Inlyta

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO INLYTA (INLYTA®)

Composizione:

Principio attivo: axitinib;

1 compressa rivestita con film contiene 1 mg o 5 mg di axitinib;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; sodio croscarmellosa; magnesio stearato; Opadry® II rosso 32K15441 (HPMC 2910/idrossipropilmetilcellulosa 15 cP; diossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; triacetina; ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisiche e chimiche:

compresse Inlyta 1 mg: compressa ovale rossa rivestita con film, con incisione «Pfizer» su un lato e «1» e «XNB» sull'altro;

compresse Inlyta 5 mg: compressa triangolare rossa rivestita con film, con incisione «Pfizer» su un lato e «5» e «XNB» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Codice ATC L01X E17.

Proprietà farmacodinamiche

Mecanismo d'azione

È stato stabilito che axitinib, alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche, inibisce i recettori tirosina chinasi, inclusi i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Questi recettori sono coinvolti nell'angiogenesi patologica, nella crescita tumorale e nella progressione delle neoplasie maligne. Axinitib inibisce in vitro e nei modelli murini la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali indotte dal VEGF. Nei modelli di xeno-trapianto tumorale murino è stato dimostrato che axitinib inibisce la crescita tumorale e la fosforilazione di VEGFR-2.

Per valutare l'effetto di una singola dose orale di Inlyta (5 mg) sulla durata dell'intervallo QTc quando somministrato con 400 mg di chetocanazolo e come monoterapia, è stato condotto uno studio randomizzato, in cieco, incrociato, a due periodi, che ha coinvolto 35 volontari sani. Nei primi 3 ore dopo l'assunzione del farmaco non sono state osservate variazioni significative della durata media dell'intervallo QTc (cioè superiori a 20 ms) rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non può essere esclusa la possibilità di un lieve allungamento della durata media dell'intervallo QTc (cioè inferiore a 10 ms).

Farmacocinetica

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione sono stati combinati i dati di 17 studi, ai quali hanno partecipato volontari sani e pazienti oncologici. Il profilo concentrazione-tempo di axitinib è stato adeguatamente descritto da un modello a due compartimenti con assorbimento primario e un periodo di latenza.

Assorbimento e distribuzione. Il Tmax medio dopo somministrazione orale di una dose singola da 5 mg è variato tra 2,5 e 4,1 ore. In base alla durata della semivita plasmatica, si prevede che lo stato stazionario venga raggiunto entro 2-3 giorni di trattamento. La somministrazione di axitinib alla dose di 5 mg due volte al giorno ha determinato un accumulo approssimativamente 1,4 volte maggiore rispetto alla dose singola. La farmacocinetica di axitinib allo stato stazionario è quasi lineare nell'intervallo di dosi da 1 a 20 mg. La biodisponibilità assoluta media di axitinib dopo somministrazione orale di una dose singola da 5 mg è del 58%.

L'assunzione di Inlyta con un pasto moderatamente ricco di grassi ha determinato una riduzione dell'AUC di circa il 10% rispetto all'assunzione a digiuno al mattino. L'assunzione con un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico ha invece aumentato l'AUC del 19% rispetto all'assunzione a digiuno al mattino. Inlyta può essere assunto con o senza cibo (vedi "Modalità di somministrazione e posologia").

Axitinib si lega quasi completamente (oltre il 99%) alle proteine plasmatiche umane, principalmente all'albumina e in misura minore all'α1-glicoproteina acida. In pazienti con carcinoma renale metastatico (n = 20) che assumevano il farmaco alla dose di 5 mg due volte al giorno dopo i pasti, i valori geometrici medi di Cmax e AUC0-24 erano rispettivamente di 27,8 ng/ml (79%) e 265 ng·h/ml (77%). Il clearance e il volume di distribuzione apparente erano rispettivamente di 38 l/ora (80%) e 160 l (105%) (tra parentesi i valori della CV%).

Metabolismo ed eliminazione. L'emivita plasmatica di Inlyta varia da 2,5 a 6,1 ore. Il metabolismo di axitinib avviene principalmente nel fegato tramite il CYP3A4/5. Un coinvolgimento minore nel metabolismo di axitinib è attribuibile a CYP1A2, CYP2C19 e UGT1A1. Dopo somministrazione orale di 5 mg di axitinib marcati radioattivamente, circa il 41% della radioattività viene eliminata con le feci e circa il 23% con le urine. Il componente principale riscontrato nelle feci è stato axitinib inalterato, pari al 12% della dose assunta. Axitinib inalterato non è presente nelle urine. La maggior parte della radioattività urinaria è attribuibile ai metaboliti carbossilici e solfossidici del principio attivo. Il componente radioattivo principale nel plasma è il metabolita N-glucuronico, che rappresenta il 50% della radioattività circolante nel plasma. Axitinib inalterato e il metabolita solfossidico contribuiscono ciascuno a circa il 20% della radioattività circolante nel plasma.

L'affinità in vitro dei metaboliti solfossidico e N-glucuronico per i recettori VEGFR-2 è circa ≥400 volte inferiore rispetto a quella di axitinib.

Effetto di altri farmaci su Inlyta. Il metabolismo di axitinib avviene principalmente nel fegato tramite l'enzima CYP3A4/5. Inoltre, la solubilità di axitinib in acqua è pH-dipendente: aumentando il pH, la solubilità diminuisce. L'effetto di un potente inibitore del CYP3A4/5, di un potente induttore del CYP3A4/5 e di un antiacido sulla farmacocinetica di axitinib è riportato nella tabella 1 (vedere anche le sezioni "Modalità di somministrazione e posologia" e "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

Tabella 1

Effetto sulla farmacocinetica di axitinib dei medicinali somministrati contemporaneamente e alterazioni della funzionalità epatica

AUC – area sotto la curva concentrazione-tempo.

Cmax – concentrazione massima.

* Vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

FK – farmacocinetica.

DI – intervallo di confidenza.

Farmacocinetica in popolazioni di pazienti particolari

Bambini. Non sono stati condotti studi con il medicinale Inlyta su pazienti di età inferiore a 18 anni.

Alterazione della funzionalità epatica. L’impatto dell’alterazione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica dell’axitinib è riportato nella tabella 1 (vedere anche i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Alterazione della funzionalità renale. È stato effettuato un’analisi farmacocinetica di popolazione coinvolgente 590 volontari sani e pazienti sulla base dei parametri di funzionalità renale. Tra i pazienti analizzati, cinque presentavano un’insufficienza renale grave (clearance della creatinina compresa tra 15 e <29 ml/min), 64 un’insufficienza moderata (da 30 a <59 ml/min) e 139 un’insufficienza lieve (clearance della creatinina da 60 a <89 ml/min). Le alterazioni della funzionalità renale da lieve a grave non mostrano un’influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dell’axitinib. I dati sull’uso del medicinale in caso di insufficienza renale terminale sono disponibili soltanto per un singolo paziente.

Altri fattori individuali. I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione indicano l’assenza di un’influenza clinicamente rilevante dell’età, del sesso, della razza, della massa corporea e della superficie corporea, del genotipo UGT1A1 o del genotipo CYP2C19 sul clearance dell’axitinib.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento del carcinoma renale a cellule chiare avanzato in pazienti precedentemente trattati con terapia sistemica.

Controindicazioni

Ipersensibilità all’axitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4/5

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (inibitore potente del CYP3A4/5) ha aumentato l’esposizione plasmatica all’axitinib in volontari sani. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Inlyta con inibitori potenti del CYP3A4/5. L’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo può inoltre aumentare la concentrazione plasmatica di axitinib. L’associazione di questi prodotti con axitinib deve essere evitata. Si raccomanda di scegliere un trattamento concomitante privo o con minimo potenziale di inibizione dell’attività del CYP3A4/5. Se necessario somministrare Inlyta contemporaneamente a un inibitore potente del CYP3A4/5, la dose di axitinib deve essere ridotta (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Inibitori del CYP1A2 e del CYP2C19

Il CYP1A2 e il CYP2C19 sono coinvolti in misura minima (< 10%) nel metabolismo dell’axitinib. L’effetto degli inibitori forti di questi isoenzimi sulla farmacocinetica dell’axitinib non è stato studiato. A causa del rischio di aumento dei livelli plasmatici di axitinib, si raccomanda cautela quando si somministrano concomitantemente forti inibitori di questi isoenzimi.

Induttori del CYP3A4/5

La somministrazione concomitante di rifampicina (induttore potente del CYP3A4/5) ha ridotto i livelli plasmatici di esposizione all’axitinib in volontari sani. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Inlyta con induttori potenti del CYP3A4/5 (ad esempio rifampicina, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni). Per la somministrazione concomitante con Inlyta si raccomanda di scegliere un medicinale privo o con minimo potenziale di induzione dell’attività del CYP3A4/5. Gli induttori moderati del CYP3A4/5 (ad esempio bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcillina) possono inoltre ridurre i livelli plasmatici di esposizione all’axitinib. L’uso di questi medicinali deve essere evitato, se possibile.

Studi in vitro sull’inibizione e induzione del CYP e UGT

Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’axitinib non inibisce il CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e UGT1A1 alle concentrazioni terapeutiche nel plasma.

Gli studi in vitro hanno mostrato che l’axitinib potrebbe potenzialmente inibire il CYP1A2. Pertanto, la somministrazione concomitante di axitinib con substrati del CYP1A2 potrebbe determinare un aumento dei livelli plasmatici di tali substrati (ad esempio teofillina).

Gli studi in vitro hanno inoltre mostrato che l’axitinib potrebbe potenzialmente inibire il CYP2C8. Tuttavia, la somministrazione concomitante di axitinib con paclitaxel, un noto substrato del CYP2C8, non ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di paclitaxel in pazienti con cancro avanzato, indicando l’assenza di un’inibizione clinicamente significativa del CYP2C8.

Gli studi in vitro su epatociti umani hanno inoltre dimostrato che l’axitinib non induce il CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4/5. Pertanto, si prevede che la somministrazione concomitante di axitinib non ridurrà i livelli plasmatici dei substrati del CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4/5 in vivo.

Studi in vitro sulla glicoproteina P

Gli studi in vitro hanno mostrato che l’axitinib inibisce la glicoproteina P. Tuttavia, si prevede che l’axitinib non eserciti un effetto inibitorio sulla glicoproteina P alle concentrazioni terapeutiche nel plasma. Pertanto, si prevede che la somministrazione concomitante di axitinib non aumenti la concentrazione plasmatica della digossina o di altri substrati della glicoproteina P in vivo.

Caratteristiche d'uso

Ipertensione arteriosa

Prima di iniziare il trattamento con Inlyta, è necessario garantire un adeguato controllo della pressione arteriosa. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di ipertensione arteriosa e, se necessario, devono essere trattati con farmaci antipertensivi standard. In base al grado di gravità dell'ipertensione arteriosa, il trattamento con Inlyta deve essere temporaneamente sospeso con successiva riduzione del dosaggio oppure definitivamente interrotto (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tromboembolia arteriosa

L'uso di Inlyta nei pazienti con tromboembolia arteriosa verificatasi nei precedenti 12 mesi non è stato studiato. Negli studi clinici con Inlyta, su 715 pazienti sono stati riportati 17 casi (2%) di tromboembolia arteriosa (inclusi attacchi ischemici transitori, ictus, infarto del miocardio e occlusione dell'arteria retinica), di cui due con esito fatale a seguito di ictus acuto.

In caso di tromboembolia arteriosa durante il trattamento, l'uso di Inlyta deve essere definitivamente interrotto.

Tromboembolia venosa

Negli studi clinici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV) (inclusi embolia polmonare, trombosi venosa profonda, occlusione e trombosi delle vene retiniche), anche con esito fatale.

L'uso di Inlyta nei pazienti con tromboembolia venosa verificatasi nei precedenti 6 mesi non è stato studiato. Negli studi clinici con Inlyta, su 715 pazienti sono stati riportati 22 casi (3%) di tromboembolia venosa, di cui due con esito fatale a seguito di embolia polmonare.

È necessario monitorare la comparsa di segni e sintomi di TEV e di embolia polmonare. In base al grado di gravità della TEV, il trattamento con Inlyta deve essere temporaneamente sospeso con successiva ripresa senza modifica del dosaggio oppure definitivamente interrotto.

Aumento dell'emoglobina o dell'emocrito

Durante il trattamento con axitinib, può verificarsi un aumento dell'emoglobina o dell'emocrito, indicativo di un incremento della massa eritrocitaria. Tale aumento può aumentare il rischio di eventi embolici e trombotici.

L'emoglobina o l'emocrito devono essere controllati prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con axitinib. Se i livelli di emoglobina o di emocrito superano il valore normale, i pazienti devono ricevere un trattamento conforme alla pratica medica standard per ridurre tali valori a livelli accettabili.

Sanguinamento

Sono stati riportati episodi di sanguinamento, tra cui emorragia cerebrale, ematuria, emottisi, sanguinamento gastrointestinale inferiore e melena, inclusi casi con esito fatale.

L'uso di Inlyta non è stato studiato in pazienti con segni di metastasi cerebrali non trattate o recente sanguinamento attivo del tratto gastrointestinale. Tali pazienti non devono ricevere questo farmaco. In base alla gravità e alla persistenza del sanguinamento, il trattamento con Inlyta deve essere temporaneamente sospeso con successiva riduzione del dosaggio oppure definitivamente interrotto.

Scompenso cardiaco

In uno studio clinico controllato di Inlyta per il trattamento del carcinoma renale, lo scompenso cardiaco si è verificato in 6/359 pazienti (2%) trattati con Inlyta e in 3/355 pazienti (1%) trattati con sorafenib. Lo scompenso cardiaco di grado 3/4 si è verificato in 2/359 pazienti (1%) trattati con Inlyta e in 1/355 pazienti (<1%) trattati con sorafenib. Sono stati osservati casi di scompenso cardiaco con esito fatale in 2/359 pazienti (1%) trattati con Inlyta e in 1/355 pazienti (<1%) trattati con sorafenib. Durante il trattamento con Inlyta, è necessario monitorare la comparsa di sintomi di scompenso cardiaco. Il trattamento dello scompenso cardiaco può richiedere riduzione del dosaggio, interruzione o sospensione definitiva di Inlyta (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole

Negli studi clinici sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, in un caso con esito fatale. Sono stati inoltre riportati casi di formazione di fistole.

Durante il trattamento con Inlyta, i pazienti devono essere periodicamente monitorati per rilevare segni di perforazione gastrointestinale o formazione di fistole.

Disfunzione tiroidea

I parametri funzionali della tiroide devono essere controllati prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con Inlyta. L'ipotiroidismo e l'ipertiroidismo che possono manifestarsi durante il trattamento devono essere trattati secondo le linee guida standard di assistenza medica al fine di mantenere una normale funzione tiroidea.

Ritardo nella cicatrizzazione delle ferite

Il ritardo nella cicatrizzazione delle ferite può verificarsi nei pazienti trattati con farmaci che inibiscono la via di segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Pertanto, Inlyta potrebbe avere un effetto negativo sulla cicatrizzazione delle ferite.

Il trattamento con Inlyta deve essere interrotto almeno 2 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. Il farmaco non deve essere somministrato per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a quando non si sia verificata una sufficiente cicatrizzazione della ferita. In base alla gravità e alla persistenza del ritardo nella cicatrizzazione, il trattamento con Inlyta può essere ripreso a dosaggio ridotto oppure definitivamente interrotto. La sicurezza della ripresa del trattamento con Inlyta dopo la risoluzione delle complicanze legate alla cicatrizzazione non è stata stabilita (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

La PRES è un disturbo neurologico che può manifestarsi con cefalea, crisi epilettiche, sonnolenza, confusione mentale, cecità, disturbi visivi e altri sintomi neurologici. Può inoltre verificarsi ipertensione arteriosa di grado variabile (da lieve a grave). La diagnosi di PRES richiede la conferma mediante risonanza magnetica (RM). Nei pazienti in cui si manifesta la PRES, il trattamento con Inlyta deve essere definitivamente interrotto. La sicurezza della ripresa del trattamento con Inlyta in pazienti con pregressa PRES non è nota (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Proteinuria

Prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con Inlyta, i pazienti devono essere monitorati per rilevare la proteinuria. Nei pazienti in cui si verifica una proteinuria di grado moderato o grave, il trattamento con Inlyta deve essere temporaneamente sospeso e successivamente il dosaggio ridotto (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Aumento dell'attività degli enzimi epatici

Prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con Inlyta, è necessario controllare i livelli di ALT, AST e bilirubina.

Alterazioni della funzionalità epatica

In uno studio specifico su pazienti con compromissione epatica, i livelli di esposizione sistemica dopo una dose singola di Inlyta nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh) non differivano da quelli dei pazienti con funzionalità epatica normale, mentre nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) l'esposizione sistemica ad axitinib era maggiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh), si raccomanda una riduzione della dose iniziale di Inlyta. L'uso di Inlyta nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) non è stato studiato (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani e appartenenti a diverse razze

Nello studio clinico controllato di Inlyta per il trattamento del carcinoma renale, il 34% dei pazienti nel gruppo trattato con Inlyta aveva un'età pari o superiore a 65 anni. La maggior parte dei pazienti era di razza caucasica (77%) o di origine asiatica (21%). Sebbene non si possa escludere completamente una maggiore sensibilità al farmaco nei pazienti più anziani o di origine asiatica, in generale non sono state osservate differenze significative nei profili di sicurezza ed efficacia di Inlyta tra pazienti di età ≥65 anni e quelli più giovani, né tra caucasici e pazienti di altre razze.

Non è necessario modificare il dosaggio in base all'età o alla razza del paziente (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. Non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Non vi sono dati sufficienti nell'uomo per stabilire il rischio legato all'uso del farmaco. A causa del meccanismo d'azione e sulla base dei risultati degli studi sugli animali, Inlyta può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Negli studi di tossicità sullo sviluppo negli animali, axitinib ha mostrato effetti teratogeni, embriotossici e fetotossici a livelli di esposizione inferiori a quelli osservati nell'uomo alla dose raccomandata.

Alle donne in età fertile deve essere comunicato il potenziale rischio per il feto e la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Inlyta e per una settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Inlyta e per una settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose. Studi sugli animali hanno dimostrato che Inlyta può compromettere la fertilità di donne e uomini in età riproduttiva.

Attualmente non sono disponibili dati sulla presenza di axitinib nel latte materno umano né sul suo effetto sul neonato o sulla produzione di latte. A causa del rischio di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno durante il trattamento con Inlyta, alle madri si raccomanda di interrompere l'allattamento durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

I pazienti devono essere avvertiti del possibile sviluppo di capogiri, sonnolenza e disturbi visivi durante il trattamento con Inlyta e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Caratteristiche d'uso»).

Modalità e posologia.

La dose orale raccomandata iniziale del medicinale Inlyta è di 5 mg due volte al giorno. Gli intervalli tra le somministrazioni di Inlyta dovrebbero essere di circa 12 ore; il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). I compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da un bicchiere d'acqua.

In caso di vomito dopo l'assunzione di una dose o di dimenticanza di una dose, non deve essere assunta una dose aggiuntiva. Si deve assumere la successiva dose programmata al momento stabilito.

Indicazioni relative alle modifiche della posologia.

L'aumento o la riduzione della dose devono essere effettuati in base ai parametri individuali di sicurezza e tollerabilità del medicinale.

Le indicazioni relative all'aumento o alla riduzione della dose di Inlyta sono riportate nella tabella 2.

È possibile aumentare la dose di Inlyta nei pazienti che hanno tollerato bene il trattamento per almeno due settimane consecutive senza sviluppare reazioni avverse di grado 2 o superiore (secondo i Criteri Comuni di Valutazione della Tossicità per gli eventi avversi), che presentano pressione arteriosa normale e che non assumono farmaci antipertensivi.

Tabella 2

Indicazioni relative all'aumento o alla riduzione della dose di Inlyta

Le raccomandazioni per la modifica della dose di Inlyta in caso di reazioni avverse sono riportate nella tabella 3.

Tabella 3

Raccomandazioni per la modifica della dose di Inlyta in caso di reazioni avverse

Modifiche della posologia in considerazione dell’interazione con altri medicinali

Inibitori forti del CYP3A4/5.

È consigliabile evitare l’uso concomitante di Inlyta con inibitori forti del CYP3A4/5 (come chetocanazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo). Per l’uso concomitante con Inlyta, si raccomanda di scegliere un farmaco alternativo privo o con minimo potenziale di inibizione dell’attività del CYP3A4/5. Non sono stati studiati i possibili aggiustamenti della posologia di Inlyta nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori forti del CYP3A4/5. Tuttavia, se necessario somministrare Inlyta in concomitanza con un inibitore forte del CYP3A4/5, si raccomanda di ridurre la dose di Inlyta di circa la metà, poiché si ritiene che tale riduzione consenta di riportare i valori dell’AUC nell’intervallo osservato durante il trattamento con Inlyta in assenza di inibitori. Successivamente, la dose di Inlyta può essere aumentata o ridotta in base ai parametri individuali di sicurezza e tollerabilità. Al termine dell’assunzione concomitante dell’inibitore forte (dopo 3–5 emivite dell’inibitore), la dose di Inlyta deve essere nuovamente aumentata al livello precedentemente prescritto prima dell’inizio del trattamento con l’inibitore forte del CYP3A4/5 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Modifica della posologia in caso di compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria una riduzione della dose iniziale di Inlyta. Sulla base dei dati di farmacocinetica, nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) si raccomanda di ridurre la dose iniziale di Inlyta di circa la metà all’inizio del trattamento. Successivamente, la dose di Inlyta può essere aumentata o ridotta in base ai parametri individuali di sicurezza e tollerabilità. L’uso di Inlyta nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti»).

Compromissione renale.

Non sono stati condotti studi specifici sull’uso di alogantinib in pazienti con compromissione renale. I risultati degli analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave (clearance della creatinina da ≤15 ml/min a <89 ml/min) non si sono osservate significative variazioni nel clearanc di alogantinib (vedi sezione «Farmacocinetica»). I pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave non richiedono aggiustamenti della dose iniziale. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <15 ml/min).

Uso nei pazienti anziani

I pazienti anziani non richiedono aggiustamenti della dose del medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia del medicinale Inlyta nei bambini non sono state stabilite in condizioni cliniche reali.

Sicurezza ed efficacia sono state valutate in condizioni cliniche reali, ma non sono state stabilite in due studi aperti: uno studio sulla determinazione della dose di Inlyta come monoterapia in 17 bambini di età compresa tra 5 e <17 anni con tumori solidi recidivanti o refrattari (ADVL1315, NCT02164838) e uno studio randomizzato sull’uso di Inlyta come monoterapia o in combinazione in 7 bambini di età compresa tra 7 e <17 anni (AREN1721, NCT03595124).

In questi studi non sono stati osservati nuovi eventi avversi nei bambini.

L’esposizione nei bambini che hanno ricevuto Inlyta alla dose massima tollerata è risultata inferiore rispetto a quella precedentemente osservata negli adulti che hanno ricevuto la dose iniziale raccomandata approvata.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio di Inlyta non esiste un antidoto specifico.

In uno studio clinico controllato sull’uso di Inlyta nel trattamento del carcinoma a cellule renali, un paziente ha assunto accidentalmente il medicinale alla dose di 20 mg due volte al giorno per 4 giorni, manifestando lievi capogiri.

In uno studio clinico volto a determinare la dose di Inlyta, nei partecipanti che hanno ricevuto dosi iniziali di 10 o 20 mg due volte al giorno si sono verificati effetti indesiderati, tra cui ipertensione arteriosa, convulsioni associate all’ipertensione arteriosa e emottisi con esito fatale.

In caso di sospetto sovradosaggio di Inlyta, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia sintomatica.

Reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte più dettagliatamente nella sezione «Proprietà farmacodinamiche»:

• ipertensione arteriosa;
• tromboembolia arteriosa;
• tromboembolia venosa;
• emorragia;
• insufficienza cardiaca;
• perforazione del tratto gastrointestinale e formazione di fistole;
• disfunzione tiroidea;
• sindrome da encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (PRES);
• proteinuria;
• aumento dei livelli degli enzimi epatici;
• alterazioni della funzione epatica.

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto variabili, la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella di un altro medicinale ottenuta in altri studi clinici; inoltre, tale frequenza potrebbe non rispecchiare quella osservata nella pratica clinica.

La sicurezza d’uso di Inlyta è stata valutata in 715 pazienti trattati con monoterapia, di cui 537 affetti da carcinoma renale metastatico. I dati riportati nella sezione «Reazioni avverse» si riferiscono all’uso di Inlyta in 359 pazienti con carcinoma renale metastatico arruolati in uno studio clinico randomizzato in cui Inlyta è stato confrontato con sorafenib.

Esperienza negli studi clinici.

La durata media del trattamento è stata di 6,4 mesi (intervallo da 0,03 a 22 mesi) nei pazienti trattati con Inlyta e di 5 mesi (intervallo da 0,03 a 20,1 mesi) nei pazienti trattati con sorafenib. Modifiche della dose o interruzioni temporanee del trattamento a causa dello sviluppo di reazioni avverse sono state necessarie in 199 su 359 pazienti (55 %) trattati con Inlyta e in 220 su 355 pazienti (62 %) trattati con sorafenib. Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di reazioni avverse in 34 su 359 pazienti (9 %) trattati con Inlyta e in 46 su 355 pazienti (13 %) trattati con sorafenib.

Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥20 %) osservate con l’uso di Inlyta sono state: diarrea, ipertensione arteriosa, affaticamento, riduzione dell’appetito, nausea, disfonia, sindrome mano-piede (eritrodismestesia palmare-plantare), perdita di peso, vomito, astenia e costipazione.

La Tabella 4 riporta le reazioni avverse verificatesi in ≥10 % dei pazienti trattati con Inlyta o sorafenib.

Tabella 4

Le seguenti reazioni avverse (di tutti i gradi di gravità) nei pazienti trattati con Inlyta si sono verificate con una frequenza <10%. Tra queste reazioni figurano capogiri (9%), dolore nell'area addominale superiore (8%), mialgia (7%), disidratazione (6%), epistassi (6%), anemia (4%), emorroidi (4%), ematuria (3%), tinnito (3%), aumento dei livelli di lipasi (3%), glossodinia (3%), embolia polmonare (2%), emorragia rettale (2%), emottisi (2%), trombosi venosa profonda (1%), occlusione/trombosi venosa retinica (1%), policitemia (1%) e attacco ischemico transitorio (1%).

La Tabella 5 riporta le alterazioni di laboratorio più comuni verificatesi in ≥10% dei pazienti trattati con Inlyta o sorafenib.

Tabella 5

e Criteri comuni di terminologia per gli effetti indesiderati del National Cancer Institute, versione 3.0:

FAL – fosfatasi alcalina; ALT – alanina aminotransferasi; AST – aspartato aminotransferasi.

Alterazioni di singoli parametri di laboratorio (di tutti i gradi di gravità) sono state osservate in < 10% dei pazienti che assumevano Inlyta, inclusi un aumento dei livelli di emoglobina al di sopra del limite superiore della norma (9% nel gruppo Inlyta rispetto all'1% nel gruppo sorafenib) e ipercalcemia (6% nel gruppo Inlyta rispetto al 2% nel gruppo sorafenib).

Esperienza post-commercializzazione

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nell'esperienza post-commercializzazione con Inlyta. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni indefinite e sono state segnalate volontariamente, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'esposizione al farmaco.

Patologie del sistema vascolare: aneurismi (inclusi aneurismi aortici), dissecazioni e rotture.

Segnalazione delle reazioni avverse sospettate

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l'eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare al di sotto di 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister. 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germania /
Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germany.