Ivrenzo

I S T R U Z I O N E per l'uso medicinale del medicinale IVRENZO (IVRENZO)

Composizione:

Principio attivo: roxadustat;

1 compressa rivestita con film contiene roxadustat 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg oppure 150 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina (E460 (i)); croscarmellosa sodica (E468); povidone (E1201); magnesio stearato (E470b);

rivestimento film: Opari II 85G150004 Red: poli(alcool vinilico) (E1203); talco (E553b); macrogol (E1521); lacca alluminica di Allura Red AC (E129); biossido di titanio (E171); lecitina (di soia) (E322).

Eccipienti con effetto noto

Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 40,5 mg di lattosio, 0,9 mg di lacca alluminica di Allura Red AC e 0,21 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 101,2 mg di lattosio, 1,7 mg di lacca alluminica di Allura Red AC e 0,39 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 70 mg contiene 141,6 mg di lattosio, 2,1 mg di lacca alluminica di Allura Red AC e 0,47 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 202,4 mg di lattosio, 2,8 mg di lacca alluminica di Allura Red AC e 0,63 mg di lecitina di soia.

Ogni compressa rivestita con film da 150 mg contiene 303,5 mg di lattosio, 3,7 mg di lacca alluminica di Allura Red AC e 0,84 mg di lecitina di soia.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 20 mg: compresse di forma ovale, rivestite con film di colore rosso, con incisione in rilievo «20»;

compresse da 50 mg: compresse di forma ovale, rivestite con film di colore rosso, con incisione in rilievo «50»;

compresse da 70 mg: compresse rotonde, rivestite con film di colore rosso, con incisione in rilievo «70»;

compresse da 100 mg: compresse di forma ovale, rivestite con film di colore rosso, con incisione in rilievo «100»;

compresse da 150 mg: compresse di forma mandorlata, rivestite con film di colore rosso, con incisione in rilievo «150».

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antianemici. Altri agenti antianemici. Roxadustat.

Codice ATC B03X A05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d’azione

Roxadustat è un inibitore dell’idrossilasi prolilica del fattore inducibile dall’ipossia (HIF-PHI). L’attività degli enzimi HIF-PH regola i livelli intracellulari di HIF, un fattore di trascrizione che controlla l’espressione di geni coinvolti nell’eritropoiesi. L’attivazione della via HIF è fondamentale nella risposta adattativa all’ipossia per aumentare la produzione di eritrociti. Inibendo in modo reversibile HIF-PH, roxadustat stimola una risposta eritropoietica coordinata, che comprende l’aumento dei livelli plasmatici di eritropoietina endogena, la regolazione dei trasportatori di ferro e la riduzione dei livelli di epcidina (una proteina regolatrice del metabolismo del ferro, che aumenta in caso di infiammazione associata a malattia renale cronica (MRC)). Di conseguenza, migliora la biodisponibilità del ferro, aumenta la produzione di emoglobina e incrementa la massa eritrocitaria.

Effetti farmacodinamici

Effetto sul QTc e sulla frequenza cardiaca

Uno studio TQT (Thorough QT) condotto su volontari sani con una dose terapeutica singola di 2,75 mg/kg e una dose supraterapeutica singola di 5 mg/kg (fino a 510 mg) non ha evidenziato allungamento dell’intervallo QTc. Lo stesso studio TQT ha mostrato un aumento corretto rispetto al placebo della frequenza cardiaca di 9–10 battiti al minuto a 8–12 ore dopo la dose di 2,75 mg/kg e di 15–18 battiti al minuto a 6–12 ore dopo la dose di 5 mg/kg.

Farmacocinetica

L’esposizione plasmatica a roxadustat (area sotto la curva concentrazione-tempo [AUC] e concentrazione massima nel plasma [Cmax]) è proporzionale alla dose nell’intervallo terapeutico raccomandato. Con un regime di somministrazione tre volte alla settimana, la concentrazione plasmatica di equilibrio viene raggiunta entro una settimana (3 dosi), con minimo accumulo. La farmacocinetica di roxadustat non cambia nel tempo.

Absorbimento

Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) vengono generalmente raggiunte entro 2 ore dopo l’assunzione a digiuno.

L’assunzione di roxadustat con il cibo riduce la Cmax del 25%, ma non modifica l’AUC rispetto all’assunzione a digiuno. Pertanto, roxadustat può essere assunto con o senza cibo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Distribuzione

Roxadustat si lega fortemente alle proteine plasmatiche umane (circa il 99%), principalmente all’albumina. Il rapporto concentrazione sangue-plasma di roxadustat è di 0,6. Il volume apparente di distribuzione a stato stazionario è di 24 l.

Biotrasformazione

Sulla base di dati in vitro, roxadustat è substrato degli enzimi CYP2C8 e UGT1A9, nonché dei trasportatori BCRP, OATP1B1, OAT1 e OAT3. Roxadustat non è substrato di OATP1B3 né di P-gp. Roxadustat viene principalmente metabolizzato a idrossiroxadustat e roxadustat-O-glucuronide. Roxadustat inalterato è il componente principale circolante nel plasma umano; nessun metabolita rilevato nel plasma umano ha rappresentato più del 10% dell’esposizione totale al farmaco e non sono stati osservati metaboliti specifici umani.

Eliminazione

L’emivita effettiva media (t_1/2) di roxadustat è di circa 15 ore nei pazienti con MRC.

Il clearance apparente totale (CL/F) di roxadustat è di 1,1 l/ora nei pazienti con MRC non in dialisi e di 1,4 l/ora nei pazienti con MRC in dialisi. Roxadustat e i suoi metaboliti non vengono significativamente rimossi con l’emodialisi.

Dopo somministrazione orale di roxadustat marcati radioattivamente a volontari sani, l’escrezione media della radioattività è stata del 96% (50% nelle feci, 46% nelle urine).

Nelle feci, il 28% della dose di roxadustat viene escreto in forma inalterata. Meno del 2% della dose di roxadustat viene escreto nelle urine in forma inalterata.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Popolazioni speciali

Influenza di età, sesso, peso corporeo e razza

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di roxadustat in base all’età (≥18 anni), sesso, razza, peso corporeo, funzionalità renale (eGFR) o stato di dialisi in pazienti adulti con anemia da MRC.

Emodialisi
Nei pazienti con MRC in dialisi, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici quando roxadustat è stato somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l’emodialisi. La dialisi contribuisce in misura trascurabile all’eliminazione totale di roxadustat.

Disfunzione epatica

Dopo una dose singola di 100 mg di roxadustat, l’AUC media di roxadustat è risultata superiore del 23% e la Cmax media inferiore del 16% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh) e funzione renale normale, rispetto ai soggetti con funzione epatica e renale normale. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh) e funzione renale normale, è stato osservato un aumento dell’AUCinf di roxadustat non legato (+70%) rispetto ai volontari sani.

La farmacocinetica di roxadustat nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) non è stata studiata.

Interazioni farmacologiche specifiche

Sulla base di dati in vitro, roxadustat è un inibitore di CYP2C8, BCRP, OATP1B1 e OAT3 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La somministrazione concomitante di roxadustat non ha influenzato la farmacocinetica di rosiglitazone (substrato di media sensibilità per CYP2C8). Roxadustat può essere un inibitore dell’UGT1A1 intestinale, ma non epatico, e non ha mostrato inibizione di altri enzimi o trasportatori metabolizzanti CYP, né induzione degli enzimi CYP a concentrazioni clinicamente rilevanti. Non vi è alcun effetto clinicamente significativo del carbone attivo adsorbente orale o omeprazolo sulla farmacocinetica di roxadustat. Clopidogrel non ha un effetto significativo sull’esposizione a roxadustat nei pazienti con MRC.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Ivrenzo è indicato per il trattamento dell'anemia associata alla malattia renale cronica (MRC) negli adulti.

Controindicazioni.

Il medicinale Ivrenzo è controindicato nelle seguenti condizioni:

• Ipersensibilità alla sostanza attiva, all'arachide, alla soia o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Terzo trimestre di gravidanza (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Uso in gravidanza o allattamento»).
• Allattamento al seno (vedere la sezione «Uso in gravid游戏副本

Caratteristiche d'uso

Rischio cardiovascolare e rischio di morte

In generale, il rischio di malattie cardiovascolari e di morte durante il trattamento con roxadustat è considerato paragonabile a quello osservato con il trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi, sulla base di dati provenienti da confronti diretti tra i due trattamenti (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché per i pazienti con anemia associata a malattia renale cronica (MRC) non in dialisi, tale rischio non può essere valutato con sufficiente certezza rispetto al placebo, la decisione di trattare questi pazienti con roxadustat deve basarsi su considerazioni analoghe a quelle applicabili all'inizio del trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi.

Inoltre, sono stati identificati diversi fattori concomitanti che contribuiscono a questo rischio, tra cui la mancata risposta al trattamento e la conversione di pazienti stabili in trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi ad altri farmaci (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di mancata risposta al trattamento, l'uso di roxadustat non deve proseguire oltre le 24 settimane (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La conversione di pazienti in dialisi, altrimenti stabili con agenti stimolanti l'eritropoiesi, deve essere considerata solo in presenza di valide ragioni cliniche (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Per i pazienti stabili con anemia associata a MRC non in dialisi, precedentemente trattati con agenti stimolanti l'eritropoiesi, questo rischio non può essere valutato poiché tali pazienti non sono stati studiati. La decisione di trattare questi pazienti con roxadustat deve basarsi sulla valutazione del rapporto rischio/beneficio per il singolo paziente.

Trombosi dell'accesso vascolare

Il rischio di trombosi dell'accesso vascolare (TAV) deve essere attentamente valutato rispetto al beneficio derivante dall'uso di roxadustat, specialmente nei pazienti con precedenti fattori di rischio di TAV, inclusi obesità e storia di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP). Nei partecipanti agli studi clinici, la trombosi venosa profonda è stata riportata frequentemente, mentre l'embolia polmonare è stata riportata con frequenza non comune. La maggior parte dei casi di TVP ed EP sono stati gravi.

Negli studi clinici, la TAV si è verificata frequentemente nei pazienti con MRC in dialisi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con MRC in dialisi trattati con roxadustat, i tassi di TAV sono stati più elevati nei primi 12 settimane di trattamento, con valori di emoglobina superiori a 12 g/dl (120 g/l) e con un aumento dei livelli di emoglobina superiore a 2 g/dl (20 g/l) entro 4 settimane. Si raccomanda di monitorare i livelli di emoglobina e di aggiustare la dose seguendo le indicazioni per l'aggiustamento posologico (vedi tabella 2), al fine di evitare livelli di emoglobina superiori a 12 g/dl (120 g/l) e aumenti superiori a 2 g/dl (20 g/l) entro 4 settimane.

I pazienti con segni e sintomi di TAV devono essere immediatamente valutati e trattati secondo le linee guida cliniche standard. La decisione di interrompere o sospendere il trattamento deve basarsi sulla valutazione del rischio per il singolo paziente.

Convulsioni

Negli studi clinici, le convulsioni sono state riportate frequentemente nei pazienti trattati con roxadustat (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Roxadustat deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di convulsioni (crisi o attacchi), epilessia o patologie associate a predisposizione alle convulsioni, come infezioni del sistema nervoso centrale (SNC). La decisione di interrompere o sospendere il trattamento deve basarsi sulla valutazione del rischio per il singolo paziente.

Infezioni gravi

Le infezioni gravi più comuni sono state polmonite e infezioni del tratto urinario. I pazienti con segni e sintomi di infezione devono essere immediatamente valutati e trattati secondo le linee guida cliniche standard.

Setticemia

La sepsi è stata una delle infezioni gravi più comuni e ha incluso casi fatali. I pazienti con segni e sintomi di sepsi (ad esempio, infezione sistemica con ipotensione e potenziale insufficienza d'organo) devono essere immediatamente valutati e trattati secondo le linee guida cliniche standard.

Ipotiroidismo secondario

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo secondario con l'uso di roxadustat (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Queste reazioni sono state reversibili dopo l'interruzione di roxadustat. Si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea in base alle indicazioni cliniche.

Mancata risposta alla terapia

In caso di risposta inadeguata alla terapia con roxadustat, è necessario identificare i fattori causali. Le carenze nutrizionali devono essere corrette. Malattie infettive intercorrenti, emorragia occulte, emolisi, tossicità grave dovuta a composti di alluminio, malattie ematologiche sottostanti o fibrosi midollare possono compromettere la risposta eritropoietica. Il conteggio dei reticolociti deve essere considerato parte della valutazione. Se le cause comuni di mancata risposta sono escluse e il paziente presenta reticolocitopenia, deve essere considerata una biopsia midollare. Se la causa della risposta inadeguata non viene risolta, l'uso di Ivrenzo non deve proseguire oltre le 24 settimane di terapia.

Alterazioni della funzione epatica

È necessaria cautela nel somministrare roxadustat ai pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (classe B di Child-Pugh). Ivrenzo non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Gravidanza e contraccezione

Roxadustat non deve essere somministrato a donne che pianificano una gravidanza, a donne in gravidanza o a donne con anemia associata a MRC diagnosticata durante la gravidanza. In tali casi, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento con roxadustat, il trattamento deve essere interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e almeno una settimana dopo l'ultima dose di Ivrenzo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Uso improprio

L'uso improprio può portare a un eccessivo aumento dell'emocrito. Ciò può essere associato a complicanze cardiovascolari potenzialmente letali.

Eccipienti

Ivrenzo contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Ivrenzo contiene il colorante lacca alluminio Allura Red AC (vedi sezione «Composizione»), che può causare reazioni allergiche.

Ivrenzo contiene tracce di lecitina di soia. I pazienti con allergia all'arachide o alla soia non devono assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza e allattamento

Gravidanza, donne in età fertile e contraccezione

Non esistono dati sull'uso di roxadustat in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Roxadustat è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Roxadustat non è raccomandato durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Ivrenzo, il trattamento deve essere interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se roxadustat/metaboliti vengano escreti nel latte materno. I dati disponibili sugli studi sugli animali indicano l'escrezione di roxadustat nel latte. Ivrenzo è controindicato durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto di roxadustat sulla fertilità di maschi o femmine. Tuttavia, sono state osservate alterazioni negli organi riproduttivi maschili nei ratti. L'effetto potenziale di roxadustat sulla fertilità negli uomini è attualmente sconosciuto. Con dosi tossiche, nelle femmine è stato osservato un aumento della mortalità embrionale. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e almeno una settimana dopo l'ultima dose di Ivrenzo.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Roxadustat ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con Ivrenzo sono state riportate convulsioni (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). Pertanto, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con roxadustat deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell'anemia. Tutte le altre possibili cause di anemia devono essere valutate prima di iniziare la terapia con Ivrenzo e prima di decidere se aumentare la dose.

I sintomi e le conseguenze dell'anemia possono variare in base all'età, al sesso del paziente e alla gravità complessiva della malattia; pertanto è necessaria una valutazione clinica da parte del medico riguardo al decorso della malattia e allo stato individuale del paziente. Nella valutazione dello stato del paziente, oltre alla presenza di sintomi di anemia, devono essere considerati criteri quali la velocità di riduzione della concentrazione di emoglobina (Hb), la risposta precedente alla terapia con farmaci a base di ferro e il rischio di necessità di trasfusioni di eritrociti (massa eritrocitaria); possono inoltre essere rilevanti il decorso clinico individuale e le condizioni generali del paziente.

Modalità di somministrazione

Le compresse rivestite con film devono essere assunte per via orale, con o senza cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere; non devono essere masticate, spezzate o frantumate a causa della mancanza di dati clinici sull'assunzione in queste condizioni e per proteggere il nucleo fotosensibile della compressa dalla fotodegradazione.

Le compresse devono essere assunte almeno un'ora dopo l'assunzione di leganti del fosfato (escluso il lantanio) o di altri medicinali contenenti cationi polivalenti, come calcio, ferro, magnesio o alluminio (vedere le sezioni «Proprietà farmacocinetiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dosaggio

La dose appropriata di roxadustat deve essere assunta per via orale tre volte alla settimana, ma non in giorni consecutivi.

La dose deve essere adattata individualmente al fine di raggiungere e mantenere livelli target di emoglobina compresi tra 10 e 12 g/dl, come descritto di seguito.

Il trattamento con roxadustat non deve proseguire oltre le 24 settimane di terapia se non si ottiene un aumento clinicamente significativo dei livelli di emoglobina. Prima di riprendere il trattamento con Ivrenzo, devono essere ricercate cause alternative di mancata risposta.

Dose iniziale di trattamento

Prima dell'inizio del trattamento, al paziente deve essere garantito un adeguato deposito di ferro.

Pazienti che all'inizio del trattamento non ricevono agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA)

Per i pazienti che iniziano il trattamento per l'anemia e che in precedenza non hanno ricevuto ESA, la dose iniziale raccomandata di roxadustat è di 70 mg tre volte alla settimana se il peso corporeo è inferiore a 100 kg, e di 100 mg tre volte alla settimana se il peso corporeo è di 100 kg o superiore.

Pazienti in transizione dalla terapia con ESA

I pazienti in trattamento con ESA possono essere passati a roxadustat; tuttavia, la decisione di passare i pazienti in dialisi e con stabilità clinica sotto trattamento con EPO deve essere considerata solo in presenza di valide motivazioni cliniche (vedere la sezione «Particolari avvertenze»).

La conversione di pazienti non in dialisi e con stabilità clinica sotto trattamento con ESA non è stata studiata. La decisione di trattare questi pazienti con roxadustat deve basarsi sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio per ciascun paziente singolo.

La dose iniziale raccomandata di roxadustat si basa sulla dose media di ESA prescritta nelle quattro settimane precedenti la conversione (vedere tabella 1). La prima dose di roxadustat deve sostituire la successiva dose di ESA programmata.

Tabella 1. Dosi iniziali di roxadustat (tre volte alla settimana) per pazienti in transizione dalla terapia con ESA

Correzione della dose e monitoraggio del livello di emoglobina

La dose di mantenimento individuale varia da 20 mg a 400 mg tre volte a settimana (vedere sotto «Dose massima raccomandata»). I livelli di emoglobina devono essere monitorati ogni due settimane fino al raggiungimento e alla stabilizzazione del livello desiderato di emoglobina compreso tra 10 g/dl (100 g/l) e 12 g/dl (120 g/l), e successivamente ogni 4 settimane o in base alle indicazioni cliniche.

La dose di roxadustat può essere aumentata o ridotta gradualmente dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni 4 settimane, fatta eccezione nei casi in cui il livello di emoglobina aumenti di oltre 2 g/dl (12 g/l); in tal caso, la dose deve essere ridotta di un livello immediatamente. Durante l'aggiustamento della dose di roxadustat, si deve tenere conto del livello attuale di emoglobina e della velocità di variazione del livello di emoglobina nelle ultime 4 settimane, seguendo i passaggi di aggiustamento della dose secondo l'algoritmo descritto nella tabella 2.

L'aggiustamento graduale (aumento o riduzione) della dose deve seguire la sequenza delle dosi disponibili: 20 mg – 40 mg – 50 mg – 70 mg – 100 mg – 150 mg – 200 mg – 250 mg – 300 mg – 400 mg (solo per i pazienti con IRC in dialisi).

Se è necessaria una ulteriore riduzione della dose per un paziente che sta già assumendo la dose più bassa (20 mg tre volte alla settimana), non si deve ridurre la dose di 20 mg frantumando la compressa, ma si deve ridurre la frequenza di somministrazione a due volte alla settimana. Se è necessaria un'ulteriore riduzione della dose, la frequenza di somministrazione può essere ulteriormente ridotta a una volta alla settimana.

Dose di mantenimento

Dopo aver raggiunto la stabilizzazione al livello desiderato di Hb compreso tra 10 g/dl (100 g/l) e 12 g/dl (120 g/l), il livello di emoglobina deve continuare ad essere monitorato regolarmente e devono essere seguite le regole di aggiustamento della dose (vedi tabella 2).

Pazienti che iniziano l'emodialisi durante il trattamento con roxadustat

Per i pazienti con IRC che iniziano l'emodialisi durante il trattamento con roxadustat, non è necessaria una particolare correzione della dose. Si devono seguire le normali regole di aggiustamento della dose (vedi tabella 2).

Trattamento concomitante con roxadustat e induttori o inibitori

All'inizio o alla sospensione di un trattamento concomitante con forti inibitori (ad esempio gemfibrozil) o induttori (ad esempio rifampicina) del CYP2C8 o con inibitori (ad esempio probenecid) del UGT1A9, si deve monitorare regolarmente il livello di Hb e seguire le regole di aggiustamento della dose (vedi tabella 2; vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Dose massima raccomandata

Per i pazienti non in emodialisi, la dose di roxadustat non deve superare i 3 mg/kg di peso corporeo o 300 mg tre volte alla settimana, a seconda di quale dei due valori sia inferiore.

Per i pazienti in emodialisi, la dose di roxadustat non deve superare i 3 mg/kg di peso corporeo o 400 mg tre volte alla settimana, a seconda di quale dei due valori sia inferiore.

Dose dimenticata

Se una dose viene dimenticata e manca più di un giorno alla successiva dose programmata, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile. Se manca un giorno o meno alla successiva dose programmata, la dose dimenticata non deve essere assunta e la dose successiva deve essere assunta nel giorno programmato. In ogni singolo caso, dopo ciò si deve riprendere il normale schema di somministrazione.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è necessario aggiustare la dose iniziale nei pazienti anziani (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) non è necessario aggiustare la dose iniziale (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Si raccomanda cautela nella somministrazione di roxadustat ai pazienti con compromissione epatica moderata. La dose iniziale deve essere dimezzata o ridotta al valore più vicino alla metà della dose iniziale all'inizio del trattamento nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh). Ivrenzo non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh), poiché la sicurezza ed efficacia del medicinale in questa popolazione non sono state valutate (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia di roxadustat nei bambini (sotto i 18 anni di età) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio

L'assunzione singola di una dose di roxadustat superiore alla dose terapeutica di 5 mg/kg (fino a 510 mg) in volontari sani è stata associata ad un aumento transitorio della frequenza cardiaca, aumento della frequenza degli eventi di dolore muscoloscheletrico lieve e moderato, cefalea, tachicardia sinusale e, più raramente, ipotensione; in genere gli effetti indesiderati non sono stati gravi. Lo sovradosaggio di roxadustat può aumentare il livello di emoglobina oltre il livello desiderato (10–12 g/dl (100–120 g/l)), che deve essere controllato interrompendo o riducendo la dose di roxadustat (vedi sezione «Modalità di somministrazione») e mediante un attento monitoraggio e trattamento in base alle indicazioni cliniche. Roxadustat e i suoi metaboliti non vengono significativamente rimossi con l'emodialisi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

La sicurezza dell'uso del medicinale Ivrenzo è stata valutata in 3542 pazienti non in dialisi (NDD) e in 3353 pazienti in dialisi (DD) con anemia e malattia renale cronica, che hanno ricevuto almeno una dose di roxadustat.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 10 %) associati al roxadustat sono ipertensione arteriosa (13,9 %), trombosi dell'accesso vascolare (12,8 %), diarrea (11,8 %), edema periferico (11,7 %), iperkaliemia (10,9 %) e nausea (10,2 %).

Gli effetti indesiderati seri più comuni (≥ 1 %) associati al roxadustat sono stati sepsi (3,4 %), iperkaliemia (2,5 %), ipertensione (1,4 %) e trombosi venosa profonda (1,2 %).

Elenco degli effetti indesiderati in tabella

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e/o nel periodo post-marketing sono riportati in questa sezione, classificati per categorie di frequenza definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Eventi vascolari trombotici

Nei pazienti con IRC non in dialisi, i casi di TVP sono stati infrequenti, verificandosi nell’1,0% (0,6 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nello 0,2% (0,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo. Nei pazienti con IRC in dialisi, i casi di TVP si sono verificati nell’1,3% (0,8 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nello 0,3% (0,1 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedi sezione "Informazioni importanti di sicurezza").

Nei pazienti con IRC non in dialisi, l’embolia arteriosa polmonare è stata osservata nello 0,4% (0,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat, rispetto allo 0,2% (0,1 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo. Nei pazienti con IRC in dialisi, l’embolia arteriosa polmonare è stata osservata nello 0,6% (0,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto al 0,5% (0,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedi sezione "Informazioni importanti di sicurezza").

Nei pazienti con IRC in dialisi, la trombosi dell’accesso vascolare è stata osservata nel 12,8% (7,6 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto al 10,2% (5,4 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedi sezione "Informazioni importanti di sicurezza").

Crampi

Nei pazienti con IRC non in dialisi, gli episodi si sono verificati nell’1,1% (0,6 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nello 0,2% (0,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo (vedi sezione "Informazioni importanti di sicurezza").

Nei pazienti con IRC in dialisi, i crampi si sono verificati nel 2,0% (1,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nell’1,6% (0,8 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedi sezione "Informazioni importanti di sicurezza").

Setticemia

Nei pazienti con IRC non in dialisi, la sepsi è stata osservata nel 2,1% (1,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto allo 0,4% (0,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo. Nei pazienti in dialisi, la sepsi è stata osservata nel 3,4% (2,0 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto al 3,4% (1,8 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedi sezione "Informazioni importanti di sicurezza").

Reazioni cutanee

Durante la sorveglianza post-marketing, sono state riportate casi di dermatite esfoliativa generalizzata, parte delle reazioni avverse cutanee gravi (SCARs), che ha dimostrato un’associazione con il trattamento con roxadustat (frequenza sconosciuta).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 12 compresse rivestite con film in blister; 1 blister e il foglio illustrativo in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Delpharm Meppel B.V., Paesi Bassi / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Paesi Bassi / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Titolarità dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Astellas Pharma Europe B.V., Paesi Bassi / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Paesi Bassi / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.