Inlita

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU INLYTA (INLYTA®)

Skład:

substancja czynna: aksytybib;

1 tabletka powlekana zawiera 1 mg lub 5 mg aksytybibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy; stearynian magnezu; Opadry® II czerwony 32K15441 (HPMC 2910/hypromeloza 15 cP; dwutlenek tytanu (E 171); laktoza jednowodna; triacetyna; tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyczne i chemiczne:

tabletki Inlita 1 mg: czerwone, owalne tabletki powlekane z wygrawerowanym napisem „Pfizer” po jednej stronie oraz „1” i „XNB” po drugiej;

tabletki Inlita 5 mg: czerwone, trójkątne tabletki powlekane z wygrawerowanym napisem „Pfizer” po jednej stronie oraz „5” i „XNB” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Kod ATC L01X E17.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Stwierdzono, że aksytynib w stężeniach terapeutycznych we krwi hamuje tyrozynokinazę receptory, w tym receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Receptory te są zaangażowane w patologiczny angiogenezę, wzrost nowotworu oraz postępowanie nowotworów złośliwych. Aksytynib hamował wywołane działaniem VEGF proliferację i przeżycie komórek śródbłonka in vitro oraz w modelach mysich. W modelach ksenotransplantatów guzów u myszy wykazano, że aksytynib hamuje wzrost guza oraz fosforylację VEGFR-2.

W celu oceny wpływu pojedynczej dawki doustnej leku Inlita (5 mg) na czas trwania interwału QTc po podaniu z ketokonazolem (400 mg) oraz jako monoterapii przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, krzyżowe badanie dwuetapowe z udziałem 35 zdrowych ochotników. W ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu leku nie zaobserwowano istotnych zmian średniego czasu trwania interwału QTc (tj. więcej niż 20 ms) w porównaniu z grupą placebo. Jednakże nie można wykluczyć możliwości niewielkiego wydłużenia średniego czasu trwania interwału QTc (tj. mniej niż 10 ms).

Farmakokinetyka

W ramach analizy populacyjnej farmakokinetyki połączono dane z 17 badań, w których brali udział zdrowi ochotnicy oraz pacjenci onkologiczni. Charakterystykę zależności stężenia aksytynibu od czasu adekwatnie opisuje dwukomorowy model rozkładu z pierwszo rzędowym wchłanianiem i okresem opóźnienia.

Wchłanianie i rozkład. Średni Tmax po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg wahał się w granicach od 2,5 do 4,1 godziny. Z uwagi na długość okresu półtrwania w osoczu, osiągnięcie stanu stacjonarnego oczekuje się po 2–3 dniach przyjmowania leku. Podawanie aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy dziennie prowadziło do około 1,4-krotnie większego nagromadzenia leku w porównaniu z podaniem dawki pojedynczej. Farmakokinetyka aksytynibu w stanie stacjonarnym jest niemalże liniowa w zakresie dawek od 1 do 20 mg. Średnia absolutna biodostępność aksytynibu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg wynosi 58%.

Podawanie leku Inlita z pożywieniem umiarkowanie wzbogaczonym w tłuszcze prowadziło do zmniejszenia AUC o około 10% w porównaniu z podaniem na czczo rano. W wyniku przyjęcia z pożywieniem wysoko kalorycznym i wzbogaczonym w tłuszcze, AUC leku wzrastała o 19% w porównaniu z podaniem na czczo rano. Lek Inlita można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku (patrz „Sposób podania i dawki”).

Aksytynib niemal całkowicie (ponad 99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej, głównie z albuminą oraz umiarkowanie z α1-glikoproteiną kwasową. U pacjentów z zaawansowanym rakiem komórkowym nerek (n = 20), którzy przyjmowali lek w dawce 5 mg dwa razy dziennie po posiłku, geometryczne średnie wartości Cmax oraz AUC0-24 wynosiły odpowiednio 27,8 ng/ml (79%) oraz 265 ng·godz/ml (77%). Klirens oraz pozorny objętość rozkładu wynosiły odpowiednio 38 l/h (80%) oraz 160 l (105%) (w nawiasach podano wartości współczynnika zmienności w %).

Metabolizm i wydalanie. Okres półtrwania leku Inlita w osoczu krwi waha się od 2,5 do 6,1 godziny. Metabolizm aksytynibu zachodzi głównie w wątrobie za pośrednictwem CYP3A4/5. Mniejszy udział w metabolizmie aksytynibu mają CYP1A2, CYP2C19 oraz UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnie znakowanego aksytynibu około 41% radioaktywności wydalało się z kałem oraz około 23% – z moczem. Głównym składnikiem wykrytym w kale był niezmieniony aksytynib w ilości odpowiadającej 12% podanej dawki. W moczu nie występuje niezmieniony aksytynib. Większość radioaktywności w moczu wynika z obecności metabolitów karboksylowych i sulfoxidowych substancji czynnej. Głównym radioaktywnym składnikiem osocza jest metabolit N-glukuronowy, który odpowiada za 50% krążącej radioaktywności osocza. Niezmieniony aksytynib oraz metabolit sulfoxidowy odpowiadają za około po 20% krążącej w osoczu radioaktywności.

Powinność in vitro metabolitów sulfoxidowego i N-glukuronowego do receptora VEGFR-2 jest około ≥400-krotnie niższa niż powinność aksytynibu.

Wpływ innych leków na lek Inlita. Metabolizm aksytynibu zachodzi głównie w wątrobie pod wpływem enzymu CYP3A4/5. Ponadto rozpuszczalność aksytynibu w wodzie zależy od pH: wraz ze wzrostem pH rozpuszczalność maleje. Wpływ silnego inhibitora CYP3A4/5, silnego induktora CYP3A4/5 oraz środka przeciwwskazowego na farmakokinetykę aksytynibu przedstawiono w tabeli 1 (patrz również sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Tabela 1

Wpływ leków stosowanych równocześnie z aksytynibem oraz zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę aksytynibu

AUC – pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu.

Cmax – maksymalne stężenie.

* Zobacz sekcję „Sposób stosowania i dawki”.

FK – farmakokinetyka.

DI – przedział ufności.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Dzieci. Nie przeprowadzono badań leku Inlita wśród pacjentów w wieku do 18 roku życia.

Zaburzenia funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę akcytybinu przedstawiono w tabeli 1 (zobacz również sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek. Przeprowadzono analizę populacyjną farmakokinetyki z udziałem 590 zdrowych ochotników i pacjentów na podstawie wskaźników czynności nerek. Wśród przeanalizowanych pacjentów pięciu miało ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny w zakresie od 15 do <29 ml/min), u 64 pacjentów stwierdzono umiarkowane zaburzenia (od 30 do <59 ml/min), a u 139 pacjentów – łagodne zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny od 60 do <89 ml/min). Zaburzenia funkcji nerek od łagodnych do ciężkich nie wykazują istotnego wpływu na farmakokinetykę akcytybinu. Dane dotyczące stosowania leku w przypadku terminalnego uszkodzenia nerek są dostępne jedynie dla jednego pacjenta.

Inne czynniki indywidualne. Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci, rasy, masy ciała i powierzchni ciała, genotypu UGT1A1 lub genotypu CYP2C19 na klirens akcytybinu.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania.

Leczenie uogólnionego raka komórkowego nerki w przypadku, gdy poprzednia terapia systemowa okazała się nieskuteczna.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na aksytybinę lub którykolwiek inny składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4/5

Jednoczesne stosowanie klotkonazolu (silny inhibitor CYP3A4/5) zwiększało stężenia aksytybiny w osoczu zdrowych ochotników. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Inlita z silnymi inhibitorami CYP3A4/5. Spożywanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego może również zwiększać stężenie aksytybiny w osoczu. Połączenie tych produktów z aksytybiną należy również unikać. Zaleca się dobór leku współbiespiecznego o braku lub minimalnym potencjalnym hamowaniu aktywności CYP3A4/5. Jeżeli konieczne jest podawanie leku Inlita jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4/5, dawkę aksytybiny należy zmniejszyć (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19

CYP1A2 i CYP2C19 odgrywają niewielką rolę (< 10%) w metabolizmie aksytybiny. Wpływ silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytybiny nie był badany. Z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia aksytybiny w osoczu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów wymienionych wyżej izoenzymów.

Induktory CYP3A4/5

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A4/5) zmniejszało stężenia aksytybiny w osoczu zdrowych ochotników. Należy unikać jednoczesnego przepisywania leku Inlita i silnych induktorów CYP3A4/5 (takich jak ryfampicyna, dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, dziurawiec). W celu jednoczesnego stosowania z lekiem Inlita zaleca się dobór leku o braku lub minimalnym potencjale indukcji aktywności CYP3A4/5. Średnie induktory CYP3A4/5 (takie jak bocentan, efawirenz, etravin, modafinil i nafcylina) mogą również obniżać stężenia aksytybiny w osoczu. Stosowanie tych leków również, jeśli to możliwe, należy unikać.

Badania in vitro dotyczące hamowania i indukcji CYP oraz UGT

Badania in vitro wykazały, że aksytybina nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oraz UGT1A1 w stężeniach terapeutycznych w osoczu krwi.

Badania in vitro wykazały również, że aksytybina może potencjalnie hamować CYP1A2. W związku z tym jednoczesne stosowanie aksytybiny z substratami CYP1A2 może prowadzić do zwiększenia stężenia substratów CYP1A2 (takich jak teofilina) w osoczu krwi.

Badania in vitro wykazały również, że aksytybina może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednak jednoczesne stosowanie aksytybiny z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie prowadziło do zwiększenia stężenia paklitakselu w osoczu krwi u pacjentów z zaawansowanym nowotworem, co wskazuje na brak klinicznie istotnego hamowania CYP2C8.

Badania in vitro na hepatocytach ludzkich wykazały również, że aksytybina nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP3A4/5. Dlatego oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytybiny nie będzie obniżać stężeń substratów CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP3A4/5 w osoczu krwi in vivo.

Badania in vitro dotyczące P-glikoproteiny

Badania in vitro wykazały, że aksytybina hamuje P-glikoproteinę. Jednak oczekuje się, że aksytybina nie będzie wykazywać działania hamującego na P-glikoproteinę w stężeniach terapeutycznych w osoczu krwi. Dlatego przewiduje się, że jednoczesne stosowanie aksytybiny nie będzie zwiększać stężenia dygoksyny ani innych substratów P-glikoproteiny w osoczu krwi in vivo.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Hipertensja tętnicza

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Inlita należy zapewnić odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów hipertensji tętniczej i w razie potrzeby zastosować standardowe leki przeciwnadciśnieniowe. W zależności od stopnia nasilenia hipertensji tętniczej należy albo tymczasowo wstrzymać stosowanie leku Inlita z późniejszym zmniejszeniem dawki, albo całkowicie zakończyć terapię (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zatorowość tętnicza

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Inlita u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiła zatorowość tętnicza. W trakcie badań klinicznych z użyciem leku Inlita u 17 na 715 pacjentów (2%) odnotowano przypadki zatorowości tętniczej (w tym przejściowe ataki niedokrwienne, zaburzenia krążenia mózgowego, zawał mięśnia sercowego oraz okluzję tętnicy siatkówki), w tym dwa przypadki zakończone śmiercią po ostrym zaburzeniu krążenia mózgowego.

W przypadku wystąpienia zatorowości tętniczej w czasie leczenia należy całkowicie zakończyć stosowanie leku Inlita.

Zatorowość żylna

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki zatorowości żył (ZT) (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, okluzja i zakrzepica żył siatkówki), w tym przypadki zakończone śmiercią.

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Inlita u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła zatorowość żylna. W trakcie badań klinicznych z użyciem leku Inlita u 22 na 715 pacjentów (3%) odnotowano przypadki zatorowości żyłnej, w tym dwa przypadki zakończone śmiercią po zatorowości płucnej.

Należy monitorować występowanie objawów i objawów ZT oraz zatorowości tętnicy płucnej. W zależności od stopnia nasilenia ZT należy albo tymczasowo wstrzymać stosowanie leku Inlita z późniejszym wznowieniem bez zmiany dawki, albo całkowicie zakończyć taką terapię.

Podwyższenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu

Podczas leczenia akcycytyminem może dojść do podwyższenia stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, co odzwierciedla wzrost masy erytrocytów. Zwiększenie masy erytrocytów może zwiększyć ryzyko zjawisk zakrzepowo-zatorowych.

Stężenie hemoglobiny lub hematokrytu należy kontrolować przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie całego leczenia akcycytyminem. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokrytu przekracza normę, pacjentom należy zastosować leczenie zgodnie ze standardową praktyką medyczną w celu obniżenia poziomu hemoglobiny lub hematokrytu do akceptowalnego poziomu.

Krwawienie

Zgłaszano przypadki krwawień, takich jak krwotoki do mózgu, hematuria, krwawe plwociny, krwawienia z dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz melena, w tym krwawienia zakończone śmiercią.

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Inlita u pacjentów z objawami nieleczonych przerzutów do mózgu lub niedawnego aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego. Takim pacjentom nie należy przepisywać tego leku. W zależności od stopnia nasilenia i trwałości krwawienia należy albo tymczasowo wstrzymać stosowanie leku Inlita z późniejszym zmniejszeniem dawki, albo całkowicie zakończyć taką terapię.

Niewydolność serca

W ramach kontrolowanego badania klinicznego stosowania leku Inlita w leczeniu chorych na raka komórkowego nerki niewydolność serca zaobserwowano u 6/359 pacjentów (2%) otrzymujących lek Inlita oraz u 3/355 pacjentów (1%) otrzymujących sorafenib. Niewydolność serca stopnia 3/4 zaobserwowano u 2/359 pacjentów (1%) otrzymujących lek Inlita oraz u 1/355 pacjentów (<1%) otrzymujących sorafenib. Niewydolność serca zakończona śmiercią zaobserwowano u 2/359 pacjentów (1%) otrzymujących lek Inlita oraz u 1/355 pacjentów (<1%) otrzymujących sorafenib. W całym okresie leczenia lekiem Inlita należy monitorować wystąpienie objawów niewydolności serca. Leczenie niewydolności serca może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania lub całkowitego zakończenia stosowania leku Inlita (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przebicia przewodu pokarmowego i powstawanie przetok

W trakcie badań klinicznych odnotowano przypadki przebicia przewodu pokarmowego, w jednym przypadku przebicie doprowadziło do śmierci. Zgłoszono również przypadki powstawania przetok.

W trakcie leczenia lekiem Inlita należy okresowo kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przebicia przewodu pokarmowego lub powstawania przetok.

Zaburzenia funkcji tarczycy

Przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia lekiem Inlita należy kontrolować parametry funkcji tarczycy. Leczenie hipotyreozę i hiperteriozę, które mogą wystąpić w czasie leczenia, należy prowadzić zgodnie ze standardami opieki medycznej w taki sposób, aby utrzymać normalne funkcjonowanie tarczycy u pacjenta.

Zaburzenia gojenia ran

Zaburzenia gojenia ran mogą występować u pacjentów leczonych lekami hamującymi szlak sygnałowy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Dlatego Inlita może negatywnie wpływać na gojenie ran.

Leczenie lekiem Inlita należy przerwać co najmniej 2 dni przed planowaną operacją. Nie należy stosować leku przez co najmniej 2 tygodnie po poważnej operacji i do czasu wystarczającego gojenia rany. W zależności od stopnia nasilenia i trwałości zaburzeń gojenia ran należy albo wznowić stosowanie leku Inlita w zmniejszonej dawce, albo całkowicie zakończyć taką terapię. Nie ustalono bezpieczeństwa ponownego wprowadzenia leku Inlita po przezwyciężeniu powikłań związanych z gojeniem ran (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół odwrotnej półtoreczkowej encefalopatii (PRES)

PRES to zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się bólem głowy, napadami padaczkowymi, sennością, dezorientacją, ślepotą, zaburzeniami wzroku i innymi zaburzeniami neurologicznymi. Może również występować hipotensja tętnicza w stopniu od lekkiego do ciężkiego. Aby potwierdzić diagnozę PRES, konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego (MRI). Pacjentom, u których wystąpi PRES, należy całkowicie odstawić leczenie lekiem Inlita. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego wprowadzenia leku Inlita u pacjentów, którzy wcześniej doznali PRES (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Proteinuria

Przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia lekiem Inlita należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia proteinurii. Pacjentom, u których wystąpi proteinuria średniego lub ciężkiego nasilenia, należy tymczasowo wstrzymać stosowanie leku Inlita, a następnie zmniejszyć dawkę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia lekiem Inlita należy kontrolować poziomy ALT, AST i bilirubiny.

Zaburzenia funkcji wątroby

W trakcie specjalistycznego badania pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stwierdzono, że poziomy ekspozycji systemowej po przyjęciu pojedynczej dawki leku Inlita u chorych z lekkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie różniły się od tych u pacjentów z normalną funkcją wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) poziom ekspozycji systemowej akcycytyminu był wyższy niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. W przypadku przepisania leku Inlita pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Inlita u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci starsi oraz przedstawiciele różnych ras

W kontrolowanym badaniu klinicznym stosowania leku Inlita w leczeniu raka komórkowego nerki 34% pacjentów w grupie leczonych lekiem Inlita miało 65 lat i więcej. Większość pacjentów stanowili przedstawiciele rasy europejskiej (77%) lub pochodzenia azjatyckiego (21%). Choć nie można całkowicie wykluczyć większej wrażliwości na lek u starszych pacjentów i u Azjatów, ogólnie nie zaobserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności leku Inlita między pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszych pacjentami, a także między Europejczykami a przedstawicielami innych ras.

Zmiana dawki w zależności od wieku pacjenta i rasy nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Laktoza

Ten lek zawiera laktozę. Nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zespołem zaburzeń wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u ludzi, aby określić ryzyko stosowania leku. Z uwagi na mechanizm działania oraz wyniki badań na zwierzętach lek Inlita może powodować szkodliwy wpływ na płód, jeśli zostanie przepisany kobietom w ciąży. W badaniach toksyczności rozwojowej na zwierzętach akcycytymin wykazywał działanie teratogenne, embriotoksyczne i fetotoksyczne przy poziomach ekspozycji u zwierząt niższych niż poziomy ekspozycji u ludzi przy stosowaniu zalecanych dawek początkowych.

Kobietom w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych w czasie leczenia lekiem Inlita oraz przez jeden tydzień po podaniu ostatniej dawki. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie leczenia lekiem Inlita oraz przez jeden tydzień po podaniu ostatniej dawki. Badania na zwierzętach wykazały, że Inlita może zaburzać płodność kobiet i mężczyzn z potencjałem rozrodczym.

Obecnie nie ma danych dotyczących obecności akcycytyminu w mleku matki ani jego wpływu na niemowlę lub produkcję mleka. Z uwagi na możliwość wystąpienia poważnych niepożądanych reakcji u niemowląt karmionych piersią pod wpływem leku Inlita, matekom zaleca się zakończenie karmienia piersią w czasie leczenia i przez 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy, senności, zaburzeń widzenia podczas stosowania leku Inlita i zalecić im, by w przypadku wystąpienia tych objawów nie prowadzili pojazdów ani nie pracowali z innymi mechanizmami (patrz sekcje „Działania niepożądane” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana początkowa dawka doustna leku Inlita wynosi 5 mg dwa razy dziennie. Odstępy między dawkami leku Inlita powinny wynosić około 12 godzin; lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Tabletki należy połykać całe, popijając szklanką wody.

W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki lub pominięcia dawki nie należy podawać dodatkowej dawki leku. Należy przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę w odpowiednim czasie.

Zalecenia dotyczące zmian dawkowania.

Zmiany dawki należy przeprowadzać w zależności od indywidualnych wskaźników bezpieczeństwa i tolerancji leku.

Zalecenia dotyczące zwiększania lub zmniejszania dawki leku Inlita przedstawiono w tabeli 2.

Można zwiększać dawkę Inlity u pacjentów, którzy przez co najmniej dwa kolejne tygodnie leczenia dobrze tolerowali lek, bez wystąpienia działań niepożądanych o ciężkości stopnia drugiego lub wyższego (zgodnie z Ogólnymi kryteriami oceny toksyczności działań niepożądanych), mają normalne ciśnienie tętnicze i nie stosują leków przeciwhypertensyjnych.

Tabela 2

Zalecenia dotyczące zwiększania lub zmniejszania dawki leku Inlita

Rekomendacje dotyczące zmiany dawki leku Inlita w przypadku reakcji niepożądanych przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Rekomendacje dotyczące zmiany dawki leku Inlita w przypadku reakcji niepożądanych

Zmiany dawkowania ze względu na interakcje z innymi lekami

Silne inhibitory CYP3A4/5.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, klaritromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna oraz worykonazol). W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z lekiem Inlita zaleca się wybór leku alternatywnego, który nie hamuje lub hamuje w minimalnym stopniu aktywność CYP3A4/5. Możliwości modyfikacji dawki leku Inlita u pacjentów jednoczesnie przyjmujących silne inhibitory CYP3A4/5 nie badano. Jednakże, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie leku Inlita i silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki leku Inlita o około połowę, ponieważ uważa się, że takie zmniejszenie pozwala przywrócić wartości AUC do zakresu obserwowanego podczas stosowania leku bez inhibitorów. W dalszym leczeniu możliwa jest korekta dawki leku Inlita w górę lub w dół ze względu na indywidualne wskaźniki bezpieczeństwa i tolerancji leku. Po zakończeniu jednoczesnego przyjmowania silnego inhibitora (po upływie 3–5 okresów półtrwania inhibitora) dawkę leku Inlita należy ponownie zwiększyć do poziomu, który był stosowany przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A4/5 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zmiana dawkowania w przypadku zaburzeń funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest wymagane zmniejszenie dawki początkowej leku Inlita. Ze względu na dane farmakokinetyczne, pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) należy zmniejszyć dawkę początkową leku Inlita o około połowę. W dalszym leczeniu możliwa jest korekta dawki leku Inlita w górę lub w dół ze względu na indywidualne wskaźniki bezpieczeństwa i tolerancji leku. Stosowanie leku Inlita u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie było badane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Nie przeprowadzono specjalistycznych badań dotyczących stosowania aksytybinibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Wyniki analiz populacyjnych farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów z istniejącym łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny od ≤15 ml/min do <89 ml/min) nie stwierdzono istotnych odchyleń w klirensie aksytybinibu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjenci z istniejącym łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie wymagają korekty dawki początkowej. Leku należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny <15 ml/min).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Pacjenci w wieku podeszłym nie wymagają korekty dawki leku (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Inlita u dzieci w warunkach klinicznych nie zostały ustalone.

Bezpieczeństwo i skuteczność oceniono w warunkach klinicznych, ale nie potwierdzono w dwóch otwartych badaniach: w badaniu ustalającym dawkę leku Inlita stosowanego jako monoterapię u 17 dzieci w wieku od 5 do <17 lat z nawracającymi lub opornymi guzami stałymi (ADVL1315, NCT02164838) oraz w badaniu randomizowanym z zastosowaniem leku Inlita jako monoterapii lub w kombinacji u 7 dzieci w wieku od 7 do <17 lat (AREN1721, NCT03595124).

W tych badaniach u dzieci nie zaobserwowano nowych zjawisk niepożądanych.

Ekspozycja u dzieci otrzymujących lek Inlita w maksymalnej dawce tolerowanej była niższa niż wcześniej obserwowana u dorosłych otrzymujących zalecaną dawkę początkową.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania leku Inlita nie ma specyficznego antydota.

W przebiegu kontrolowanego badania klinicznego stosowania leku Inlita w leczeniu raka komórkowego nerkowego jeden pacjent przypadkowo przyjmował lek w dawce 20 mg dwa razy dziennie przez 4 dni i odczuwał wówczas łagodne zawroty głowy.

W przebiegu badania klinicznego mającego na celu ustalenie dawki leku Inlita u uczestników otrzymujących lek w dawkach początkowych 10 lub 20 mg dwa razy dziennie wystąpiły działania niepożądane obejmujące nadciśnienie tętnicze, napady padaczkowe związane z nadciśnieniem tętniczym oraz krwawienie płuca z końcowym skutkiem śmiertelnym.

W przypadku podejrzenia przedawkowania lekiem Inlita należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć leczenie objawowe.

Reakcje niepożądane

Następujące klinicznie istotne reakcje niepożądane są szczegółowo opisane w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”:

• nadciśnienie tętnicze;
• tętnicza tromboembolia;
• żylne zakrzepienie i zatorowość;
• krwawienie;
• niewydolność serca;
• perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetok;
• dysfunkcja tarczycy;
• zespół tylnej odwracalnej encefalopatii leukoencefalopatii (PRES);
• białkomocz;
• podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych;
• zaburzenia funkcji wątroby.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstość reakcji niepożądanych zarejestrowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością reakcji niepożądanych uzyskanych podczas badań klinicznych innego leku; częstość ta może również nie odzwierciedlać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Ocena bezpieczeństwa stosowania leku Inlita była przeprowadzana w badaniach monoterapii z udziałem 715 pacjentów, z których u 537 stwierdzono zaawansowanego raka komórkowego nerki. Dane przedstawione w sekcji „Reakcje niepożądane” dotyczą stosowania leku Inlita u 359 pacjentów z zaawansowanym rakiem komórkowym nerki, którzy uczestniczyli w randomizowanym badaniu klinicznym, w którym lek Inlita porównywano z sorafenibem.

Doświadczenie zastosowania w trakcie badań klinicznych.

Średni czas leczenia wynosił 6,4 miesiąca (zakres od 0,03 do 22 miesięcy) u pacjentów otrzymujących Inlitę oraz 5 miesięcy (zakres 0,03–20,1 miesiąca) u pacjentów otrzymujących sorafenib. Modyfikacja dawki lub tymczasowe przerwanie leczenia z powodu wystąpienia reakcji niepożądanej była konieczna u 199 z 359 pacjentów (55 %) otrzymujących lek Inlita oraz u 220 z 355 pacjentów (62 %) otrzymujących sorafenib. Leczenie zostało ostatecznie zakończone z powodu reakcji niepożądanych u 34 z 359 pacjentów (9 %) otrzymujących Inlitę oraz u 46 z 355 pacjentów (13 %) otrzymujących sorafenib.

Najczęstsze (częstość występowania ≥20 %) reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania leku Inlita to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, obniżenie apetytu, nudności, dysfonia, zespół czerwonego stopy i dłoni (zespoł erytrodystezji płacowo-podeszwowej), spadek masy ciała, wymioty, osłabienie (astenia) oraz zaparcia.

W tabeli 4 przedstawiono reakcje niepożądane zaobserwowane u ≥10 % pacjentów otrzymujących lek Inlita lub sorafenib.

Tabela 4

Poniższe działania niepożądane (wszystkich stopni nasilenia) u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Inlita występowały z częstością <10 %. Spośród tych działań niepożądanych zanotowano zawroty głowy (9 %), ból w górnej części brzucha (8 %), mialgia (7 %), odwodnienie (6 %), krwawienie z nosa (6 %), anemia (4 %), hemoroidy (4 %), hematuria (3 %), szum w uszach (3 %), podwyższenie poziomu lipazy (3 %), glossodynia (3 %), zakrzepica tętnicy płucnej (2 %), krwawienie z odbytu (2 %), krwioplucie (2 %), zakrzepica żył głębokich (1 %), okluzja/zakrzepica żył siatkówki (1 %), polycytemia (1 %) oraz przejściowy atak niedokrwienny (1 %).

W tabeli 5 przedstawiono najczęściej występujące odchylenia wyników badań laboratoryjnych zarejestrowane u ≥10 % pacjentów otrzymujących lek Inlita lub sorafenib.

Tabela 5

a Kryteria uogólnionej terminologii dla działań niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii, wersja 3.0:

LF – fosfataza alkaliczna; ALT – alaninotransferaza; AST – asparynianotransferaza.

Zmiany poszczególnych parametrów laboratoryjnych (wszystkich stopni nasilenia) obserwowano u < 10 % pacjentów otrzymujących lek Inlita, w tym podwyższenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy (9 % w grupie leku Inlita w porównaniu z 1 % w grupie sorafenibu) oraz hiperkalcemię (6 % w grupie leku Inlita w porównaniu z 2 % w grupie sorafenibu).

Doświadczenie pozarejestracyjne

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały zgłoszone w doświadczeniu pozarejestracyjnym stosowania leku Inlita. Ponieważ doniesienia te pochodzą z dobrowolnych zgłoszeń z populacji nieokreślonej wielkości, niemożliwe jest dokładne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na lek.

Ze strony naczyń: aneurysmy tętnicze (w tym aortalne), rozwarstwienia i pęknięcia.

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać poniżej 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blisterze. Po 2 lub po 4 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Pfajzer Mieniufekczurynh Doyczlandz Gmbch / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Lokalizacja producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Muswaldal 1, 79108 Frejburh Im Brajschau, Niemcy /
Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.