Jakavi

INSTRUKCJA dot. stosowania leku JAKAVI (JAKAVI®)

Skład:

substancja czynna: ruxolitinib;

1 tabletka zawiera 5 mg, 15 mg lub 20 mg ruxolitinibu (w postaci fosforanu);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól glikolu skrobiowca (typ A), hydroksypropyloceluloza, powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: okrągłe, wypukłe tabletki o kolorze od białego do prawie białego, o średnicy około 7,5 mm, z odbitką „NVR” po jednej stronie i „L5” – po drugiej;

tabletki 15 mg: owalne, wypukłe tabletki o kolorze od białego do prawie białego, o wymiarach około 15,0 × 7,0 mm, z odbitką „NVR” po jednej stronie i „L15” – po drugiej;

tabletki 20 mg: wydłużone, wypukłe tabletki o kolorze od białego do prawie białego, o wymiarach około 16,5 × 7,4 mm, z odbitką „NVR” po jednej stronie i „L20” – po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory białkowych kinaz. Inhibitory kinaz Janusa (JAK).

Kod ATC L01E J01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ruxolitinib to selektywny inhibitor kinaz Janusa (JAK) JAK1 i JAK2 (wartości IC50 dla enzymów JAK1 i JAK2 wynoszą odpowiednio 3,3 nmol i 2,8 nmol). Enzymy te są pośredniczące w przekazywaniu sygnałów szeregu cytokin i czynników wzrostu, które są istotne dla hematopoezy i układu odpornościowego. Mielofibroza (MF) i prawdziwa policytemia (PP) to nowotwory mieloproliferacyjne, które wiadomo, że towarzyszy zaburzona regulacja przekazywania sygnałów za pośrednictwem JAK1 i JAK2. Podstawą zaburzonej regulacji są wysokie poziomy cytokin krążących, które aktywują szlak JAK–STAT – mutacje, w których białkowy produkt ekspresji zmutowanego genu nabywa nowych i patologicznych funkcji, takich jak mutacja JAK2V617F, a także prowadzą do wyłączenia negatywnych mechanizmów regulacyjnych. U pacjentów z MF stwierdza się zaburzoną regulację przekazywania sygnałów za pośrednictwem JAK niezależnie od statusu mutacji JAK2V617F. Aktywujące mutacje JAK2 (V617F lub egzon 12) obserwuje się u ponad 95% pacjentów z PP. Ruxolitinib hamuje przekazywanie sygnałów przez szlak JAK–STAT oraz proliferację komórek w cytokinoozależnych modelach komórkowych hematologicznych nowotworów złośliwych, a także cytokinoozależnych proliferujących komórek Ba/F3 poprzez ekspresję zmodyfikowanego białka JAK2V617F z IC50 w zakresie 80–320 nmol.

Szlaki sygnałowe JAK–STAT odgrywają ważną rolę w regulacji rozwoju, proliferacji i aktywacji kilku typów komórek odpornościowych, które są istotne dla patogenezy PTPr.

Skutki farmakodynamiczne

Ruxolitinib hamuje cytokinoozależne fosforylowanie STAT3 we krwi pełnej zdrowych ochotników i pacjentów z MF oraz PP. Stosowanie ruxolitinibu prowadzi do maksymalnego hamowania fosforylowania STAT3 po 2 godzinach od podania leku z powrotem do wartości zbliżonych do wyjściowych po 8 godzinach zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z MF, co wskazuje na brak akumulacji leku lub jego aktywnych metabolitów. Podwyższone na poziomie wyjściowym wartości markerów stanu zapalnego, powiązane z występowaniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak czynnik martwicy nowotworu α (TNFα), interleukina-6 (IL-6) i białko C-reaktywne (CRP) u pacjentów z MF, obniżały się po leczeniu ruxolitinibem. Wraz z upływem czasu u pacjentów z MF nie rozwijały się objawy oporności na skutki farmakodynamiczne leczenia ruxolitinibem. Podobnie u pacjentów z PP obserwowano podwyższone wartości wyjściowe markerów stanu zapalnego, które obniżały się po leczeniu ruxolitinibem. Przy szczegółowym badaniu długości interwału QT u zdrowych ochotników nie stwierdzono żadnych objawów wydłużenia QT/QTc po jednorazowym podaniu ruxolitinibu w dawkach przekraczających terapeutyczne (do 200 mg), co wskazuje, że ruxolitinib nie wpływa na repolaryzację serca.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Ruxolitinib należy do związków klasy 1 według Systemu BCS (Biopharmaceutical Classification System) z wysoką przenikalnością, wysoką rozpuszczalnością i szybkim rozpuszczaniem się. W trakcie prowadzonych badań klinicznych stwierdzono, że ruxolitinib jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu, osiągając maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) około 1 godziny po podaniu dawki. Na podstawie danych z badania bilansu masy ciała człowieka wchłanianie ruxolitinibu po doustnym podaniu w postaci ruxolitinibu lub metabolitów powstających w trakcie pierwszego przejścia wynosi 95% lub więcej. Średnie wartości Cmax oraz całkowite narażenie (AUC) ruxolitinibu wzrastały proporcjonalnie wraz ze zwiększaniem jednorazowej dawki w zakresie od 5 do 200 mg. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce ruxolitinibu po podaniu leku wraz z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Podczas stosowania leku wraz z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu średnie Cmax umiarkowanie obniżało się (o 24%), natomiast średnia wartość AUC pozostawała niemal bez zmian (wzrost o 4%).

Rozkład

U pacjentów z MF i PP średni objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi około 75 litrów. Klinicznie istotne stężenia ruxolitinibu związane z białkami osocza krwi (głównie albuminą) in vitro wynoszą około 97%. Autorydiograficzne badanie całego organizmu u szczurów wykazało, że ruxolitinib nie przenika przez barierę krew-mózg.

Biotransformacja

Ruxolitinib jest głównie metabolizowany przy udziale CYP3A4 (> 50%) z dodatkowym udziałem enzymu CYP2C9. Niezmieniona substancja jest dominującą formą w osoczu człowieka, stanowiąc około 60% substancji związanej z lekiem w krążeniu. W osoczu wykryto dwa główne i aktywne metabolity, które stanowią 25% i 11% AUC niezmienionej substancji. Metabolity te mają od 1/2 do 1/5 aktywności farmakologicznej związanej z JAK niezmienionej substancji. Całkowicie suma wszystkich aktywnych metabolitów zapewnia do 18% całkowitej farmakodynamiki ruxolitinibu. W klinicznie istotnych stężeniach ruxolitinib nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 i nie jest silnym induktorem enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4, co wynika z wyników badań przeprowadzonych in vitro. Dane uzyskane in vitro wskazują, że ruxolitinib może hamować aktywność glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP).

Wydalanie

Ruxolitinib jest głównie wydalany drogą metabolizmu. Średni okres półtrwania ruxolitinibu wynosi około 3 godziny. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki [14C]-oznaczonego ruxolitinibu u zdrowych dorosłych wydalanie następowało głównie drogą metabolizmu, przy czym 74% radioaktywnie oznaczonej substancji wydalało się z moczem, a 22% – z kałem. Niezmieniona substancja wyjściowa stanowiła mniej niż 1% całkowitej radioaktywnie oznaczonej substancji wydalanej.

Liniowość/nieliniowość

Proporcjonalność dawek została wykazana w badaniach jednorazowego i wielokrotnego podawania leku.

Grupy specjalne pacjentów

Wpływ powierzchni ciała, wieku, płci lub rasy

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników różnej płci i rasy nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic w farmakokinetyce ruxolitinibu. W trakcie populacyjnej oceny farmakokinetyki u pacjentów z MF nie stwierdzono wyraźnej zależności klirensu doustowego od wieku czy rasy pacjenta. Przewidywany klirens doustowy u pacjentów z MF wynosił 17,7 l/h u kobiet i 22,1 l/h u mężczyzn z odchyleniem wynoszącym 39%. U pacjentów z PP klirens wynosił 12,7 l/h z odchyleniem 42%. W trakcie populacyjnej oceny farmakokinetyki u pacjentów z PP nie stwierdzono zależności klirensu doustowego od płci, wieku czy rasy pacjenta. Klirens wynosił 10,4 l/h u pacjentów z ostrą PTPr i 7,8 l/h u pacjentów z przewlekłą PTPr, przy czym zmienność międzyosobnicza wynosiła 49%. W trakcie populacyjnej oceny farmakokinetyki u pacjentów z PTPr nie stwierdzono zależności klirensu doustowego od płci, wieku czy rasy pacjenta. Narażenie wzrastało u pacjentów z PTPr i niską powierzchnią ciała (BSA). U pacjentów z BSA wynoszącą 1 m², 1,25 m² i 1,5 m² przewidywane średnie narażenie (AUC) było odpowiednio o 31%, 22% i 12% wyższe niż u typowego dorosłego (1,79 m²).

Populacja pediatryczna

Farmakokinetyka leku Jakavi u dzieci (do 18 roku życia) z MF i PP nie została ustalona. Profil farmakokinetyczny obserwowany u dzieci z ostrą lub przewlekłą PTPr był porównywalny z obserwowanym w ogólnej populacji pacjentów.

Ruxolitinib nie był dotychczas badany u dzieci poniżej 12. roku życia z ostrą lub przewlekłą PTPr.

Zaburzenia funkcji nerek

Funkcję nerek oceniano przy użyciu zmodyfikowanej diety w chorobach nerek (MDRD) i klirensu kreatyniny. Po podaniu jednorazowej dawki ruxolitinibu 25 mg narażenie było podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek i u osób z normalną funkcją nerek. Jednak wartości AUC metabolitów ruxolitinibu w osoczu zazwyczaj rosły wraz ze zwiększającym się stopniem zaburzeń funkcji nerek i były najbardziej zauważalnie zwiększone u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Nie wiadomo, czy zwiększone narażenie na metabolity ma znaczenie dla bezpieczeństwa. Zaleca się zmianę dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek i w terminalnym stadium niewydolności nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie leku tylko w dni dializy zmniejsza narażenie na metabolity, a także efekt farmakodynamiczny, szczególnie w dniach między sesjami dializy.

Zaburzenia funkcji wątroby

Po podaniu jednorazowej dawki ruxolitinibu 25 mg średnia wartość AUC ruxolitinibu wzrastała u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby odpowiednio o 87%, 28% i 65% w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Nie stwierdzono wyraźnej zależności między AUC leku a stopniem zaburzenia funkcji wątroby w skali Childa-Pugh. Terminalny okres półtrwania był wydłużony u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników (4,1–5 godzin vs 2,8 godziny). Zaleca się zmniejszenie dawki leku o około 50% u pacjentów z MF i PP z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dla pacjentów z PTPr i zaburzeniem funkcji wątroby niezwiązanym z PTPr, początkową dawkę ruxolitinibu należy zmniejszyć o 50%.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Ruxolitinib został oceniony w badaniach farmakologicznej bezpieczności, badaniach toksyczności wielokrotnego podawania, genotoksyczności, toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą oraz w badaniach kancerogenności. Narządy docelowe związane z działaniem farmakologicznym ruxolitinibu w badaniach wielokrotnego podawania obejmują szpik kostny, krew obwodową i tkanki limfatyczne. Zakażenia, zwykle związane z immunosupresją, zaobserwowano u psów. Obserwowano niepożądane obniżenie ciśnienia tętniczego krwi oraz zwiększenie częstości skurczów serca w badaniu u psów z wykorzystaniem pomiarów telemetrycznych; niepożądane zmniejszenie objętości minutowej wentylacji zaobserwowano w badaniu funkcji układu oddechowego u szczurów. Dopuszczalne granice dawek (na podstawie wartości Cmax niezwiązanego leku) w odniesieniu do poziomu, przy którym nie występują niepożądane skutki, w badaniach na psach i szczurach były odpowiednio 15,7 i 10,4 razy wyższe niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka 25 mg dwa razy dziennie. Nie zaobserwowano skutków wpływu leku w ocenie efektów neurofarmakologicznych ruxolitinibu. W badaniach na zwierzętach stosowanie ruxolitinibu prowadziło do zmniejszenia masy płodów i zwiększenia częstości utraty po zaimplantowaniu. Nie stwierdzono dowodów wpływu teratogennego leku w badaniach na szczurach i królikach. Jednak granice ekspozycji i najwyższa dawka kliniczna były niskie, więc porównanie wyników dla człowieka jest ograniczone. Nie zaobserwowano skutków wpływu leku na płodność. W badaniach prenatalnego i postnatalnego rozwoju u zwierząt zaobserwowano nieznaczne wydłużenie ciąży, zmniejszenie liczby miejsc implantacji oraz urodzenie mniejszej liczby potomstwa. U potomstwa zaobserwowano obniżone średnie wartości początkowej masy ciała oraz krótkotrwałe okresy obniżonego średniego przyrostu masy ciała. U ssących szczurów ruxolitinib i/lub jego metabolity wydzielane były w mleku w stężeniu 13 razy wyższym niż stężenie tych związków w osoczu ssących samic. Ruxolitinib nie wykazał właściwości mutagennych ani klastogennych. Ruxolitinib nie wykazał właściwości kancerogennych w modelu transgenicznym (myszy linii Tg.rasH2).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Chłoniak szpikowy.

Leczenie chorób związanych ze splenomegalią lub objawów pierwotnego chłoniaka szpikowego (znane również jako idiopatyczny chłoniak szpikowy przewlekły) u dorosłych pacjentów, chłoniaka szpikowego spowodowanego prawdziwą polycytemią lub chłoniakiem szpikowym spowodowanym essentialną trombocytemią.

Prawdziwa polycytemia.

Leczenie prawdziwej polycytemii u dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją hydroksymocznika.

Odrzucenie przeszczepu „przeciwnik gospodarza” (GvHD).

Leczenie pacjentów w wieku od 12 lat z ostrym lub przewlekłym odrzuceniem przeszczepu „przeciwnik gospodarza”, którzy nie odpowiadają odpowiednio na terapię kortykosteroidami lub innymi lekami systemowymi.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu. Okres ciąży i karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych.

Rakolitynib jest wydalany z organizmu poprzez metabolizm katalizowany przez CYP3A4 i CYP2C9. W związku z tym stosowanie leków hamujących działanie tych enzymów może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rakolitynib.

Interakcje prowadzące do konieczności zmniejszenia dawki rakolitynibu

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 (boceprevir, klaritromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol itp.)

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rakolitynibu (dawka pojedyncza 10 mg) z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem prowadziło do wzrostu wartości Cmax i AUC rakolitynibu odpowiednio o 33% i 91% w porównaniu z wartościami Cmax i AUC przy stosowaniu rakolitynibu oddzielnie. Czas półtrwania wydłużony został z 3,7 do 6 godzin przy jednoczesnym stosowaniu rakolitynibu z ketokonazolem.

Podczas stosowania rakolitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 standardową dawkę rakolitynibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy dziennie. Pacjentów należy dokładnie monitorować (np. dwa razy w tygodniu) pod kątem rozwoju cytopenii, a dawkowanie leku należy dostosować uwzględniając bezpieczeństwo i skuteczność (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podwójne inhibitory enzymów CYP2C9 i CYP3A4

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie rakolitynibu (dawka pojedyncza 10 mg) z podwójnym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4 – fluokonazolem prowadziło do wzrostu wartości Cmax i AUC rakolitynibu odpowiednio o 47% i 232% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu rakolitynibu oddzielnie.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki leku o 50% przy stosowaniu leków, które są podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. fluokonazolu). Należy unikać stosowania rakolitynibu z fluokonazolem w dawkach przekraczających 200 mg na dobę.

Induktory enzymów

Induktory CYP3A4 (awasimib, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna (ryfampicyn), dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) itp.)

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani, a dawkę leku należy dostosować na podstawie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U zdrowych ochotników stosujących rakolitynib (w dawce pojedynczej 50 mg) po zastosowaniu silnego induktora CYP3A4 ryfampicyny (w dawce dobowej 600 mg przez 10 dni), wartość AUC rakolitynibu była o 70% niższa niż po stosowaniu Jakavi oddzielnie. Ekspozycja na aktywne metabolity rakolitynibu nie uległa zmianie. Ogólnie farmakodynamiczna aktywność rakolitynibu nie uległa zmianie, co potwierdza minimalny wpływ indukcji enzymu CYP3A4 na farmakodynamikę rakolitynibu. Jednak taki wynik może być związany ze stosowaniem wysokiej dawki rakolitynibu, prowadzącej do efektu farmakodynamicznego zbliżonego do Emax. Całkowicie możliwe, że na początku leczenia rakolitynibem w połączeniu z silnym induktorem enzymów u niektórych pacjentów konieczne będzie zwiększenie dawki rakolitynibu.

Inne interakcje wpływające na rakolitynib

Lekkie lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 (cyprofloksacyna, erytromycyna, amprenawir, atazanawir, dyltiazem, cyklotydyna itp.)

U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie rakolitynibu (dawka pojedyncza 10 mg) z erytromycyną w dawce 500 mg dwa razy dziennie przez cztery dni prowadziło do wzrostu wartości Cmax i AUC rakolitynibu odpowiednio o 8% i 27% w porównaniu z wartościami Cmax i AUC przy stosowaniu rakolitynibu oddzielnie.

Przy jednoczesnym stosowaniu rakolitynibu z lekkimi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną) nie zaleca się korekty dawki rakolitynibu. Jednak na początku leczenia rakolitynibem w połączeniu z umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4 pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia cytopenii.

Wpływ rakolitynibu na inne leki

Substancje transportowane za pomocą białka P-glikoproteiny lub innych transporterów

Rakolitynib może hamować aktywność białka P-glikoproteiny oraz białka oporności raka piersi (BCRP) w przewodzie pokarmowym. Może to prowadzić do zwiększenia ekspozycji systemowej na substraty tych transporterów, takie jak dabigatranu eteksylat, cyklosporyna, rosuwastatyna i być może cyfoglikosyna. Zaleca się monitorowanie terapii lekowej lub monitorowanie kliniczne dotyczących substratów.

Całkowicie możliwe, że oczekiwane hamowanie w przewodzie pokarmowym białka P-glikoproteiny i białka oporności raka piersi może być zminimalizowane, jeśli odstęp czasu między podaniem leków będzie jak najdłuższy.

Badania wśród zdrowych ochotników wykazały, że rakolitynib nie hamował metabolizmu midazolamu podawanego doustnie, będącego substratem CYP3A4. Dlatego nie oczekuje się zwiększenia ekspozycji na substraty CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z rakolitynibem. W innym badaniu wśród zdrowych ochotników stwierdzono, że rakolitynib nie wpływa na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etyniloestradiol i lewonorgestrel. W związku z tym nie oczekuje się, że rakolitynib wpłynie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Uciśnienie szpiku

Leczenie lekiem Jakavi może prowadzić do wystąpienia hematologicznych niepożądanych reakcji, w tym trombocytopenii, anemii i neutropenii. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Jakavi należy wykonać pełny morfologię krwi, w tym różnicowy skład leukocytów. Leczenie należy przerwać pacjentom z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50 × 10⁹/l) lub absolutną liczbą neutrofili poniżej 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stwierdzono, że pacjenci z MF i niskim poziomem płytek krwi (< 200 000/mm³ (< 200 × 10⁹/l)) na początku leczenia są bardziej narażeni na rozwój trombocytopenii podczas terapii.

Trombocytopenia jest zazwyczaj odwracalna i zazwyczaj korygowana poprzez zmniejszenie dawki leku Jakavi lub tymczasowe zaprzestanie jego stosowania (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Efekty niepożądane”). W razie potrzeby klinicznej może być jednak konieczne przetaczanie płytek krwi.

Pacjentom z anemią może być konieczne przetaczanie krwi. U pacjentów, u których rozwija się anemia, możliwe jest dostosowanie dawki leku lub przerwanie leczenia.

Pacjenci z poziomem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl (100 g/l) na początku leczenia mają wyższe ryzyko spadku poziomu hemoglobiny poniżej 8 g/dl (80 g/l) w trakcie leczenia w porównaniu z pacjentami z wyższym poziomem hemoglobiny na początku (79,3 % w porównaniu z 30,1 %). Pacjentom z poziomem hemoglobiny na początku poniżej 10,0 g/dl (100 g/l) zaleca się częstsze monitorowanie parametrów hematologicznych i objawów klinicznych niepożądanych reakcji związanych ze stosowaniem leku Jakavi. Neutropenia (absolutna liczba neutrofili < 500 (< 0,5 × 10⁹/l)) była ogólnie odwracalna i zazwyczaj korygowana poprzez tymczasowe zaprzestanie stosowania leku Jakavi (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Efekty niepożądane”). W razie potrzeby klinicznej należy wykonywać pełny morfologię krwi, a dawki leku należy dostosowywać w miarę potrzeby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Efekty niepożądane”).

Infekcje

U pacjentów przyjmujących lek Jakavi obserwowano ciężkie infekcje bakteryjne, mikobakterialne, grzybicze, wirusowe oraz inne infekcje oportunistyczne. Stan pacjentów należy ocenić pod kątem ryzyka rozwoju ciężkich infekcji. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów przyjmujących Jakavi pod kątem objawów chorób zakaźnych i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie w razie potrzeby. Leczenia lekiem Jakavi nie należy rozpoczynać, dopóki nie zostaną wyeliminowane aktywne poważne choroby zakaźne.

U pacjentów przyjmujących Jakavi zgłaszano przypadki gruźlicy. Zgodnie z lokalnymi zaleceniami, przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni zostać przebadani pod kątem obecności aktywnej i nieaktywnej („ukrytej”) gruźlicy. Może to obejmować wywiad medyczny, ocenę możliwości wcześniejszego kontaktu z chorymi na gruźlicę i/lub odpowiednie badania przesiewowe, takie jak prześwietlenie klatki piersiowej, próba tuberkulinowa i/lub test wydzielania interferonu gamma, w zależności od okoliczności. Istnieje ryzyko fałszywie ujemnych wyników skórnego testu tuberkulinowego, szczególnie u pacjentów z ciężkimi chorobami lub osłabionym układem odpornościowym.

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B przyjmujących Jakavi obserwowano wzrost obciążenia wirusem (titer DNA HBV) wraz ze wzrostem poziomów alaninotransaminazy i asparaginianotransaminazy lub bez niego. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Jakavi zaleca się wykonanie badania na obecność HBV. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV powinni poddawać się leczeniu i nadzorowi zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Zespół opoyzujący

Lekarze powinni prowadzić rozmowy z pacjentami na temat wczesnych objawów zeszpotu opoyzującego, informując ich, że leczenie należy rozpocząć jak najszybciej.

Postępujące wielofokalne zapalenie mózgu (PML)

U pacjentów przyjmujących Jakavi zgłaszano przypadki postępującego wielofokalnego zapalenia mózgu (PML). Lekarze powinni szczególnie uważnie obserwować objawy wskazujące na PML, na które pacjenci mogą nie zwracać uwagi (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub psychiczne). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem pojawienia się nowych objawów lub pogorszenia istniejących, a w przypadku ich wystąpienia należy rozważyć konieczność skonsultowania się z neurologiem i przeprowadzenia odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykrycia PML. Jeśli podejrzewa się PML, należy zaprzestać przyjmowania leku do czasu wykluczenia podejrzenia PML.

Zaburzenia/podwyższenie poziomu lipidów

Leczenie lekiem Jakavi wiązało się ze wzrostem wskaźników metabolizmu lipidów, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i trójglicerydów. Zaleca się kontrolę poziomu lipidów i leczenie dyslipidemii zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Podstawowe niepożądane reakcje sercowe (MACE)

W dużym randomizowanym badaniu z tofacytynibem (innym inhibitorem JAK) z aktywnym kontrolowaniem u pacjentów w wieku od 50 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano wyższą częstość występowania MACE, definiowanych jako zgon sercowo-naczyniowy, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego (ZM) i nieśmiertelny udar, przy stosowaniu tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (TNF).

Zgłaszano przypadki MACE u pacjentów przyjmujących lek Jakavi. Przed rozpoczęciem lub kontynuacją terapii lekiem Jakavi należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, palaczy lub długotrwałych palaczy oraz pacjentów z chorobą miażdżycową układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Zakrzepica

W dużym randomizowanym badaniu z tofacytynibem (innym inhibitorem JAK) z aktywnym kontrolowaniem u pacjentów w wieku od 50 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano zależną od dawki wyższą częstość występowania żylnej tromboembolii (VTE), w tym trombozy głębokich żył (DVT) i zakrzepicy tętnicy płucnej (TEP), przy stosowaniu tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

U pacjentów przyjmujących lek Jakavi zgłaszano przypadki trombozy głębokich żył (DVT) i zakrzepicy tętnicy płucnej (TEP). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z mielofibrozą i prawdziwą polycytemią częstość występowania tromboembolii była porównywalna w grupie leczonej lekiem Jakavi i w grupie kontrolnej.

Przed rozpoczęciem lub kontynuacją terapii lekiem Jakavi należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (patrz również powyżej „Podstawowe niepożądane reakcje sercowe (MACE)”).

Pacjentów z objawami zakrzepicy należy natychmiast przebadać i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Wtórnym, po raz pierwszy wykrytym nowotwory złośliwe

W dużym randomizowanym badaniu z tofacytynibem (innym inhibitorem JAK) z aktywnym kontrolowaniem u pacjentów w wieku od 50 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano wyższą częstość występowania nowotworów złośliwych, w tym raka płuc, chłoniaków i niemelanomowego raka skóry (NMSC), przy stosowaniu tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

U pacjentów przyjmujących inhibitory JAK, w tym lek Jakavi, zgłaszano przypadki chłoniaków i innych nowotworów złośliwych.

NMSC, w tym rak podstawokomórkowy, rak płytkokomórkowy i rak komórek Merkel, obserwowano u pacjentów przyjmujących ruxolitinib. Większość tych pacjentów z MF i IP miała wcześniejsze długotrwałe leczenie hydroksymocznem i wcześniejsze przypadki NMSC lub przedrakowe zmiany skóry. Pacjentom z podwyższonym ryzykiem raka skóry zaleca się regularne badania skóry.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Początkową dawkę leku Jakavi należy zmniejszyć u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. U pacjentów z MF i w terminalnym stadium niewydolności nerek poddawanych hemodializie początkową dawkę leku należy ustalić na podstawie liczby płytek krwi, natomiast zalecaną początkową dawkę dla pacjentów z IP wynosi 10 mg jednorazowo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Następne dawki leku (jednorazowa dawka 20 mg lub dwie dawki po 10 mg przyjmowane w odstępie 12 godzin przez pacjentów z MF; jednorazowa dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg przyjmowane w odstępie 12 godzin przez pacjentów z IP) należy przyjmować tylko w dni dializy po zakończeniu każdej procedury hemodializy. Dodatkowe zmiany w schemacie dawkowania leku należy wprowadzać pod kontrolą dokładnego monitorowania bezpieczeństwa i skuteczności leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Początkową dawkę leku Jakavi należy zmniejszyć o około 50 % u pacjentów z MF lub IP i zaburzeniem funkcji wątroby. Dalsze zmiany dawek leku należy wprowadzać z uwzględnieniem bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. U pacjentów z przeszczepioną chorobą przeciwną gospodarzowi (GvHD) i zaburzeniem funkcji wątroby niezwiązanym z GvHD początkową dawkę leku Jakavi należy zmniejszyć o około 50 % (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje

Jeśli Jakavi stosuje się jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. z fluconazolem), standardową dawkę Jakavi należy zmniejszyć o około 50 % i stosować dwa razy dziennie (informacje dotyczące częstotliwości monitorowania patrz w sekcjach „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie terapii cytoradykalnej z lekiem Jakavi wiązało się z cytopenią, która poddawała się leczeniu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół odstawienia leku

Objawy MF mogą powrócić w ciągu około tygodnia po tymczasowym przerwaniu lub zaprzestaniu stosowania leku Jakavi. Przypadki odstawienia leku Jakavi obserwowano u pacjentów, którzy doświadczyli ciężkich poważnych niepożądanych reakcji, w szczególności w przypadku wystąpienia ciężkiego choroby współistniejącej. Obecnie nie ustalono, czy nagłe zaprzestanie stosowania leku Jakavi sprzyja rozwojowi tych zjawisk. Z wyjątkiem przypadków, gdy nagłe odstawienie leku jest konieczne, należy rozważyć możliwość stopniowego zmniejszania dawki Jakavi, choć korzyść takiego stopniowego zmniejszania dawki nie została potwierdzona.

Składniki pomocnicze

Jakavi zawiera laktozę. Pacjenci z rozpoznaną nietolerancją niektórych cukrów powinni skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku. Pacjenci z takimi rzadkimi dziedzicznymi chorobami, jak nietolerancja galaktozy, ciężki deficyt laktozy lub malabsorpcja glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest uważany za niezawierający sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku Jakavi u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że ruxolitinib jest lekiem embryotoksycznym i fetotoksycznym. Teratogenność nie była obserwowana u szczurów ani królików. Jednakże zakres ekspozycji i najwyższa dawka kliniczna były niskie, dlatego interpretacja wyników pod kątem bezpieczeństwa dla człowieka jest ograniczona. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Z uwagi na środki ostrożności stosowanie leku Jakavi w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem Jakavi. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Jakavi ocenę stosunku ryzyka do korzyści należy przeprowadzić indywidualnie, dokładnie rozważając potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Leku Jakavi nie należy stosować w czasie karmienia piersią, dlatego jeśli leczenie zostało rozpoczęte, należy przerwać karmienie piersią. Nie wiadomo, czy ruxolitinib i/lub jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Ryzyko dla niemowlęcia karmionego piersią nie może być wykluczone. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały, że ruxolitinib i jego metabolity wydzielają się w mleko zwierząt.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu ruxolitinibu na płodność człowieka. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu leku na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Jakavi nie wywiera lub wywiera nieznaczny wpływ uspokajający. Jednak pacjentom, którzy odczuwają zawroty głowy po przyjęciu Jakavi, należy wstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek Jakavi należy stosować doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent nie powinien stosować dodatkowej dawki, a następnym razem należy przyjąć zwykłą przepisaną dawkę.

Leczenie lekiem Jakavi powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Jakavi należy wykonać ogólny przeglądowy test krwi, w tym różniczkowanie liczby leukocytów.

Wskaźniki ogólnej analizy krwi, w tym różniczkowanie liczby leukocytów, należy kontrolować co 2–4 tygodnie, a następnie według wskazań klinicznych aż do ustabilizowania dawki leku Jakavi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dawkowanie

• Dawka początkowa *

Zalecaną dawkę początkową leku Jakavi w przypadku mielofibrozy (MF) ustala się na podstawie liczby płytek krwi (patrz tabela „Dawki początkowe w mielofibrozie”).

Dawki początkowe w mielofibrozie

Zalecana dawka początkowa Jakavi u pacjentów z prawdziwą policytemią (PP) wynosi 10 mg doustnie dwa razy dziennie.

Zalecana dawka początkowa Jakavi w ostrym i przewlekłym przebiegu choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) wynosi 10 mg doustnie dwa razy dziennie. Jakavi może być stosowany jako dodatek do długotrwałego leczenia steroidami i/lub inhibitorami kaskady kalcynuryny (CNI).

Zmiana dawek leków

Dawkę można modyfikować pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.

Mielofibroza i prawdziwa policytemia

Jeśli skuteczność leczenia uznaje się za niewystarczającą, ale przy tym parametry krwi pozostają na odpowiednim poziomie, dawkę leku można zwiększyć z 5 mg dwa razy dziennie do maksymalnej dawki 25 mg dwa razy dziennie.

Nie należy zwiększać dawki początkowej w pierwszych czterech tygodniach leczenia, a następnie zwiększać nie częściej niż co dwa tygodnie.

Leczenie należy przerwać przy liczbie płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50 × 10⁹/l) lub bezwzględnej liczbie neutrofili poniżej 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l). W przypadku PP leczenie należy również wstrzymać, jeśli poziom hemoglobiny spadnie poniżej 8 g/dl (80 g/l). Po przywróceniu wartości krwi powyżej tych poziomów leczenie może być wznowione w dawce 5 mg dwa razy dziennie, z stopniowym zwiększaniem dawki na podstawie dokładnego monitorowania wyników morfologii krwi, w tym różnicowego liczenia leukocytów.

Należy zmniejszyć dawkę, jeśli podczas leczenia liczba płytek krwi spada, zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli „Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z MF i trombocytopenią”, w celu uniknięcia przerwania leczenia z powodu trombocytopenii.

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z MF i trombocytopenią

W przypadku ITP należy również rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli poziom hemoglobiny jest niższy niż 12 g/dl (120 g/l); zmniejszenie dawki jest zalecane, jeśli poziom hemoglobiny wynosi < 10 g/dl (100 g/l).

Reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi”

Należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia u pacjentów z GvHD oraz trombocytopenią, neutropenią lub podwyższonym stężeniem bilirubiny całkowitej mimo standardowej terapii wspierającej, w tym czynników wzrostu, środków przeciwinfekcyjnych i przetaczania krwi. Zaleca się zmniejszenie dawki o jeden stopień (z 10 mg dwa razy dziennie do 5 mg dwa razy dziennie lub z 5 mg dwa razy dziennie do 5 mg jeden raz dziennie). U pacjentów, którzy nie tolerują Jakavi w dawce 5 mg jeden raz dziennie, leczenie należy przerwać. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w tabeli „Zalecenia dotyczące dawkowania podczas leczenia ruxolitybibem u pacjentów z GvHD oraz trombocytopenią, neutropenią lub podwyższonym stężeniem bilirubiny całkowitej”.

Zalecenia dotyczące dawkowania podczas leczenia ruxolitybibem u pacjentów z GvHD oraz trombocytopenią, neutropenią lub podwyższonym stężeniem bilirubiny całkowitej

Korekta dawki leku podczas współwystępowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub podwójnego inhibitora CYP2C9/3A4

Gdy ruxolitinib jest stosowany razem z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. z flukenazolem), standardową dawkę ruxolitinibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy unikać stosowania ruxolitinibu z flukenazolem w dawkach przekraczających 200 mg dziennie.

Podczas współwystępowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 zaleca się częstsze (np. dwa razy w tygodniu) monitorowanie parametrów hematologicznych i objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem Jakavi.

Grupy specjalne pacjentów

Upośledzenie funkcji nerek

Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek nie wymaga się korekty dawki leku.

Dla pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) zalecaną dawkę początkową należy zmniejszyć o około 50% w zależności od liczby płytek krwi u pacjentów z MF i podawać dwa razy dziennie. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z IP i cGvHD z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek wynosi 5 mg dwa razy dziennie. Z punktu widzenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia lekiem Jakavi pacjenci ci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi.

Dane dotyczące dawkowania u pacjentów z terminalnym stadium niewydolności nerek poddawanych hemodializie są ograniczone.

Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne oparte na istniejących danych wskazuje, że dawka początkowa leku dla pacjentów z MF i terminalnym stadium niewydolności nerek poddawanych hemodializie to pojedyncza dawka 15–20 mg lub dwie dawki po 10 mg podawane w odstępie 12 godzin; dawkę początkową podaje się po zabiegu dializy i tylko w dniu przeprowadzania hemodializy. Dla pacjentów z MF i liczbą płytek krwi w zakresie od 100 000/mm³ (100 × 10⁹/l) do 200 000/mm³ (200 × 10⁹/l) przepisuje się pojedynczą dawkę 15 mg. Dla pacjentów z MF i liczbą płytek krwi > 200 000/mm³ (> 200 × 10⁹/l) – pojedynczą dawkę 20 mg lub dwie dawki po 10 mg podawane w odstępie 12 godzin. Kolejne dawki leku należy podawać tylko w dni przeprowadzania hemodializy, po zakończeniu każdej procedury hemodializy (pojedyncze podanie lub dwie dawki po 10 mg w odstępie 12 godzin).

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z IP i terminalnym stadium niewydolności nerek poddawanych hemodializie wynosi 10 mg pojedynczo lub 5 mg dwa razy dziennie w odstępie 12 godzin i podaje się ją po dializie tylko w dniu zabiegu hemodializy. Te zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu, a wszelkie modyfikacje dawki u pacjentów z terminalnym stadium niewydolności nerek należy prowadzić przy dokładnym monitorowaniu bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u danego pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania leku pacjentom poddawanym dializie otrzewnowej lub długotrwałej hemofiltracji weno-żylnej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Brak danych dotyczących pacjentów z cGvHD i terminalnym stadium niewydolności nerek.

Upośledzenie funkcji wątroby

Dla pacjentów z MF i dowolnym upośledzeniem funkcji wątroby zalecaną dawkę początkową należy zmniejszyć o około 50% w zależności od liczby płytek krwi i podawać dwa razy dziennie. Kolejne dawki leku należy dostosować na podstawie dokładnego monitorowania bezpieczeństwa i skuteczności. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg dwa razy dziennie dla pacjentów z IP. Pacjentom z rozpoznanym upośledzeniem funkcji wątroby podczas stosowania leku Jakavi należy przeprowadzać pełne badanie krwi, w tym różnicowy liczenie leukocytów, co najmniej co jeden-dwa tygodnie przez pierwsze 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia lekiem Jakavi, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi, aż do ustabilizowania się funkcji wątroby i parametrów krwi. Dawkę leku Jakavi można dozować w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia cytopenii.

Pacjentom z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby, niezwiązanym z cGvHD, początkową dawkę ruxolitinibu należy zmniejszyć o 50% (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjentom z uszkodzeniem wątroby związanym z cGvHD i podwyższonym stężeniem bilirubiny całkowitej > 3 × GGN należy częściej przeprowadzać badania krwi w celu oceny toksyczności. Zaleca się zmniejszenie dawki o jeden stopień.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Pacjentom w wieku podeszłym nie wymaga się dodatkowej korekty dawki leku.

Przerywanie leczenia

Leczenie MF i IP lekiem może być kontynuowane tak długo, jak stosunek korzyści do ryzyka pozostaje pozytywny. Leczenie należy jednak przerwać po 6 miesiącach, jeśli po rozpoczęciu terapii nie obserwuje się zmniejszenia rozmiarów śledziony ani ulgi w objawach.

Pacjentom, którzy wykazali pewien stopień poprawy klinicznej, zaleca się przerwanie leczenia ruxolitinibem, jeśli obserwuje się dalszy wzrost rozmiaru śledziony o 40% w porównaniu z wartością wyjściową (co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi objętości śledziony o 25%) oraz brak dalszej istotnej ulgi w objawach związanych z chorobą.

W przypadku cGvHD należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki leku Jakavi u pacjentów odpowiadających na leczenie i po odstawieniu steroidów. Zaleca się zmniejszanie dawki leku Jakavi o 50% co dwa miesiące. Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli objawy lub objawy cGvHD ponownie wystąpią podczas lub po zmniejszeniu dawki leku Jakavi.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Jakavi u dzieci (do 18 roku życia) z MF i IP nie zostały zbadane. Brak danych (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Jakavi u dzieci w wieku od 12 lat z cGvHD potwierdzają dane z randomizowanych badań klinicznych fazy 3 REACH2 i REACH3. Dawka leku Jakavi dla dzieci z cGvHD jest taka sama jak dla dorosłych. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Jakavi u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie znano antydotum na przekazanie leku Jakavi. Stosowanie pojedynczych dawek leku do 200 mg wiązało się z akceptowalną tolerancją leku. Stosowanie wyższych dawek niż zalecane dawki powtarzane wiązało się ze zwiększonymi poziomami mielosupresji, w tym leukopenią, anemią i trombocytopenią. W takich przypadkach należy stosować odpowiednią terapię wspomagającą. Nie oczekuje się, że hemodializa przyspieszy wydalanie ruxolitinibu z organizmu.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Mielofibroza

Najczęstsze zgłaszane niepożądane reakcje to trombocytopenia i anemia.

Hematologiczne niepożądane reakcje (stopień dowolny według Ogólnych Kryteriów Terminologii dla Niepożądanych Zdarzeń [CTCAE]) obejmowały przypadki anemii (83,8%), trombocytopenii (80,5%) i neutropenii (20,8%).

Anemia, trombocytopenia i neutropenia są efektami zależnymi od dawki.

Trzy najczęściej występujące niehematologiczne niepożądane reakcje to siniaki (33,3%), inne krwawienia (w tym krwawienia z nosa, krwawienia po zabiegach oraz hematuria) (24,3%) i zawroty głowy (21,9%).

Trzy najczęściej występujące niehematologiczne odchylenia laboratoryjne to podwyższone stężenie alaninotransaminazy (40,7%), podwyższone stężenie asparaginianotransaminazy (31,5%) i hipertriglicerydemia (25,2%). W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów z MF nie obserwowano hipertriglicerydemię ani podwyższenia stężenia asparaginianotransaminazy w stopniu ciężkości 3 lub 4 wg CTCAE, a także nie obserwowano podwyższenia stężenia alaninotransaminazy ani hipercholesterolemii w stopniu ciężkości 4 wg CTCAE.

Przestanie leczenia z powodu niepożądanych reakcji niezależnie od związku przyczynowego zaobserwowano u 30,0% pacjentów.

Prawdziwa policytemia

Najczęstsze zgłaszane niepożądane reakcje to anemia i podwyższenie stężenia alaninotransaminazy.

Hematologiczne niepożądane reakcje (dowolny stopień wg CTCAE) obejmowały anemię (61,8%), trombocytopenię (25,0%) i neutropenię (5,3%). Anemia i trombocytopenia w stopniu 3 lub 4 wg CTCAE występowały odpowiednio u 2,9% lub 2,6% pacjentów.

Trzy najczęściej występujące niehematologiczne niepożądane reakcje to przyrost masy ciała (20,3%), zawroty głowy (19,4%) i ból głowy (17,9%).

Trzy najczęściej występujące niehematologiczne odchylenia laboratoryjne (dowolny stopień wg CTCAE), zidentyfikowane jako niepożądane reakcje, to podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (45,3%), podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy (42,6%) i hipercholesterolemia (34,7%). Nie obserwowano podwyższenia stężenia alaninotransaminazy ani hipercholesterolemii w stopniu 4 wg CTCAE; zarejestrowano jeden przypadek podwyższenia stężenia asparaginianotransaminazy w stopniu 4 wg CTCAE.

Przestanie leczenia z powodu niepożądanych reakcji niezależnie od związku przyczynowego zaobserwowano u 19,4% pacjentów.

Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (oGVHD)

Najczęstsze ogólne niepożądane reakcje to trombocytopenia, anemia i neutropenia.

Hematologiczne odchylenia laboratoryjne, zdefiniowane jako niepożądane reakcje, obejmowały trombocytopenię (85,2%), anemię (75,0%) i neutropenię (65,1%). Anemia w stopniu 3 wystąpiła u 47,7% pacjentów (stopień 4 nie jest przewidziany zgodnie z CTCAE wersja 4.03). Trombocytopenia w stopniu 3 i 4 występowała odpowiednio u 31,3% i 47,7% pacjentów.

Trzy najczęściej występujące niehematologiczne niepożądane reakcje to zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) (32,3%), sepsa (25,4%) i infekcje dróg moczowych (17,9%).

Trzy najczęściej występujące niehematologiczne odchylenia laboratoryjne, zdefiniowane jako niepożądane reakcje, to podwyższone stężenie alaninotransaminazy (54,9%), podwyższone stężenie asparaginianotransaminazy (52,3%) i hipercholesterolemia (49,2%). Większość z nich była w stopniu 1 i 2 ciężkości.

Przestanie leczenia z powodu niepożądanych zdarzeń, niezależnie od związku przyczynowego, zaobserwowano u 29,4% pacjentów.

Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD)

Najczęstsze ogólne niepożądane reakcje to anemia, hipercholesterolemia i podwyższone stężenie asparaginianotransaminazy.

Hematologiczne odchylenia laboratoryjne, zdefiniowane jako niepożądane reakcje, obejmowały anemię (68,6%), trombocytopenię (34,4%) i neutropenię (36,2%). Anemia w stopniu 3 wystąpiła u 14,8% pacjentów (stopień 4 nie jest przewidziany zgodnie z CTCAE wersja 4.03). Neutropenia w stopniu 3 i 4 występowała odpowiednio u 9,5% i 6,7% pacjentów.

Trzy najczęściej występujące niehematologiczne niepożądane reakcje to nadciśnienie tętnicze (15,0%), ból głowy (10,2%) i infekcje dróg moczowych (9,3%).

Trzy najczęściej występujące niehematologiczne odchylenia laboratoryjne, zdefiniowane jako niepożądane reakcje, to hipercholesterolemia (52,3%), podwyższone stężenie asparaginianotransaminazy (52,2%) i podwyższone stężenie alaninotransaminazy (43,1%). Większość z nich była w stopniu 1 i 2 ciężkości.

Przestanie leczenia z powodu niepożądanych zdarzeń, niezależnie od związku przyczynowego, zaobserwowano u 18,1% pacjentów.

Podsumowanie niepożądanych reakcji podczas badań klinicznych

Bezpieczeństwo u pacjentów z MF oceniono na podstawie długoterminowych obserwacji z dwóch badań fazy 3 (COMFORT I oraz COMFORT II), w tym danych uzyskanych u pacjentów pierwotnie losowanych do grupy z ruksoletynibem (n = 301) oraz u pacjentów, którzy przełączyli się na leczenie ruksoletynibem z grupy kontrolnej (n = 156). Mediana ekspozycji, na której oparte są kategorie częstości niepożądanych reakcji na lek (NRL), u pacjentów z MF wynosi 30,5 miesiąca (zakres od 0,3 do 68,1 miesiąca).

Bezpieczeństwo u pacjentów z IP oceniono na podstawie długoterminowych obserwacji z dwóch badań fazy 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), w tym danych uzyskanych u pacjentów pierwotnie losowanych do grupy z ruksoletynibem (n = 184) oraz u pacjentów, którzy przełączyli się na leczenie ruksoletynibem z grupy kontrolnej (n = 156). Mediana ekspozycji, na której oparte są kategorie częstości NRL, u pacjentów z IP wynosi 41,7 miesiąca (zakres od 0,03 do 59,7 miesiąca).

Bezpieczeństwo stosowania leku Jakavi u pacjentów z ostrą GVHD badano w badaniu fazy 3 REACH2, w tym dane uzyskane u pacjentów pierwotnie losowanych do grupy leku Jakavi (n = 152) oraz u pacjentów, którzy przełączyli się na leczenie lekiem Jakavi z grupy najlepszej dostępnej terapii (NAT) (n = 49). Mediana ekspozycji, na której oparte są kategorie częstości NRL, wynosiła 8,9 tygodnia (zakres od 0,3 do 66,1 tygodnia).

Bezpieczeństwo stosowania leku Jakavi u pacjentów z przewlekłą GVHD badano w badaniu fazy 3 REACH3, w tym dane uzyskane u pacjentów pierwotnie losowanych do grupy leku Jakavi (n = 165) oraz u pacjentów, którzy przełączyli się na leczenie lekiem Jakavi z grupy najlepszej dostępnej terapii (n = 61). Mediana ekspozycji, na której oparte są kategorie częstości NRL, wynosiła 41,4 tygodnia (zakres od 0,7 do 127,3 tygodnia).

W programie badań klinicznych ciężkość niepożądanych reakcji na lek była oceniana na podstawie CTCAE, które definiują stopień 1 – łagodny, stopień 2 – umiarkowany, stopień 3 – ciężki, stopień 4 – zagrożenie życia lub niepełnosprawność, stopień 5 – śmiertelny.

Niepożądane reakcje na lek obserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów z MF i IP (tabela „Częstość reakcji niepożądanych na lek w badaniach fazy 3 u pacjentów z MF i IP”), a także u pacjentów z ostrą i przewlekłą GVHD (tabela „Częstość reakcji niepożądanych na lek zgłaszanych w badaniach fazy 3 u pacjentów z GVHD”), wymieniono według klas układów narządów MedDRA. W każdej klasie układów narządów najpierw wymieniono najczęściej występujące niepożądane reakcje. Częstość każdej niepożądanej reakcji określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Częstość reakcji niepożądanych na lek w badaniach fazy 3 u pacjentów z MF i IP

a Częstotliwość określono na podstawie nowych lub nasilonych odchyleń wyników badań laboratoryjnych od normy w porównaniu z poziomem wyjściowym.

b Pancytopenię definiuje się jako stężenie hemoglobiny < 100 g/l, liczbę płytek krwi < 100 × 10⁹/l oraz liczbę neutrofili < 1,5 × 10⁹/l (lub niski poziom leukocytów stopnia 2, jeśli liczba neutrofili nie została określona) jednocześnie w ramach jednej oceny laboratoryjnej.

c Ogólne kryteria nomenklatury dotyczące niepożądanych zdarzeń (CTCAE), wersja 3.0; stopień 1 – łagodny, stopień 2 – umiarkowany, stopień 3 – ciężki, stopień 4 – zagrożenie życia.

d O tych niepożądanych reakcjach lekowych wspomniano w tekście instrukcji.

e O tych niepożądanych reakcjach lekowych zgłoszono na podstawie doświadczeń z okresu po wprowadzeniu leku na rynek.

Po odstawieniu leku u pacjentów z MF możliwe jest nawrót objawów MF, takich jak zmęczenie, ból kości, gorączka, świąd, pocenie się w nocy, śledzionomegalia z objawami oraz utrata masy ciała. W badaniach klinicznych u pacjentów z MF ogólna ocena objawów MF wyrażona w punktach stopniowo powracała do wartości wyjściowych w ciągu 7 dni po przerwaniu stosowania leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstotliwość reakcji niepożądanych, o których informowano w badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z RTG.

Opis poszczególnych działań niepożądanych po zastosowaniu leku

Anemia

W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów z MF mediana czasu do pierwszego wystąpienia anemii o nasileniu stopnia 2 wg CTCAE lub wyższym wynosiła 1,5 miesiąca. U jednego pacjenta (0,3%) leczenie zostało przerwane z powodu rozwoju anemii.

U pacjentów leczonych rukсолітиніbem średnia wartość maksymalnego obniżenia poziomu hemoglobiny od wartości wyjściowej wynosiła 10 g/l po 8–12 tygodniach terapii, po czym poziom hemoglobiny stopniowo odzyskiwał się do nowego stanu równowagi, który był o około 5 g/l niższy niż wartość wyjściowa. Ten wzorzec obserwowano u pacjentów niezależnie od tego, czy podczas leczenia przeprowadzano transfuzje.

W randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniu COMFORT I transfuzje erytrocytów przeprowadzono u 60,6% pacjentów z MF leczonych lekiem Jakavi oraz u 37,7% pacjentów z MF otrzymujących placebo w okresie randomizowanego leczenia. W badaniu COMFORT II częstość transfuzji erytrocytów wynosiła 53,4% w grupie leku Jakavi i 41,1% w grupie optymalnego dostępnego leczenia.

W okresie randomizowanym podstawowych badań o anemii rzadziej zgłaszano u pacjentów z IP niż u pacjentów z MF (40,8% w porównaniu z 82,4%). W populacji pacjentów z IP o zdarzenia o nasileniu stopnia 3 i 4 wg CTCAE zgłaszano u 2,7%, natomiast w populacji pacjentów z MF częstość wynosiła 42,56%.

W trakcie badań fazy 3 z udziałem pacjentów z ostrą i przewlekłą PTCL o anemii o nasileniu stopnia 3 wg CTCAE zgłaszano odpowiednio u 47,7% i 14,8% pacjentów.

Trombocytopenia

W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów z MF, u których rozwinęła się trombocytopenia o nasileniu stopnia 3 lub 4, mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła około 8 tygodni. Ogólnie trombocytopenia była odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Mediana czasu do odzyskania liczby płytek krwi powyżej 50000/mm³ wynosiła 14 dni. W okresie randomizowanym transfuzje osocza bogatopłytkowego przeprowadzono u 4,7% pacjentów otrzymujących rukсолітиніb i u 4,0% pacjentów otrzymujących schematy kontrolne. Przerwanie leczenia z powodu trombocytopenii obserwowano u 0,7% pacjentów otrzymujących rukсолітиніb i u 0,9% pacjentów otrzymujących schematy kontrolne. U pacjentów z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia w zakresie 100000–200000/mm³ częstsze było występowanie trombocytopenii o nasileniu stopnia 3 lub 4 w porównaniu z pacjentami z liczbą płytek krwi > 200000/mm³ (64,2% w porównaniu z 38,5%).

W okresie randomizowanym podstawowych badań trombocytopenia rzadziej występowała u pacjentów z IP (16,8%) w porównaniu z pacjentami z MF (69,8%). Częstość ciężkich przypadków (tj. o nasileniu stopnia 3 lub 4 wg CTCAE) trombocytopenii u pacjentów z IP (2,7%) była niższa niż u pacjentów z MF (11,6%).

W badaniu fazy 3 z udziałem pacjentów z ostrą PTCL trombocytopenia o nasileniu stopnia 3 i 4 występowała u 31,3% i 47,7% pacjentów. W badaniu fazy 3 z udziałem pacjentów z przewlekłą PTCL częstość rozwoju trombocytopenii o nasileniu stopnia 3 i 4 była niższa (5,9% i 10,7%) niż u pacjentów z ostrą PTCL.

Neutropenia

W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów z MF, u których rozwinęła się neutropenia o nasileniu stopnia 3 lub 4, mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła około 12 tygodni. W okresie randomizowanym o przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki z powodu neutropenii zgłaszano u 1,0% pacjentów, a u 0,3% pacjentów leczenie zostało odwołane z powodu neutropenii.

W okresie randomizowanym badań fazy 3 z udziałem pacjentów z IP o neutropenii zgłaszano u 1,6% pacjentów otrzymujących rukсолітиніb w porównaniu z 7% pacjentów w grupie kontrolnej. W grupie rukсолітиніbu u jednego pacjenta rozwinęła się neutropenia o nasileniu stopnia 4 wg CTCAE. W trakcie długotrwałej obserwacji pacjentów leczonych rukсолітиніbem o neutropenii stopnia 4 wg CTCAE zgłaszano u 2 pacjentów.

W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów z ostrą PTCL neutropenia o nasileniu stopnia 3 lub 4 występowała u 17,9% i 20,6% pacjentów. W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów z przewlekłą PTCL częstość rozwoju neutropenii o nasileniu stopnia 3 lub 4 była niższa (9,5% i 6,7%) niż u pacjentów z ostrą PTCL.

Krwawienia

W podstawowych badaniach fazy 3 z udziałem pacjentów z MF o przypadkach krwawień (w tym krwotoką wewnątrzczaszkowych i krwawień przewodu pokarmowego, siniaków i innych krwawień) zgłaszano u 32,6% pacjentów otrzymujących rukсолітиніb i u 23,2% pacjentów otrzymujących kontrolne leczenie (placebo lub optymalne dostępne leczenie). Częstość zdarzeń o nasileniu stopnia 3–4 była podobna u pacjentów leczonych rukсолітиніbem lub kontrolnym leczeniem (4,7% w porównaniu z 3,1%). Większość pacjentów z krwawieniem podczas leczenia zgłaszała siniaki (65,3%). O siniakach częściej zgłaszali pacjenci otrzymujący rukсолітиніb niż ci, którzy otrzymywali kontrolne leczenie (21,3% w porównaniu z 11,6%). O krwotokach wewnątrzczaszkowych zgłaszano u 1% pacjentów otrzymujących rukсолітиніb i u 0,9% pacjentów otrzymujących kontrolne leczenie. O krwawieniach przewodu pokarmowego zgłaszano u 5,0% pacjentów otrzymujących rukсолітиніb w porównaniu z 3,1% przy kontrolnym leczeniu. O innych krwawieniach (w tym krwawieniach z nosa, krwawieniach po procedurach i hematurii) zgłaszano u 13,3% pacjentów leczonych rukсолітиніbem i u 10,3% przy kontrolnym leczeniu.

W trakcie długotrwałej obserwacji w ramach badań klinicznych fazy 3 z udziałem pacjentów z MF łączna częstość przypadków krwawień wzrastała proporcjonalnie do przedłużania czasu obserwacji. Powstawanie siniaków jest najczęstszym zgłaszanym przypadkiem krwawienia (33,3%). Krwotoki wewnątrzczaszkowe i krwawienia przewodu pokarmowego wystąpiły odpowiednio u 1,3% i 10,1% pacjentów.

W okresie porównawczym badań fazy 3 z udziałem pacjentów z IP o przypadkach krwawień (w tym krwotokach wewnątrzczaszkowych i krwawieniach przewodu pokarmowego, siniakach i innych krwawieniach) zgłaszano u 16,8% pacjentów otrzymujących rukсолітиніb, u 15,3% pacjentów otrzymujących optymalne dostępne leczenie w badaniu RESPONSE oraz u 12,0% pacjentów otrzymujących optymalne dostępne leczenie w badaniu RESPONSE 2. O siniakach zgłaszano u 10,3% pacjentów leczonych rukсолітиніbem, u 8,1% pacjentów otrzymujących optymalne dostępne leczenie w badaniu RESPONSE oraz u 2,7% pacjentów otrzymujących optymalne dostępne leczenie w badaniu RESPONSE 2. O krwotokach wewnątrzczaszkowych lub krwawieniach przewodu pokarmowego u pacjentów otrzymujących rukсолітиніb nie zgłaszano. U jednego pacjenta leczonego rukсолітиніbem wystąpił przypadek krwawienia o nasileniu stopnia 3 (krwawienie po procedurze); o przypadkach krwawień o nasileniu stopnia 4 nie zgłaszano. O innych krwawieniach (w tym krwawieniach z nosa, krwawieniach po procedurach, krwawieniach dziąseł) zgłaszano u 8,7% pacjentów leczonych rukсолітиніbem, u 6,3% pacjentów otrzymujących optymalne dostępne leczenie w badaniu RESPONSE oraz u 6,7% pacjentów otrzymujących optymalne dostępne leczenie w badaniu RESPONSE 2.

W trakcie długotrwałej obserwacji w ramach badań fazy 3 z udziałem pacjentów z IP łączna częstość przypadków krwawień wzrastała proporcjonalnie do przedłużania czasu obserwacji. Powstawanie siniaków jest najczęstszym zgłaszanym przypadkiem krwawienia (17,4%). Krwotoki wewnątrzczaszkowe i krwawienia przewodu pokarmowego wystąpiły odpowiednio u 0,3% i 3,5% pacjentów.

W okresie porównawczym badania fazy 3 z udziałem pacjentów z ostrą PTCL przypadki krwawień odnotowano u 25,0% i 22,0% pacjentów odpowiednio w grupach rukсолітиніbu i NNТ. Przypadki krwawień były ogólnie podobne u pacjentów w obu grupach leczenia: siniaki (5,9% w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 6,7% w grupie NNТ), krwawienia przewodu pokarmowego (9,2% w porównaniu z 6,7%) oraz inne krwawienia (13,2% w porównaniu z 10,7%). Krwotoki wewnątrzczaszkowe wystąpiły u 0,7% pacjentów w grupie NNТ i nie zostały zarejestrowane u żadnego pacjenta w grupie rukсолітиніbu.

W okresie porównawczym badania fazy 3 z udziałem pacjentów z przewlekłą PTCL przypadki krwawień odnotowano u 11,5% i 14,6% pacjentów odpowiednio w grupach rukсолітиніbu i NNТ. Przypadki krwawień były ogólnie podobne u pacjentów w obu grupach leczenia: siniaki (4,2% w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 2,5% w grupie NNТ), krwawienia przewodu pokarmowego (1,2% w porównaniu z 3,2%) oraz inne krwawienia (6,7% w porównaniu z 10,1%). O przypadkach krwotoków wewnątrzczaszkowych nie zgłaszano w żadnej grupie leczenia.

Infekcje

W podstawowych badaniach fazy 3 u pacjentów z MF o infekcje dróg moczowych o nasileniu stopnia 3 lub 4 zgłaszano u 1,0% pacjentów, o opryszczkę płaską – u 4,3% oraz o gruźlicę – u 1,0%. W badaniach klinicznych fazy 3 o sepsie zgłaszano u 3,0% pacjentów. Wyniki rozszerzonego dalszego obserwowania pacjentów leczonych rukсолітиніbem wykazały brak tendencji do wzrostu częstości sepsy w czasie.

W okresie randomizowanym badań fazy 3 u pacjentów z IP o infekcje dróg moczowych o nasileniu stopnia 3 wg CTCAE zgłaszano w jednym przypadku (0,5%), przypadków o nasileniu stopnia 4 nie było. Częstość opryszczki płaskiej była podobna u pacjentów z IP (4,3%) i pacjentów z MF (4,0%). Zarejestrowano jedno zgłoszenie o postherpetycznej neuralgii o nasileniu stopnia 3 wg CTCAE u pacjentów z IP. Zapalenie płuc obserwowano u 0,5% pacjentów leczonych rukсолітиніbem w porównaniu z 1,6% pacjentów otrzymujących kontrolne leczenie. Żaden pacjent w grupie rukсолітиніbu nie zgłaszał sepsy ani gruźlicy.

W trakcie długotrwałego obserwowania w ramach badań fazy 3 z udziałem pacjentów z IP często zgłaszano infekcje dróg moczowych (11,8%), opryszczkę płaską (14,7%) i zapalenie płuc (7,1%). Sepsę zarejestrowano u 0,6% pacjentów. W trakcie długotrwałego obserwowania u żadnego pacjenta nie wystąpiła gruźlica.

W okresie porównawczym badania fazy 3 z udziałem pacjentów z ostrą PTCL infekcje dróg moczowych odnotowano u 9,9% (stopień ≥ 3, 3,3%) pacjentów w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 10,7% (stopień ≥ 3, 6,0%) w grupie NNТ. Infekcje CMV odnotowano u 28,3% (stopień ≥ 3, 9,3%) pacjentów w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 24,0% (stopień ≥ 3, 10,0%) w grupie NNТ. Przypadki sepsy odnotowano u 12,5% (stopień ≥ 3, 11,1%) pacjentów w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 8,7% (stopień ≥ 3, 6,0%) w grupie NNТ. Wirusowe infekcje BK obserwowano tylko w grupie rukсолітиніbu u 3 pacjentów, u których zarejestrowano jeden przypadek stopnia 3. Według wyników rozszerzonego dalszego obserwowania pacjentów leczonych rukсолітиніbem infekcje dróg moczowych odnotowano u 17,9% (stopień ≥ 3, 6,5%) pacjentów, a infekcje CMV u 32,3% (stopień ≥ 3, 11,4%) pacjentów. Infekcje CMV z zaangażowaniem narządów odnotowano u bardzo niewielu pacjentów; CMV kolit, CMV enterit i infekcje CMV przewodu pokarmowego o dowolnym stopniu nasilenia wystąpiły u czterech, dwóch i jednego pacjenta. Przypadki sepsy, w tym szoku septycznego, o dowolnym stopniu nasilenia odnotowano u 25,4% (stopień ≥ 3, 21,9%) pacjentów.

W okresie porównawczym badania fazy 3 z udziałem pacjentów z przewlekłą PTCL infekcje dróg moczowych odnotowano u 8,5% (stopień ≥ 3, 1,2%) pacjentów w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 6,3% (stopień ≥ 3, 1,3%) w grupie NNТ. Wirusowe infekcje BK (Betapolyomavirus) odnotowano u 5,5% (stopień ≥ 3, 0,6%) pacjentów w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 1,3% w grupie NNТ. Infekcje CMV odnotowano u 9,1% (stopień ≥ 3, 1,8%) pacjentów w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 10,8% (stopień ≥ 3, 1,9%) w grupie NNТ. Przypadki sepsy odnotowano u 2,4% (stopień ≥ 3, 2,4%) pacjentów w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 6,3% (stopień ≥ 3, 5,7%) w grupie NNТ. Według wyników rozszerzonego dalszego obserwowania pacjentów leczonych rukсолітиніbem infekcje dróg moczowych i wirusowe infekcje BK (Betapolyomavirus) odnotowano u 9,3% (stopień ≥ 3, 1,3%) i 4,9% (stopień ≥ 3, 0,4%) pacjentów. Infekcje CMV i przypadki sepsy odnotowano u 8,8% (stopień ≥ 3, 1,3%) i 3,5% (stopień ≥ 3, 3,5%) pacjentów.

Podwyższony poziom lipazy

W okresie randomizowanym badania RESPONSE spadek poziomów lipazy był wyższy w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z grupą kontrolną, głównie z powodu różnicy w nasileniu stopnia 1 (18,2% w porównaniu z 8,1%). Wzrosty o nasileniu ≥ 2 były podobne w grupach leczenia. W trakcie badania RESPONSE 2 częstość była porównywalna w grupie rukсолітиніbu i grupie kontrolnej (10,8% w porównaniu z 8%). W trakcie długotrwałej obserwacji w ramach badań fazy 3 z udziałem pacjentów z IP o podwyższenie poziomu lipazy o stopniu 3 i 4 zgłaszano odpowiednio u 7,4% i 0,9% pacjentów. U tych pacjentów nie zgłaszano współistniejących objawów i objawów zapalenia trzustki oraz podwyższonego poziomu lipazy.

W badaniach fazy 3 z udziałem pacjentów z MF wysokie poziomy lipazy odnotowano u 18,7% i 19,3% pacjentów w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 16,6% i 14,0% w grupach kontrolnych w trakcie badań COMFORT I i COMFORT II. O współistniejących objawach i objawach zapalenia trzustki nie zgłaszano u pacjentów z podwyższonym poziomem lipazy.

W okresie porównawczym badania fazy 3 z udziałem pacjentów z ostrą PTCL nowe lub pogorszone wartości lipazy zarejestrowano u 19,7% pacjentów w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 12,5% w grupie NNТ; odpowiedni wzrost przypadków o stopniu 3 (3,1% w porównaniu z 5,1%) i stopniu 4 (0% w porównaniu z 0,8%) był podobny. Według wyników rozszerzonego dalszego obserwowania pacjentów leczonych rukсолітиніbem podwyższoną aktywność lipazy odnotowano u 32,2% pacjentów; choroba o stopniu 3 i 4 wystąpiła u 8,7% i 2,2% pacjentów.

W okresie porównawczym badania fazy 3 z udziałem pacjentów z przewlekłą PTCL nowe lub pogorszone wartości lipazy odnotowano u 32,1% pacjentów w grupie rukсолітиніbu w porównaniu z 23,5% w grupie NNТ; odpowiedni wzrost przypadków o stopniu 3 (10,6% w porównaniu z 6,2%) i stopniu 4 (0,6% w porównaniu z 0%) był podobny. Według wyników rozszerzonego dalszego obserwowania pacjentów leczonych rukсолітиніbem podwyższoną aktywność lipazy odnotowano u 35,9% pacjentów; choroba o stopniu 3 i 4 wystąpiła u 9,5% i 0,4% pacjentów.

Podwyższone ciśnienie tętnicze skurczowe

W podstawowych badaniach fazy 3 u pacjentów z MF podwyższenie ciśnienia tętniczego skurczowego od wartości wyjściowej o 20 mmHg i więcej przynajmniej podczas jednej wizyty udokumentowano u 31,5% pacjentów w porównaniu z 19,5% pacjentów otrzymujących kontrolne leczenie. W badaniu COMFORT I (pacjenci z MF) średnie zwiększenie ciśnienia tętniczego skurczowego od wartości wyjściowej wynosiło 0–2 mmHg przy leczeniu rukсолітиніbem w porównaniu ze spadkiem o 2–5 mmHg w grupie placebo. Wyniki badania COMFORT II wykazały niewielką różnicę w średnich wartościach między pacjentami z MF leczonymi rukсолітиніbem w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali kontrolne leczenie.

W okresie randomizowanym podstawowego badania u pacjentów z IP średnia wartość ciśnienia tętniczego skurczowego wzrosła o 0,65 mmHg w grupie rukсолітиніbu w porównaniu ze spadkiem o 2 mmHg w grupie optymalnego dostępnego leczenia.

Dzieci

Razem 20 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat z PTCL zostało przeanalizowanych pod kątem bezpieczeństwa: 9 pacjentów (5 w grupie rukсолітиніbu i 4 w grupie NNТ) w badaniu REACH2 oraz 11 pacjentów (4 w grupie rukсолітиніbu i 7 w grupie NNТ) w badaniu REACH3. Ze względu na podobną ekspozycję obserwowaną u dzieci i dorosłych, działania niepożądane po zastosowaniu rukсолітиніbu w zalecanej dawce 10 mg dwa razy dziennie są podobne pod względem częstości i nasilenia.

Pacjenci w wieku podeszłym

Razem 29 pacjentów w badaniu REACH2 i 25 pacjentów w badaniu REACH3 w wieku > 65 lat, którzy otrzymywali rukсолітиніb, zostało przeanalizowanych pod kątem bezpieczeństwa. Nie wykryto nowych problemów z bezpieczeństwem, a profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku > 65 lat ogólnie odpowiada profilowi bezpieczeństwa obserwowanemu u pacjentów w wieku od 18 do 65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek w blistrze, 4 blisterów w pudełku z tektury pakowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.