INSTRUKCJA dot. stosowania leku Igra® (iGra®)

Skład:

substancja czynna: sildenafil;

1 tabletka żująca zawiera sildenafilu cytrynian odpowiadający 50 mg lub 100 mg sildenafilu;

substancje pomocnicze: polakrylin potasu, stearynian magnezu, krzemionka koloidalna bezwodna, aspartam (E 951), sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, aromat miętowy, laktoza jednowodna, powidon.

Postać leku. Tabletki żujące.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

białe, trójkątne, dwuwypukłe tabletki z oznaczeniem tłoczonym „50” po jednej stronie;

białe, trójkątne, dwuwypukłe tabletki z oznaczeniem tłoczonym „100” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w dysfunkcji erektilnej. Sildenafil. Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Sildenafil jest lekiem doustnym przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji. W przypadku pobudzenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erekcyjną, zwiększając przepływ krwi do prącia.

Fizjologiczny mechanizm powstawania erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwalniany tlenek azotu aktywuje enzym guanylazy cyklicznej, co stymuluje wzrost poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając napływowi krwi.

Sildenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozpad cGMP. Działanie sildenafilu na erekcję ma charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego rozkurczowego działania na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmaga działanie rozkurczowe NO na ten typ tkanki. W przypadku aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie przez sildenafil PDE5 prowadzi do wzrostu poziomu cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał pożądany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Wpływ na farmakodynamikę. Badania in vitro wykazały, że sildenafil charakteryzuje się selektywnością wobec PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Wpływ sildenafilu na PDE5 jest silniejszy niż na inne znane fosfodiesterazy. Ten efekt jest 10 razy silniejszy niż wpływ na PDE6, która uczestniczy w procesach fototransdukcji w siatkówce. W przypadku stosowania maksymalnych zalecanych dawek selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 80 razy wyższa niż wobec PDE1, 700 razy wyższa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 4000 razy wyższa niż wobec PDE3 – cAMP-specyficznej izoformy fosfodiesterazy, która uczestniczy w regulacji kurczliwości serca.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 41 % (w zakresie od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) wartości AUC oraz Cmax sildenafilu po podaniu doustnym wzrastają proporcjonalnie do dawki.

Podczas przyjmowania sildenafilu wraz z posiłkiem stopień absorpcji jest obniżony, ze średniym wydłużeniem Tmax do 60 minut oraz średnią redukcją Cmax o 29 %.

Rozkład. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu sildenafilu w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie ogólnopłazmatyczne sildenafilu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie sildenafilu i jego głównego metabolitu N-detylowego z białkami osocza osiąga 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego sildenafilu w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od ogólnych stężeń sildenafilu.

U zdrowych ochotników, którzy jednorazowo przyjęli sildenafil w dawce 100 mg, po 90 minutach w nasieniu wykryto mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki.

Biortransformacja. Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie przy udziale mikrosomalnych izoenzymów wątrobowych CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga wtórna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylacji N sildenafilu. Selektywność metabolitu wobec PDE5 jest porównywalna z selektywnością sildenafilu, a aktywność metabolitu wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenie tego metabolitu w osoczu wynosi około 40 % stężenia sildenafilu w osoczu. Metabolit N-detylowany ulega dalszemu metabolizmowi, a jego okres półwylu wy wynosi około 4 godziny.

Eliminacja. Całkowity klirens sildenafilu wynosi 41 l/h, co powoduje okres półwylu trwający 3–5 godzin. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym wydalanie sildenafilu w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej dawki doustnej).

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) stwierdzono obniżenie klirensu sildenafilu, co prowadziło do wzrostu stężeń w osoczu sildenafilu oraz jego aktywnego metabolitu N-detylowego o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u młodszych zdrowych ochotników (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza, odpowiedni wzrost stężenia wolnego sildenafilu w osoczu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek. U ochotników z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu lekkim i umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka sildenafilu pozostawała niezmieniona po jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg. Średnie wartości AUC oraz Cmax metabolitu N-detylowanego wzrastały maksymalnie o 126 % i 73 % w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednakże z powodu dużej indywidualnej zmienności, różnice te nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax odpowiednio o 100 % i 88 % w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowanego istotnie wzrosły odpowiednio o 200 % i 79 %.

Niewydolność wątroby. U ochotników z marskością wątroby w stopniu lekkim i umiarkowanym (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (84 %) i Cmax (47 %) w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyka sildenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Igra® zaleca się stosować mężczyznom z dysfunkcją erekcyjną, która definiowana jest jako niemożność uzyskania lub utrzymania erekcji penisa niezbędnego do skutecznego współżycia.

Dla skutecznego działania leku Igra® wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
Jednoczesne stosowanie donatorów tlenku azotu (np. nitrytu amylu) lub nitratów w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane, ponieważ wiadomo, że syldenafil wpływa na szlaki metabolizmu tlenku azotu/cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) i potencjonuje hipotensyjny efekt nitratów.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym syldenafila) ze stymulatorami guanylotransferazy, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Stan, w którym nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca ciężkiego stopnia).
Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej ischemicznej neuropatii nerwu wzrokowego, niezależnie od wcześniejszego stosowania inhibitorów PDE5.
Obecność takich chorób jak ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mm Hg), niedawny wylew lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinopatia pigmentowa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo syldenafila nie zostało zbadane w tych podgrupach pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na syldenafil

Badania in vitro. Metabolizm syldenafila zachodzi głównie przy udziale izoenzymu 3A4 (główna droga) i izoenzymu 2C9 (droga wtórna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens syldenafila, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafila.

Badania in vivo. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych wykazała obniżenie klirensu syldenafila przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, erytromycyny, cyklotymidyny). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila i inhibitorów CYP3A4 nie zaobserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej syldenafila 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stacjonarnym (500 mg raz dziennie) i syldenafila (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafila o 300 % (4-krotnie) i wzrostu AUC osoczowego syldenafila o 1000 % (11-krotnie). Po 24 godzinach poziom syldenafila w osoczu nadal wynosił około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznego dla stosowania syldenafila samodzielnie, co jest zgodne z dużym wpływem rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Z uwagi na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie syldenafila i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); w każdym przypadku maksymalna dawka syldenafila nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV saquinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie stacjonarne (1200 mg trzy razy dziennie) i syldenafila (100 mg pojedynczo) prowadziło do wzrostu Cmax syldenafila o 140 % i zwiększenia ekspozycji systemowej (AUC) syldenafila o 210 %. Nie zaobserwowano wpływu syldenafila na farmakokinetykę saquinawiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Oczekuje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Przy stosowaniu syldenafila (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie stacjonarnym (500 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) zaobserwowano wzrost AUC syldenafila o 182 %. U zdrowych ochotników męskich nie zaobserwowano wpływu azitromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji i późniejszy okres półtrwania syldenafila lub jego głównego krążącego metabolitu. Cyklotymidyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z syldenafilem w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do wzrostu stężenia syldenafila w osoczu o 56 %.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost stężenia syldenafila w osoczu krwi.

Pojedyncze zastosowanie środków przeciwwskazowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływało na biodostępność syldenafila.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji z wszystkimi lekami, dane analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że farmakokinetyka syldenafila nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (np. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyn, moczopędnych pętlowych i zatrzymujących potas, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów kanałów wapniowych, antagonistów β-adrenoreceptorów lub induktorów metabolizmu CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany).

W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników męskich jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy dziennie) i syldenafila w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax syldenafila odpowiednio o 62,6 % i 55,4 %. Dlatego jednoczesne stosowanie takich silnych induktorów CYP3A4, jak ryfampicyna, może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia syldenafila w osoczu krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy może powodować poważne interakcje z syldenafilem.

Dodanie pojedynczej dawki syldenafila do leku sacubitril/valsartan w stanie stacjonarnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się ze znacznie większym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu do stosowania samego sacubitrilu/valsartanu. Dlatego należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie syldenafila u pacjentów przyjmujących sacubitril/valsartan.

Wpływ syldenafila na inne leki.

Badania in vitro. Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ maksymalne stężenia syldenafila w osoczu wynoszą około 1 µmol, wpływ syldenafila na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji syldenafila z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesteraz, takimi jak teofilina i dipyrydamol.

Badania in vivo. Ponieważ wiadomo, że syldenafil wpływa na metabolizm tlenku azotu/cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), ustalono, że syldenafil potencjonuje działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny systemowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z syldenafilem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie syldenafila i blokerów α-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Taka reakcja najczęściej pojawiała się w ciągu 4 godzin po podaniu syldenafila (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trzech badaniach specyficznych interakcji leków bloker α-adrenoreceptorów doksazozyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (50 mg i 100 mg) były stosowane jednocześnie pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, których stan był ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny. W tych populacjach zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, 8/4 mm Hg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, 4/5 mm Hg odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila i doksazozyny u pacjentów, których stan był ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem zgłaszano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach chodziło o przypadki zawrotów głowy i stanu przedomdleniowego, ale bez omdlenia.

Nie zaobserwowano istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.

Syldenafil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego stosowaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie potencjonował działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnim maksymalnym stężeniu etanolu we krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących syldenafil nie zaobserwowano różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu do placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych, jak diuretyki, blokery β-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonisty angiotensyny II, leki przeciw nadciśnieniu (rozkurczowe naczyń i działające centralnie), blokery neuronów adrenergicznych, blokery kanałów wapniowych i blokery α-adrenoreceptorów. W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldenafila (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej o 8 mm Hg. Odpowiednie obniżenie ciśnienia rozkurczowego wynosiło 7 mm Hg. Wielkość tych dodatkowych spadków ciśnienia tętniczego była porównywalna do tych zaobserwowanych przy stosowaniu samego syldenafila u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Syldenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, saquinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników męskich stosowanie syldenafila w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg dwa razy dziennie) odpowiednio o 49,8 % i 42 %.

Szczególne środki ostrożności.

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać wywiad medyczny oraz przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania zaburzeń erekcji i ustalenia ich możliwych przyczyn.

Współczynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii zaburzeń erekcji lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Sildenafil wykazuje działanie rozkurczowe naczyń, które objawia się łagodnym i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Przed przepisaniem sildenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt nie może negatywnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie leków rozszerzających naczynia należą osoby z obturacją drogu odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia zwężająca) oraz pacjenci z rzadkim zespołem atrofii wieloukładowej, którego przejawem jest ciężki zaburzony układ regulacji ciśnienia tętniczego przez układ nerwowy autonomiczny.

Igra® wzmacnia działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienia do mózgu, przejściowy napad niedokrwienia, nadciśnienie tętnicze oraz niedociśnienie tętnicze, które czasowo pokrywały się z przyjmowaniem leku Igra®. U większości, ale nie wszystkich pacjentów, występowały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele takich działań niepożądanych wystąpiło podczas lub bezpośrednio po stosunku płciowym, a jedynie kilka przypadków miało miejsce niedługo po przyjęciu leku Igra® bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy wystąpienie takich działań niepożądanych jest bezpośrednio związane z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Priapizm. Leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, w tym sildenafil, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak skrzywienie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) oraz pacjentom z chorobami predysponującymi do rozwoju priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji oraz priapizmu. Jeśli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia priapizm może prowadzić do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorem PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji. Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego zawierającymi sildenafil (np. Revatio), a także z innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji nie zostały przebadane. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok. Napływają spontaniczne doniesienia o wystąpieniu zaburzeń wzroku związanych ze stosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Spontaniczne doniesienia oraz badania obserwacyjne zgłaszały przypadki niezatorowej przedniej neuropatii nerwu wzrokowego, stanu rzadkiego, jako związanego ze stosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku Igra® i skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów. U pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów należy z ostrożnością stosować sildenafil, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do objawowej hipotensji u niektórych wrażliwych pacjentów. Objawowa hipotensja występuje zazwyczaj w ciągu 4 godzin po przyjęciu sildenafilu. W celu zminimalizowania ryzyka rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy najpierw ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania sildenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz sekcja „Sposób i dawki stosowania”). Ponadto pacjentów należy poinstruować, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia. Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro sildenafil wzmacnia działanie przeciwzakrzepowe sody nitroprusowej. Brak informacji na temat bezpieczeństwa stosowania sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub z ostrym wrzodem żołądka. Dlatego stosowanie sildenafilu u pacjentów z takimi schorzeniami jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Utrata słuchu. Lekarze powinni zalecić pacjentom przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leku Igra®, oraz natychmiastową konsultację medyczną w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O takich zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w czasowym związku ze stosowaniem inhibitorów PDE5, w tym leku Igra®. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy też z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami obniżającymi ciśnienie. Igra® wywiera ogólnoustrojowe działanie rozkurczowe naczyń i może dalszy spadek ciśnienia tętniczego u pacjentów stosujących leki przeciwnadciśnieniowe. W jednym badaniu interakcji leków przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i sildenafilu (100 mg) doustnie zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego o 8 mm Hg oraz rozkurczowego o 7 mm Hg.

Choroby przenoszone drogą płciową. Stosowanie leku Igra® nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy rozważyć możliwość poinformowania pacjentów o konieczności podjęcia odpowiednich środków zapobiegawczych przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Po podaniu dawki 100 mg zdrowym ochotnikom nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchomość plemników (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Lek zawiera aspartam, pochodną fenyloalaniny, która stanowi zagrożenie dla chorych na fenyloketonurię. W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Igra® nie jest przeznaczony dla kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Sildenafil może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Ponieważ w trakcie badań klinicznych zaobserwowano zawroty głowy i zaburzenia ze strony narządów wzroku, pacjenci powinni znać swoją reakcję na lek przed prowadzeniem pojazdów, użytkowaniem niebezpiecznych maszyn lub wykonywaniem niebezpiecznych czynności.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli. Zalecana dawka leku Igra® wynosi 50 mg i należy ją stosować w razie potrzeby około godziny przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg*. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Częstotliwość stosowania maksymalnej zalecanej dawki leku to 1 raz na dobę. W przypadku stosowania leku Igra® podczas jedzenia działanie leku może wystąpić później niż po jego zastosowaniu na czczo.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama, jak podano powyżej w punkcie „Dorośli”.

Ponieważ u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldenafilu jest obniżony, należy rozważyć możliwość stosowania dawki 25 mg*. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można w razie potrzeby stopniowo zwiększyć do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Ponieważ u pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością) klirens syldenafilu jest obniżony, należy rozważyć możliwość stosowania dawki 25 mg*. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można w razie potrzeby stopniowo zwiększyć do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki. Jeżeli pacjenci stosują jednocześnie inhibitory CYP3A4 (z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafilem nie jest zalecane, patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg*.

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoceptorów, należy ustabilizować stan takich pacjentów za pomocą blokerów α-adrenoceptorów przed rozpoczęciem stosowania syldenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg* (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

*stosować lek w odpowiedniej dawce.

Dzieci.

Lek Igra® nie jest wskazany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych z udziałem ochotników, przy jednorazowym przyjęciu leku w dawce do 800 mg, reakcje niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu syldenafilu w niższych dawkach, jednak częstotliwość ich występowania i nasilenie zwiększały się. Stosowanie syldenafilu w dawce 200 mg nie zwiększyło skuteczności, ale prowadziło do wzrostu liczby przypadków wystąpienia działań niepożądanych (bóle głowy, zawroty głowy, flush, dolegliwości żołądkowe, kongestia nosa, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

W przypadku przedawkowania należy w razie potrzeby zastosować terapię objawową. Przyspieszenie klirensu syldenafilu podczas hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza i brak eliminacji syldenafilu z moczem.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa leku Igra® opiera się na danych uzyskanych od 9570 pacjentów w trakcie 74 podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych. Najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: ból głowy, zaczerwienienie twarzy, dyspepsja, zatkany nos, ból pleców, zawroty głowy, nudności, napoty ciepła, zaburzenia wzroku, cyjanopsja oraz zaciemnienie pola widzenia. Informacje dotyczące efektów ubocznych zebrane w okresie nadzoru pogwarancyjnego obejmują ponad 10 lat. Ponieważ nie wszystkie efekty uboczne zostały zgłoszone i nie wszystkie zostały uwzględnione w bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa, częstość występowania takich reakcji nie może być wiarygodnie określona.

Wszystkie klinicznie istotne efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych częściej niż przy stosowaniu placebo wymieniono poniżej według klasyfikacji „układ-organ-klasa” oraz częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Choroby zakaźne i pasożytnicze.

Rzadko: rinit.

Układ odpornościowy.

Rzadko: nadwrażliwość.

Układ nerwowy.

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Rzadko: senność, hipestezja.

Bardzo rzadko: udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, drgawki*, nawrotowe drgawki*, omdlenie.

Układ wzroku.

Często: zaburzenia postrzegania barw**, zaburzenia wzroku, zaciemnienie pola widzenia.

Rzadko: zaburzenia łzawienia***, ból oczu, fotofobia, fotopsje, zaczerwienienie oczu, jasność widzenia, zapalenie spojówek.

Bardzo rzadko: niezatorowa przednia neuropatia nerwu wzrokowego*, zatorowość naczyń siatkówki*, krwotok siatkówkowy, retinopatia tętniczkowa, zaburzenia ze strony siatkówki, jaskra, defekty pola widzenia, podwójne widzenie (diplopia), obniżenie ostrości wzroku, krótkowzroczność (miopia), astenopia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, midriaza, pojawienie się świecących kręgów wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, zaburzenia oczu, zaczerwienienie spojówek, podrażnienie oczu, nietypowe uczucia w oczach, obrzęk powiek, wybielenie twardówki.

Układ słuchu i przedsionkowy.

Rzadko: zawroty głowy, szumy w uszach.

Bardzo rzadko: głuchota.

Układ sercowo-naczyniowy.

Rzadko: tachykardia, kołatanie serca.

Bardzo rzadko: nagła śmierć sercowa*, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa*, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Układ naczyniowy.

Często: zaczerwienienie twarzy, napoty ciepła.

Rzadko: nadciśnienie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i śródpiersia.

Często: zatkany nos.

Rzadko: krwawienie z nosa, zatkane zatoki.

Bardzo rzadko: uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Układ pokarmowy.

Często: nudności, dyspepsja.

Rzadko: choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach.

Bardzo rzadko: hipestezja jamy ustnej.

Skóra i tkanka podskórna.

Rzadko: wysypka.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekroliz*.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna.

Rzadko: miastenia, ból kończyn.

Układ moczowo-płciowy.

Rzadko: hematuria.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe.

Bardzo rzadko: krwawienie z penisa, zaburzenia krwawienia z penisa, krwawienie z penisa, krwawienie z penisa, hematospermia, przedłużona erekcja.

Stan ogólny i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: ból w klatce piersiowej, zwiększone zmęczenie, uczucie gorąca.

Bardzo rzadko: podrażnienie.

Badania.

Rzadko: zwiększone tętno.

* Zgłaszane wyłącznie podczas badań po wprowadzeniu leku na rynek.

** Zaburzenia postrzegania barw: chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksantopsja.

*** Zaburzenia łzawienia: suchość oczu, zaburzenia łzawienia oraz zwiększone łzawienie.

Poniższe zjawiska obserwowano u < 2 % pacjentów w trakcie kontrolowanych badań klinicznych; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które miały prawdopodobne powiązanie ze stosowaniem leku. Zjawiska nie wymienione były łagodne, a zgłoszenia bardzo niedokładne, aby miały znaczenie.

Ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotouczulenia, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Układ sercowo-naczyniowy: dławica piersiowa, blok AV, migrena, nadciśnienie ortostatyczne, niedokrwienie mięśnia sercowego, zatorowość naczyń mózgowia, nagłe zatrzymanie serca, zaburzenia wyników EKG, kardiomiopatia.

Układ pokarmowy: glosyt, kolit, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Układ krwi i układ limfatyczny: anemia, leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: pragnienie, obrzęk, podagra, niestabilny cukrzycy, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hiperkaliemia.

Układ mięśniowo-szkieletowy: artretyzm, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie pochwy ścięgna, ból kości, miastenia, zapalenie torebki stawowej.

Układ nerwowy: ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezja, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Układ oddechowy: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Skóra: pokrzywka, opryszcz, swędzenie, potliwość, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, odłuszczające zapalenie skóry.

Specyficzne odczucia: nagłe zmniejszenie lub utrata słuchu, ból w uszach, krwotok do oka, zaćma, suchość oczu.

Układ moczowo-płciowy: zapalenie pęcherza, nokturia, zwiększona częstotliwość oddawania moczu, powiększenie piersi, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, brak orgazmu.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek. Po wprowadzeniu leku na rynek zidentyfikowano poniższe efekty uboczne. Ponieważ zgłoszenia te są dobrowolne, a dane pochodzą z populacji o nieznanej liczebności, nie zawsze można wiarygodnie oszacować ich częstość ani ustalić związek przyczynowy z ekspozycją na lek. Zjawiska te zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłaszania, brak wyraźnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe. Zgłaszano poważne zjawiska sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i naczyniowe, w tym krwotok mózgowy, krwotok podpajęczynkowy i krwotok wewnątrzprątniczy oraz krwotok płucny, które były powiązane czasowo ze stosowaniem leku Igra®. Większość pacjentów, choć nie wszystkie, miała czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłaszano, że wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zjawisk wystąpiło bezpośrednio po zażyciu leku Igra® bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska wystąpiły w ciągu kilku godzin lub dni po zażyciu leku Igra® i aktywności seksualnej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są związane ze stosowaniem leku, aktywnością seksualną, istniejącymi czynnikami ryzyka, kombinacją tych czynników lub innymi czynnikami.

Układ krwionośny i limfatyczny: kryz wazookluzyjny. W małym, przedwcześnie zakończonym badaniu stosowania (syldenafila) u pacjentów z pierwotną nadciśnieniem tętniczym płucnym wtórnym do anemii sierpowatej, przy stosowaniu syldenafila częściej zgłaszano wystąpienie kryzów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji niż przy stosowaniu placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących lek Igra® w celu leczenia dysfunkcji erektilnej jest nieznane.

Układ nerwowy: lęk, przejściowa globalna amnezja.

Specyficzne odczucia.

Słuch. Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki nagłego zmniejszenia lub utraty słuchu powiązane czasowo ze stosowaniem leku Igra®. W niektórych przypadkach zgłaszano obecność stanów chorobowych i innych czynników, które mogły odegrać rolę w rozwoju efektów ubocznych ze strony słuchu. We wielu przypadkach brak informacji o dalszym leczeniu. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem leku Igra®, istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, kombinacją tych czynników czy innymi czynnikami.

Wzrok: tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oczach, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwotok, odwarstwienie ciała szklist游戏副本