Ivrenzo

I N S T R U K C J A dotycząca stosowania leku Ivrenzo (IVRENZO)

Skład:

substancja czynna: roxadustat;

1 tabletka powlekana zawiera roxadustatu 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg lub 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształyczna (E460 (i)); crospovidon sodu (E468); powidone (E1201); stearynian magnezu (E470b);

powłoka filmowa: Oparę II 85G150004 Red: poli(alkohol winylowy) (E1203); talk (E553b); makrogol (E1521); Allura Red AC barwnik aluminiowy (E129); dwutlenek tytanu (E171); lecytyna (z soi) (E322).

Substancje pomocnicze o znanym wpływie

Każda tabletka powlekana o mocy 20 mg zawiera 40,5 mg laktozy, 0,9 mg barwnika aluminiowego Allura Red AC i 0,21 mg lecytyny z soi.

Każda tabletka powlekana o mocy 50 mg zawiera 101,2 mg laktozy, 1,7 mg barwnika aluminiowego Allura Red AC i 0,39 mg lecytyny z soi.

Każda tabletka powlekana o mocy 70 mg zawiera 141,6 mg laktozy, 2,1 mg barwnika aluminiowego Allura Red AC i 0,47 mg lecytyny z soi.

Każda tabletka powlekana o mocy 100 mg zawiera 202,4 mg laktozy, 2,8 mg barwnika aluminiowego Allura Red AC i 0,63 mg lecytyny z soi.

Każda tabletka powlekana o mocy 150 mg zawiera 303,5 mg laktozy, 3,7 mg barwnika aluminiowego Allura Red AC i 0,84 mg lecytyny z soi.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 20 mg: tabletki o kształcie owalnym, powlekane czerwoną powłoką, z oznaczeniem tłoczonym „20”;

tabletki 50 mg: tabletki o kształcie owalnym, powlekane czerwoną powłoką, z oznaczeniem tłoczonym „50”;

tabletki 70 mg: tabletki okrągłe, powlekane czerwoną powłoką, z oznaczeniem tłoczonym „70”;

tabletki 100 mg: tabletki o kształcie owalnym, powlekane czerwoną powłoką, z oznaczeniem tłoczonym „100”;

tabletki 150 mg: tabletki o kształcie migdałowym, powlekane czerwoną powłoką, z oznaczeniem tłoczonym „150”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwanemiczne. Inne leki przeciwanemiczne. Roxadustat.

Kod ATC B03X A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Roxadustat jest inhibitorem hydroksylazy prolylowej indukowanego przez hipoksję czynnika (HIF-PHI). Aktywność enzymów HIF-PH kontroluje wewnątrzkomórkowe poziomy HIF, czynnika transkrypcji regulującego ekspresję genów zaangażowanych w erytropoetynę. Aktywacja szlaku HIF odgrywa istotną rolę w adaptacyjnej odpowiedzi na hipoksję w celu zwiększenia produkcji krwinek czerwonych. Poprzez odwracalne hamowanie HIF-PH roxadustat stymuluje skoordynowaną odpowiedź erytropoetyczną, obejmującą zwiększenie stężenia endogennego erytropoetyny we krwi, regulację białek transportujących żelazo oraz obniżenie poziomu hepcydyny (białka regulującego metabolizm żelaza, które wzrasta podczas stanów zapalnych przy przewlekłej chorobie nerek (PChN)). W efekcie poprawia się biodostępność żelaza, zwiększa się produkcja hemoglobiny oraz masa krwinek czerwonych.

Skutki farmakodynamiczne

Wpływ na QTc i częstość skurczów serca

Szczegółowe badanie QT (TQT) dotyczące zastosowania roxadustatu w jednorazowej dawce terapeutycznej 2,75 mg/kg oraz jednorazowej dawce supraterapeutycznej 5 mg/kg (do 510 mg) u zdrowych ochotników nie wykazało wydłużenia interwału QTc. To samo szczegółowe badanie QT wykazało skorygowane plasebo zwiększenie częstości skurczów serca o 9–10 uderzeń na minutę po 8–12 godzinach od przyjęcia dawki 2,75 mg/kg oraz o 15–18 uderzeń na minutę po 6–12 godzinach od przyjęcia dawki 5 mg/kg.

Farmakokinetyka.

Ekspozycja na roxadustat we krwi (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu [AUC] oraz maksymalne stężenie we krwi [Cmax]) jest proporcjonalna do dawki w zalecanym zakresie dawkowania terapeutycznego. W schemacie dawkowania trzy razy w tygodniu stężenie równowagowe roxadustatu we krwi osiągane jest w ciągu jednego tygodnia (3 dawki) z minimalnym akumulowaniem. Farmakokinetyka roxadustatu nie zmienia się w czasie.

Absorpcja

Maksymalne stężenia we krwi (Cmax) osiągane są zazwyczaj po 2 godzinach od przyjęcia dawki na czczo.

Podanie roxadustatu z posiłkiem zmniejszyło Cmax o 25%, ale nie zmieniło AUC w porównaniu z podaniem na czczo. Dlatego roxadustat można przyjmować z posiłkiem lub bez niego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozdział

Roxadustat silnie wiąże się z białkami osocza ludzkiego (około 99%), głównie z albuminami. Stosunek stężenia krwi do osocza roxadustatu wynosi 0,6. Widoczny objętość rozdziału w stanie równowagi wynosi 24 l.

Biota transformacja

Na podstawie danych in vitro roxadustat jest substratem enzymów CYP2C8 i UGT1A9, a także BCRP, OATP1B1, OAT1 i OAT3. Roxadustat nie jest substratem OATP1B3 ani P-gp. Roxadustat jest głównie metabolizowany do hydroksyroxadustatu i roxadustatu-O-glukuronidu. Niezmieniony roxadustat był głównym składnikiem krążenia w osoczu człowieka; żaden wykryty metabolit we krwi człowieka nie stanowił więcej niż 10% całkowitej ekspozycji materiału związanego z lekiem, a specyficzne metabolity człowieka nie zostały zaobserwowane.

Eliminacja

Średni okres półtrwania (t1/2) roxadustatu wynosi około 15 godzin u pacjentów z PChN.

Widoczne całkowite klirens (CL/F) roxadustatu wynosi 1,1 l/h u pacjentów z PChN nie poddawanych dializie oraz 1,4 l/h u pacjentów z PChN poddawanych dializie. Roxadustat i jego metabolity nie są istotnie usuwane podczas hemodializy.

Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie roxadustatu zdrowym ochotnikom średni stopień wydalenia radioaktywności wyniósł 96% (50% w kale, 46% w moczu).

Z kalem wydalane jest 28% dawki roxadustatu w niezmienionej formie. Mniej niż 2% dawki roxadustatu wydalane jest z moczem w niezmienionej formie.

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

Osobliwe populacje

Wpływ wieku, płci, masy ciała i rasy

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce roxadustatu ze względu na wiek (≥18), płeć, rasę, masę ciała, funkcję nerek (eGFR) ani stan dializy u dorosłych pacjentów z anemią spowodowaną PChN.

Hemodializa
U pacjentów z PChN uzależnionych od dializy nie zaobserwowano istotnych różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych po podaniu roxadustatu 2 godziny przed lub 1 godzinę po hemodializie. Niewielka część (z całkowitego klirensu) roxadustatu wydala się drogą dializy.

Naruszenie funkcji wątroby

Po jednorazowej dawce 100 mg roxadustatu średnie AUC roxadustatu było o 23% wyższe, a średnie Cmax o 16% niższe u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa B według skali Childa-Pugh) i prawidłową funkcją nerek w porównaniu z podmiotami z prawidłową funkcją wątroby i nerek. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa B według Childa-Pugh) i prawidłową funkcją nerek zaobserwowano zwiększenie AUCinf wolnego roxadustatu (+70%) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Farmakokinetyka roxadustatu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (klasa C według Childa-Pugh) nie była badana.

Interakcje lekowe

Na podstawie danych in vitro roxadustat jest inhibitorem CYP2C8, BCRP, OATP1B1 i OAT3 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie roxadustatu nie wpływało na farmakokinetykę rosiglitazonu (średnioczułego substratu CYP2C8). Roxadustat może być inhibitorem jelitowego, ale nie wątrobowego UGT1A1 i nie wykazuje hamowania innych enzymów lub transporterów metabolizujących CYP, ani indukcji enzymów CYP w klinicznie istotnych stężeniach. Brak klinicznie istotnego wpływu węgla aktywowanego doustnego ani omeprazolu na farmakokinetykę roxadustatu. Klopidogrel nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na roxadustat u pacjentów z PChN.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Ivrenzo jest wskazany w leczeniu anemii związanej z przewlekłą chorobą nerek (PChN) u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

Lek Ivrenzo jest przeciwwskazany w następujących stanach:

• Nadwrażliwość na substancję czynną, orzechy ziemne, soję lub dowolną z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Trzeci trymestr ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na roksadustat

Leki wiążące fosforany oraz inne produkty zawierające kationy wielowartościowe

Jednoczesne stosowanie roksadustatu z sevelamerem węglanem lub octanem wapnia u zdrowych ochotników spowodowało zmniejszenie AUC roksadustatu o 67 % i 46 % oraz Cmax o 66 % i 52 % odpowiednio. Roxadustat może tworzyć formy chelatowe z jonami wielowartościowymi, np. przy stosowaniu leków wiążących fosforany lub innych środków zawierających wapń, żelazo, magnez lub glin. Stopniowe podawanie leków wiążących fosforany (z odstępem co najmniej 1 godzina) nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na roksadustat u pacjentów z PChN. Roxadustat należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu leków wiążących fosforany lub innych leków lub suplementów zawierających kationy wielowartościowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki**”**). Ograniczenie to nie dotyczy węglanu lanthanu, ponieważ jednoczesne stosowanie roksadustatu z węglanem lanthanu nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany ekspozycji na roksadustat w osoczu.

Modulatory aktywności CYP2C8 lub UGT1A9

Roxadustat jest substytutem CYP2C8 i UGT1A9. Jednoczesne stosowanie roksadustatu z gemfibrozylem (inhibitorem CYP2C8 i OATP1B1) lub probenecydem (inhibitorem UGT i OAT1/OAT3) u zdrowych ochotników zwiększyło AUC roksadustatu 2,3-krotnie i Cmax 1,4-krotnie. Należy monitorować poziom hemoglobiny na początku oraz po zakończeniu jednoczesnego leczenia gemfibrozylem, probenecydem, innymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub innymi silnymi inhibitorami UGT1A9. Dawkę roksadustatu należy odpowiednio dostosować zgodnie z zasadami modyfikacji dawki (patrz tabela 2) na podstawie monitorowania poziomu hemoglobiny.

Wpływ roksadustatu na inne leki

Substraty OATP1B1 lub BCRP

Roxadustat jest inhibitorem BCRP i OATP1B1. Te transportery odgrywają ważną rolę w wychwytie i wydzielaniu statyn przez komórki wątroby i jelit. Jednoczesne stosowanie 200 mg roksadustatu z simwastatyną u zdrowych ochotników zwiększyło AUC i Cmax simwastatyny odpowiednio 1,8-krotnie i 1,9-krotnie oraz AUC i Cmax kwasu simwastatynowego (czynny metabolit simwastatyny) odpowiednio 1,9-krotnie i 2,8-krotnie. Stężenie simwastatyny i kwasu simwastatynowego również wzrosło, gdy simwastatynę podawano 2 godziny przed lub 4 lub 10 godzin po roksadustacie. Jednoczesne stosowanie 200 mg roksadustatu z rosuvastatyną zwiększyło AUC i Cmax rosuvastatyny odpowiednio 2,9-krotnie i 4,5-krotnie. Jednoczesne stosowanie 200 mg roksadustatu z atorwastatyną zwiększyło AUC i Cmax atorwastatyny odpowiednio 2,0-krotnie i 1,3-krotnie.

Oczekuje się również interakcji z innymi statynami. W przypadku jednoczesnego stosowania z roksadustatem należy wziąć pod uwagę tę interakcję, monitorować występowanie działań niepożądanych związanych ze statynami oraz konieczność zmniejszenia dawki statyn. Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania statyn przy podejmowaniu decyzji o odpowiedniej dawce statyn dla poszczególnych pacjentów.

Roxadustat może zwiększyć ekspozycję na inne leki będące substratami BCRP lub OATP1B1 w osoczu. Należy monitorować możliwe działania niepożądane leków stosowanych jednocześnie i odpowiednio dostosować dawkę.

Roxadustat i leki stymulujące erytropoetynę (LSE)

Nie zaleca się łączenia roksadustatu z lekami stymulującymi erytropoetynę, ponieważ kombinacja ta nie była badana.

Szczególności stosowania

Ryzyko sercowo-naczyniowe i ryzyko śmierci

Ogólne ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i śmierci podczas leczenia roksadustatem uważa się za porównywalne z ryzykiem podczas leczenia lecznictwem stymulującym erytropoezę, na podstawie danych bezpośredniego porównania obu metod leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ponieważ u pacjentów z anemią związaną z przewlekłą niewydolnością nerek (PRN), którzy nie są na dializie, ryzyko to nie może być ocenione z wystarczającym stopniem pewności w porównaniu z placebo, decyzja o leczeniu takich pacjentów roksadustatem powinna opierać się na podobnych rozważaniach, jakie stosuje się przy rozpoczynaniu leczenia lekami stymulującymi erytropoezę.

Ponadto wykryto kilka współistniejących czynników sprzyjających temu ryzyku, w tym brak odpowiedzi na leczenie oraz przejście stabilnych pacjentów otrzymujących leczenie lecznictwem stymulującym erytropoezę na inne leki (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”). W przypadku braku odpowiedzi na leczenie stosowanie roksadustatu nie powinno być kontynuowane dłużej niż przez 24 tygodnie (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”). Przejście pacjentów dializowanych, którzy są stabilni przy leczeniu lekami stymulującymi erytropoezę, należy rozważać wyłącznie w obecności istotnych przesłanek klinicznych (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”). U stabilnych pacjentów z anemią związaną z PRN, którzy nie są na dializie i wcześniej otrzymywali leki stymulujące erytropoezę, ryzyko to nie może być ocenione, ponieważ tacy pacjenci nie byli badani. Decyzja o leczeniu takich pacjentów roksadustatem powinna opierać się na ocenie stosunku ryzyka do korzyści dla danego pacjenta.

Zatorowość naczynia dializacyjnego

Ryzyko zatorowości naczynia dializacyjnego (ZND) należy dokładnie ważyć w porównaniu z korzyścią z zastosowania roksadustatu, szczególnie u pacjentów, u których wcześniej stwierdzano czynniki ryzyka ZND, w tym otyłość oraz wywiad zatorowości naczynia dializacyjnego (np. zakrzepica żył głębokich [ZŻG], a także zakrzepica płucna [ZP]). W badaniach klinicznych zakrzepicę żył głębokich obserwowano często, a zakrzepicę płucną rzadziej. Większość przypadków ZŻG i ZP była ciężka.

W badaniach klinicznych ZND występowała często u pacjentów z PRN poddawanych dializie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U pacjentów z PRN na dializie otrzymujących roksadustat, częstość ZND była najwyższa w pierwszych 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia przy stężeniach hemoglobiny powyżej 12 g/dl (120 g/l) oraz przy wzroście poziomu hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (20 g/l) w ciągu 4 tygodni. Zaleca się kontrolę poziomu hemoglobiny i dostosowanie dawki zgodnie z zasadami korygowania dawki (patrz tabela 2), aby uniknąć poziomu hemoglobiny powyżej 12 g/dl (120 g/l) oraz wzrostu hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (20 g/l) w ciągu 4 tygodni.

Pacjentów z objawami i objawami ZND należy natychmiast przebadać i leczyć zgodnie z obowiązującymi standardami opieki medycznej. Decyzja o wstrzymaniu lub przerwaniu leczenia powinna opierać się na ocenie ryzyka dla danego pacjenta.

Szczepy

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących roksadustat często zgłaszano napady drgawkowe (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Roksadustat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem drgawek (drętwoty lub napady), padaczką lub chorobami związanymi z podatnością na drgawki, np. infekcjami ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Decyzja o wstrzymaniu lub przerwaniu leczenia powinna opierać się na ocenie ryzyka dla danego pacjenta.

Poważne infekcje

Najczęstsze poważne infekcje to zapalenie płuc i infekcje dróg moczowych. Pacjentów z objawami i objawami infekcji należy natychmiast przebadać i leczyć zgodnie z obowiązującymi standardami opieki medycznej.

Sepsys

Sepsa była jedną z najczęstszych poważnych infekcji i obejmowała przypadki śmiertelne. Pacjentów z objawami i objawami sepsy (np. infekcja rozprzestrzeniająca się po całym ciele z obniżonym ciśnieniem tętniczym i potencjalnym ryzykiem niewydolności narządów) należy natychmiast ocenić i leczyć zgodnie z obowiązującymi standardami opieki medycznej.

Wtórny hipotyreoz

Zgłaszano przypadki wtórnego hipotyreozu podczas stosowania roksadustatu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Reakcje te były odwracalne po odstawieniu roksadustatu. Zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy wskazane klinicznie.

Niewystarczająca odpowiedź na terapię

W przypadku niewystarczającej odpowiedzi na terapię roksadustatem należy zidentyfikować czynniki przyczynowe. Należy skorygować niedobór składników odżywczych. Choroby współistniejące, infekcje, utajona utrata krwi, hemoliza, silna toksyczność spowodowana związkami glinu, choroby hematologiczne lub włóknienie szpiku kostnego mogą również pogarszać odpowiedź erytropoetyczną. Ocenę liczby retikulocytów należy rozważyć jako część oceny. Jeśli typowe przyczyny braku odpowiedzi zostaną wykluczone, a pacjent ma retikulocytopenię, należy rozważyć badanie szpiku kostnego. Jeśli przyczyny niewystarczającej odpowiedzi na terapię nie zostaną wyeliminowane, stosowanie Ivrenzo nie powinno być kontynuowane po 24 tygodniach terapii.

Zaburzenia funkcji wątroby

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu roksadustatu pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh). Ivrenzo nie jest zalecane pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Ciąża i antykoncepcja

Roksadustat nie powinien być przepisywany kobietom planującym zajście w ciążę, kobietom w ciąży oraz kobietom, u których podczas ciąży zdiagnozowano anemię związaną z PRN. W takich przypadkach, jeśli to konieczne, należy rozpocząć terapię alternatywną. Jeśli zajście w ciążę nastąpi podczas stosowania roksadustatu, leczenie należy przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia oraz co najmniej przez jeden tydzień po ostatniej dawce Ivrenzo (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Niewłaściwe stosowanie

Niewłaściwe stosowanie może prowadzić do nadmiernego wzrostu hematokrytu. Może to być związane z zagrażającymi życiu powikłaniami układu sercowo-naczyniowego.

Składniki pomocnicze

Ivrenzo zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitą niedostatecznością laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Ivrenzo zawiera barwnik aluminiowy lak Allura Red AC (patrz sekcja „Skład”), który może powodować reakcje alergiczne.

Ivrenzo zawiera śladowe ilości lecytyny sojowej. Pacjentom z alergią na orzechy ziemne lub soję nie powinno się przepisywać tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią

Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym i środki antykoncepcji

Brak danych dotyczących stosowania roksadustatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą.

Roksadustat jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególności stosowania”).

Roksadustat nie jest zalecany w pierwszym i drugim trymestrze ciąży (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Jeśli zajście w ciążę nastąpi podczas przyjmowania leku Ivrenzo, leczenie należy przerwać i, jeśli konieczne, przejść na leczenie alternatywne (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy roksadustat/metabolity wydzielają się w mleko matki. Dane z badań na zwierzętach wykazały wydzielanie roksadustatu do mleka. Ivrenzo jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu roksadustatu na płodność samców i samic. Obserwowano jednak zmiany w narządach rozrodczych samców szczurów. Potencjalny wpływ roksadustatu na płodność mężczyzn jest obecnie nieznany. Podczas stosowania toksycznej dawki u samic zaobserwowano zwiększoną śmiertelność embrionów. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia oraz co najmniej przez jeden tydzień po ostatnim przyjęciu Ivrenzo.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Roksadustat ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi urządzeniami. Podczas leczenia lekiem Ivrenzo zgłaszano napady drgawkowe (patrz sekcja „Szczególności stosowania”). Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie roksadustatem powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu anemii. Wszystkie inne przyczyny anemii należy ocenić przed rozpoczęciem terapii lekiem Ivrenzo oraz przy podejmowaniu decyzji o zwiększeniu dawki.

Objawy i skutki anemii mogą się różnić w zależności od wieku, płci pacjenta oraz ogólnego ciężkości choroby; konieczna jest ocena przebiegu klinicznego choroby oraz stanu indywidualnego pacjenta przez lekarza. Podczas oceny stanu pacjenta, oprócz obecności objawów anemii, należy uwzględnić takie kryteria jak szybkość spadku stężenia hemoglobiny (Hb), wcześniejsza odpowiedź na terapię preparatami żelaza oraz ryzyko konieczności przetaczania erytrocytów (masę czerwoną); znaczenie mogą mieć indywidualny przebieg choroby oraz ogólny stan pacjenta.

Sposób stosowania

Tabletki powlekane powinny być przyjmowane doustnie z posiłkiem lub na czczo. Tabletki należy połykać całe, nie wolno ich żuć, łamać ani mielić ze względu na brak danych klinicznych dotyczących przyjmowania w takich warunkach, a także w celu ochrony światłoczułego rdzenia tabletki przed fotodegradacją.

Tabletki należy przyjmować co najmniej godzinę po podaniu wiązadeł fosforanów (z wyjątkiem lanthanu) lub innych leków zawierających wielowartościowe kationy, takie jak wapń, żelazo, magnez lub glin (patrz punkty „Właściwości farmakokinetyczne” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dawkowanie

Odpowiednią dawkę roksadustatu należy przyjmować doustnie trzy razy w tygodniu, ale nie w dniach kolejnych.

Dawkę należy dobrać indywidualnie w celu osiągnięcia i utrzymania docelowych poziomów hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl, jak opisano poniżej.

Nie należy kontynuować leczenia roksadustatem po 24 tygodniach terapii, jeśli nie osiągnięto klinicznie istotnego wzrostu poziomu hemoglobiny. Przed ponownym przyjmowaniem leku Ivrenzo należy poszukać alternatywnych przyczyn niewystarczającej odpowiedzi.

Dawka początkowa leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić pacjentowi odpowiednie magazynowanie żelaza.

Pacjenci, którzy na początku leczenia nie otrzymują leków stymulujących erytropoetyzę (ESA)

Dla pacjentów rozpoczynających leczenie anemii, którzy wcześniej nie otrzymywali ESA, zalecana dawka początkowa roksadustatu wynosi 70 mg trzy razy w tygodniu, jeśli masa ciała jest mniejsza niż 100 kg, oraz 100 mg trzy razy w tygodniu, jeśli masa ciała wynosi 100 kg lub więcej.

Pacjenci przechodzący z terapii ESA

Pacjentów otrzymujących leczenie ESA można przełączyć na roksadustat, jednak kwestię przełączenia pacjentów znajdujących się na dializie i mających stabilny stan według innych wskaźników pod wpływem leczenia ESP, należy rozważać wyłącznie w obecności istotnych przyczyn klinicznych (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przełączenie pacjentów niepodlegających dializie i mających stabilny stan według innych wskaźników pod wpływem leczenia ESA nie było badane. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka dla każdego konkretnego pacjenta.

Zalecaną dawkę początkową roksadustatu ustala się na podstawie średniej dawki ESA przepisywanej w ciągu 4 tygodni poprzedzających przełączenie (patrz tabela 1). Pierwsza dawka roksadustatu powinna zastąpić następną zaplanowaną dawkę obecnego ESA.

Tabela 1. Dawki początkowe roksadustatu (trzy razy w tygodniu) dla pacjentów przechodzących z terapii ESA

Korekcja dawki i monitorowanie poziomu hemoglobiny

Indywidualna dawka utrzymania zawiera się w zakresie od 20 mg do 400 mg trzy razy w tygodniu (patrz niżej „Maksymalna zalecana dawka”). Poziom hemoglobiny należy kontrolować co dwa tygodnie do momentu osiągnięcia i ustabilizowania pożądanego poziomu hemoglobiny w zakresie od 10 g/dl (100 g/l) do 12 g/dl (120 g/l), a następnie co 4 tygodnie lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Dawkę roksadustatu można stopniowo zwiększać lub zmniejszać po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków, gdy poziom hemoglobiny wzrasta o więcej niż 2 g/dl (12 g/l); w takim przypadku dawkę należy natychmiast zmniejszyć o jeden stopień. Podczas korekty dawki roksadustatu należy uwzględnić aktualny poziom hemoglobiny oraz szybkość zmiany poziomu hemoglobiny w ciągu ostatnich 4 tygodni i stosować się do kroków korekty dawki zgodnie z algorytmem opisanym w tabeli 2.

Stopniowa korekcja (zwiększenie lub zmniejszenie) dawki powinna odpowiadać sekwencji dostępnych dawek: 20 mg – 40 mg – 50 mg – 70 mg – 100 mg – 150 mg – 200 mg – 250 mg – 300 mg – 400 mg (tylko dla pacjentów z PCHN poddawanych dializie).

Jeśli konieczne jest dodatkowe zmniejszenie dawki dla pacjenta, który już przyjmuje najniższą dawkę (20 mg trzy razy w tygodniu), nie należy zmniejszać dawki 20 mg poprzez dzielenie tabletki, lecz należy zmniejszyć częstotliwość stosowania do dwóch razy w tygodniu. Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, częstotliwość stosowania można zmniejszyć do jednego razu w tygodniu.

• Dawka w dawce utrzymania *

Po ustabilizowaniu się poziomu Hb w zakresie docelowym od 10 g/dl (100 g/l) do 12 g/dl (120 g/l), należy nadal regularnie kontrolować poziom hemoglobiny i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz tabela 2).

• Pacjenci rozpoczynający dializę w trakcie leczenia roxadustatem *

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek rozpoczynających dializę w trakcie leczenia roxadustatem nie jest wymagana specjalna korekta dawki. Należy przestrzegać standardowych zasad dostosowywania dawki (patrz tabela 2).

• Leczenie towarzyszące roxadustatem z induktorami lub inhibitorami *

Na początku lub po zakończeniu jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami (np. gemfibrozylem) lub induktorami (np. ryfampicyną) CYP2C8 lub inhibitorami (np. probenecydem) UGT1A9 należy regularnie monitorować poziomy Hb i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz tabela 2; patrz również sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”).

• Maksymalna zalecana dawka *

U pacjentów nie poddawanych dializie dawka roxadustatu nie powinna przekraczać 3 mg/kg masy ciała lub 300 mg trzy razy w tygodniu, w zależności od tego, która wartość jest niższa.

U pacjentów poddawanych dializie dawka roxadustatu nie powinna przekraczać 3 mg/kg masy ciała lub 400 mg trzy razy w tygodniu, w zależności od tego, która wartość jest niższa.

• Pominięta dawka *

Jeśli pominięto dawkę i do następnego zaplanowanego przyjęcia pozostało więcej niż 1 dzień, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jeśli do przyjęcia następnej zaplanowanej dawki pozostaje jeden dzień lub mniej, pominiętej dawki nie należy przyjmować, a następną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku należy następnie przywrócić normalny harmonogram dawkowania.

Grupy specjalne

• Pacjenci w podeszłym wieku *

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki początkowej (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

• Pacjenci z niewydolnością wątroby *

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A wg Childa-Pugh) nie jest wymagana korekta dawki początkowej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”).

Zaleca się ostrożność przy przepisywaniu roxadustatu pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Dawka początkowa powinna być zmniejszona o połowę lub do dawki najbliższej połowie dawki początkowej u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg Childa-Pugh). Ivrenzo nie jest zalecane pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugh), ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku nie były oceniane w tej grupie populacyjnej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”).

** Dzieci **

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania roxadustatu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

** Przedawkowanie **

Jednorazowe przyjęcie dawki roxadustatu wyższej niż dawka terapeutyczna 5 mg/kg (do 510 mg) u zdrowych ochotników wiązało się z tymczasowym zwiększeniem częstości akcji serca, częstszym występowaniem lekkiego i umiarkowanego bólu mięśniowo-szkieletowego, bólem głowy, tachykardią zatokową oraz rzadziej z niskim ciśnieniem krwi; zazwyczaj niepożądane efekty nie były poważne. Przedawkowanie roxadustatem może prowadzić do wzrostu poziomu hemoglobiny powyżej pożądanego poziomu (10–12 g/dl (100–120 g/l)), co należy kontrolować poprzez zaprzestanie przyjmowania lub zmniejszenie dawki roxadustatu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz staranne monitorowanie i leczenie zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Roxadustat i jego metabolity nie są istotnie usuwane podczas hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Niepożądane reakcje

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo leku Ivrenzo oceniano u 3542 pacjentów niepoddawanych dializie (NDD) oraz u 3353 pacjentów poddawanych dializie (DD) z anemią i przewlekłą niewydolnością nerek (CKN), którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę roksadustatu.

Najczęstsze (≥ 10 %) reakcje niepożądane związane z roksadustatem to: nadciśnienie tętnicze (13,9 %), zakrzepica dostępu naczyniowego (12,8 %), biegunka (11,8 %), obrzęk obwodowy (11,7 %), hiperkaliemia (10,9 %) oraz nudności (10,2 %).

Najczęstsze (≥ 1 %) poważne reakcje niepożądane związane z roksadustatem to: sepsa (3,4 %), hiperkaliemia (2,5 %), nadciśnienie (1,4 %) oraz zakrzepica żył głębokich (1,2 %).

Wykaz niepożądanych reakcji w tabeli

Niepożądane reakcje obserwowane podczas badań klinicznych i/lub w okresie posprzedażowym wymieniono w tej sekcji według kategorii częstości występowania, określonych następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zdarzenia naczyniowe zakrzepowe

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (PNN), którzy nie poddawani są dializie, przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych występowały rzadko i stwierdzono je u 1,0 % (0,6 przypadków na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie leczonych roksadustatem oraz u 0,2 % (0,2 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie placebo. U pacjentów z PNN poddawanych dializie przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych stwierdzono u 1,3 % (0,8 przypadków na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie roksadustatu oraz u 0,3 % (0,1 przypadków na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie EPO (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

U pacjentów z PNN, którzy nie poddawani są dializie, zaobserwowano zatorowość tętnicy płucnej u 0,4 % (0,2 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie roksadustatu w porównaniu do 0,2 % (0,1 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie placebo. U pacjentów z PNN poddawanych dializie zatorowość tętnicy płucnej wystąpiła u 0,6 % (0,3 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie roksadustatu w porównaniu do 0,5 % (0,3 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie EPO (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

U pacjentów z PNN poddawanych dializie zaobserwowano zatorowość naczyniowego dostępu dializacyjnego u 12,8 % (7,6 przypadków na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie roksadustatu w porównaniu do 10,2 % (5,4 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie EPO (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Drżenie mięśniowe (skurcze)

U pacjentów z PNN, którzy nie poddawani są dializie, napady drgawek wystąpiły u 1,1 % (0,6 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie roksadustatu oraz u 0,2 % (0,2 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

U pacjentów z PNN poddawanych dializie drżenie mięśniowe występowało u 2,0 % (1,2 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie roksadustatu oraz u 1,6 % (0,8 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie EPO (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Sepcja

U pacjentów z PNN, którzy nie poddawani są dializie, sepsję zaobserwowano u 2,1 % (1,3 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie roksadustatu w porównaniu do 0,4 % (0,3 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie placebo. U pacjentów poddawanych dializie sepsję zaobserwowano u 3,4 % (2,0 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie roksadustatu w porównaniu do 3,4 % (1,8 przypadki na 100 pacjentów-rok ekspozycji) w grupie EPO (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Reakcje skórne

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano o ogólne zespół eksfoliatywny, który należy do ciężkich reakcji skórnych (SCARs) i wykazał związek z leczeniem roksadustatem (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie. 12 tabletek powlekanych powłoką filmową w blisterze; 1 blister i instrukcja dla zastosowania medycznego w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Delpharm Meppel B.V., Holandia / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Holandia / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Wniosek.

Astellas Pharma Europe B.V., Holandia / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Adres siedziby wnioskodawcy.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Holandia / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.