti avevano trombocitopenia o assumevano terapia anticoagulante o antiaggregante; in altri casi non erano presenti ulteriori fattori di rischio noti. Sono stati registrati casi di emorragia con esito fatale in pazienti con cancro al seno metastatico e cancro al seno precoce.
Aumento dei livelli delle transaminasi
Negli studi clinici durante il trattamento con KADSLA® è stato osservato un aumento dei livelli delle transaminasi nel siero (grado 1–4) (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Gli aumenti dei livelli delle transaminasi sono stati generalmente transitori. È stato inoltre osservato un effetto cumulativo di KADSLA® sui livelli delle transaminasi, con un ritorno generalmente ai livelli basali dopo l'interruzione del trattamento. L'aumento dei livelli delle transaminasi è stato registrato nel 24,2% dei pazienti negli studi clinici; l'aumento dei livelli di AST e ALT di grado 3 o 4 si è verificato rispettivamente nel 4,2% e 2,7% dei pazienti con cancro al seno metastatico ed è stato generalmente osservato all'inizio dei cicli di trattamento (1–6). L'aumento dei livelli delle transaminasi è stato riportato nel 32,6% dei pazienti con cancro al seno precoce. L'aumento dei livelli delle transaminasi di grado 3 e 4 è stato riportato nell'1,6% dei pazienti con cancro al seno precoce. Generalmente, gli eventi epatici di grado ≥3 non sono stati associati a esiti clinici peggiori; ulteriori esami hanno mostrato una tendenza al miglioramento dei parametri, consentendo ai pazienti di continuare a partecipare allo studio e di ricevere il farmaco alla stessa dose o a dose ridotta. Non è stata osservata alcuna correlazione tra l'esposizione a trastuzumab emtansina (AUC), la concentrazione massima nel siero (Cmax), l'esposizione totale a trastuzumab emtansina (AUC) o Cmax di DM1 e l'aumento dei livelli delle transaminasi. Per le raccomandazioni sulla modifica della dose in caso di aumento dei livelli delle transaminasi, vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacocinetiche».
Disfunzione del ventricolo sinistro
Negli studi clinici durante il trattamento con trastuzumab emtansina, la disfunzione del ventricolo sinistro è stata riportata nel 2,2% dei pazienti con cancro al seno metastatico. La maggior parte dei casi di riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) è stata asintomatica e di grado 1 o 2. Una riduzione della FEVS di grado 3 o 4 è stata osservata nello 0,4% dei pazienti. In uno studio osservazionale (BO39807), circa il 22% (7 su 32) dei pazienti con cancro al seno metastatico con FEVS basale compresa tra il 40% e il 49%, ai quali era stato avviato il trattamento con trastuzumab emtansina, ha presentato una riduzione della FEVS >10% rispetto al valore basale e/o insufficienza cardiaca congestizia; nella maggior parte dei pazienti erano presenti altri fattori di rischio cardiovascolari. La disfunzione del ventricolo sinistro è stata osservata nel 3,0% dei pazienti con cancro al seno precoce, con un grado 3 nel 0,5% dei pazienti, senza casi di grado superiore. Per informazioni sulla modifica della dose in caso di riduzione della FEVS, vedere la tabella 2 nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e la sezione «Proprietà farmacocinetiche».
Neuropatia periferica
Negli studi clinici con trastuzumab emtansina sono stati osservati casi di neuropatia periferica, principalmente di grado 1, caratterizzati soprattutto da neuropatia sensoriale. Nei pazienti con cancro al seno metastatico, la frequenza complessiva di neuropatia periferica è stata del 29,0% e di grado ≥2 dell'8,6%. Nei pazienti con cancro al seno precoce, la frequenza complessiva di neuropatia periferica è stata del 32,0% e di grado ≥2 del 10,1%.
Reazioni da infusione
Le reazioni da infusione sono caratterizzate dalla presenza di uno o più dei seguenti sintomi: eritema, brividi, ipertermia, dispnea, ipotensione arteriosa, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia. Negli studi clinici con trastuzumab emtansina, reazioni da infusione sono state riportate nel 4% dei pazienti con cancro al seno metastatico, con 6 casi riportati di reazioni di grado 3. Non sono stati riportati casi di reazioni da infusione di grado 4. Reazioni da infusione sono state riportate nell'1,6% dei pazienti con cancro al seno precoce, senza eventi di grado 3 o 4. Nella maggior parte dei pazienti, queste reazioni si sono risolte entro un periodo compreso tra alcune ore e un giorno dall'interruzione dell'infusione. Negli studi clinici non è stata osservata alcuna correlazione con la dose. Per le raccomandazioni sulla modifica della dose in caso di reazioni da infusione, vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacocinetiche».
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità sono state riportate nel 2,6% dei pazienti con cancro al seno metastatico negli studi clinici. Reazioni di ipersensibilità sono state riportate nel 2,7% dei pazienti con cancro al seno metastatico, di grado 3 nello 0,4% dei pazienti, senza casi di grado superiore. È stato riportato un caso di reazione di ipersensibilità di grado 3 e un caso di reazione di ipersensibilità di grado 4. Nel complesso, la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità è stata di lieve o media gravità e si è risolta con il trattamento. Per le raccomandazioni sulla modifica della dose in caso di reazioni di ipersensibilità, vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacocinetiche».
Immunogenicità
Come tutti i farmaci proteici, il trastuzumab emtansina ha un potenziale immunogeno. In totale, 1243 pazienti in sette studi clinici sono stati valutati in diversi momenti per la risposta all'esposizione al trastuzumab emtansina in termini di formazione di anticorpi anti-terapeutici (ATA). Il 5,1% dei pazienti (64 su 1243) ha mostrato una reazione positiva agli anticorpi anti-trastuzumab emtansina in uno o più momenti dopo la somministrazione del farmaco. Negli studi di Fase I e II, anticorpi anti-trastuzumab emtansina sono stati rilevati nel 6,4% (24/376) dei pazienti. Nello studio EMILIA (TDM4370g/BO21977) anticorpi anti-trastuzumab emtansina sono stati rilevati nel 5,2% (24/466) dei pazienti, di cui 13 avevano anche anticorpi neutralizzanti. Nello studio KATHERINE (BO27938) anticorpi anti-trastuzumab emtansina sono stati rilevati nel 4,0% (16/401) dei pazienti, di cui 5 avevano anche anticorpi neutralizzanti. Data la bassa frequenza di insorgenza di anticorpi contro il farmaco, l'impatto di questi anticorpi sulla farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza e/o efficacia del trastuzumab emtansina è sconosciuto.
Extravasazione
Negli studi clinici con trastuzumab emtansina sono state osservate reazioni secondarie all'extravasazione. Queste reazioni sono state generalmente di lieve o media gravità e hanno incluso eritema, dolore, irritazione cutanea, dolore o gonfiore in sede di infusione. Tali reazioni si sono verificate più frequentemente entro 24 ore dall'infusione. Durante l'uso post-commercializzazione sono stati osservati casi di lesioni o necrosi dell'epidermide dopo extravasazione, nei giorni/settimane successive all'infusione. Attualmente non è noto un trattamento specifico per l'extravasazione causata da trastuzumab emtansina (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»).
Alterazioni dei parametri di laboratorio
Nelle tabelle 3 e 4 sono riportate informazioni sulle alterazioni dei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con KADSLA® negli studi clinici TDM4370g/BO21977/EMILIA e BO27938/KATHERINE.
Tabella 3
Alterazioni dei parametri di laboratorio osservate nei pazienti arruolati nello studio TDM4370g/BO21977/EMILIA
| Indici |
TraStuzumab emtansina (N=490) |
||
| Tutti i gradi % |
Grado 3 % |
Grado 4 % |
|
| Parametri epatici |
|||
| Aumento dei livelli di bilirubina |
21 |
< 1 |
0 |
| Aumento dei livelli di AST |
98 |
8 |
< 1 |
| Aumento dei livelli di ALT |
82 |
5 |
< 1 |
| Parametri ematologici |
|||
| Diminuzione del numero di piastrine |
85 |
14 |
3 |
| Diminuzione dei livelli di emoglobina |
63 |
5 |
1 |
| Diminuzione del numero di neutrofili |
41 |
4 |
< 1 |
| Potassio |
|||
| Diminuzione dei livelli di potassio |
35 |
3 |
< 1 |
Tabella 4
Alterazioni dei parametri di laboratorio rispetto ai valori normali osservate nei pazienti che hanno partecipato allo studio BO27938/KATHERINE
| Indici |
Trastuzumab emtansina (N=740) |
||
| Tutti i gradi % |
Grado 3 (%) |
Grado 4 (%) |
|
| Indici epatici |
|||
| Aumento dei livelli di bilirubina |
11 |
0 |
0 |
| Aumento dei livelli di AST |
79 |
<1 |
0 |
| Aumento dei livelli di ALT |
55 |
<1 |
0 |
| Indici ematologici |
|||
| Diminuzione del numero di piastrine |
51 |
4 |
2 |
| Diminuzione dei livelli di emoglobina |
31 |
1 |
0 |
| Diminuzione del numero di neutrofili |
24 |
1 |
0 |
| Potassio |
|||
| Diminuzione dei livelli di potassio |
26 |
2 |
<1 |
Termine di validità.
4 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare la soluzione ricostituita né la soluzione per infusione.
Incompatibilità.
Non utilizzare soluzione di glucosio (5 %), poiché provoca l'aggregazione della proteina.
Trastuzumab emtansina non deve essere mescolato o diluito con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Istruzioni particolari per l’uso».
Confezione.
Flaconcino da 15 ml (per la dose del medicinale da 100 mg) oppure da 20 ml (per la dose del medicinale da 160 mg), in vetro incolore di classe idrolitica 1 secondo la Farmacopea Europea, chiuso con tappo in gomma laminata e sigillato con capsula in alluminio, dotato di disco di plastica sollevabile. Un flaconcino per confezione in cartone.
Categoria di vendita.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
F. Hoffmann-La Roche Ltd
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera