Hartil Roz

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Hartil Roz

Skład:

substancje czynne: rosuwastatyna, ramipryl;

1 kapsułka zawiera:

1 tabletę zawierającą 10,42 mg wapnia rosuwastatyny (równowartość 10 mg rosuwastatyny) oraz 1 tabletę zawierającą 5 mg ramiprylu,

lub 1 tabletę zawierającą 10,42 mg wapnia rosuwastatyny (równowartość 10 mg rosuwastatyny) oraz 1 tabletę zawierającą 10 mg ramiprylu,

lub 1 tabletę zawierającą 20,84 mg wapnia rosuwastatyny (równowartość 20 mg rosuwastatyny) oraz 1 tabletę zawierającą 5 mg ramiprylu,

lub 1 tabletę zawierającą 20,84 mg wapnia rosuwastatyny (równowartość 20 mg rosuwastatyny) oraz 1 tabletę zawierającą 10 mg ramiprylu;

substancje pomocnicze:

dla tabletek wapnia rosuwastatyny:

celuloza mikrokryształyczna silikatyzowana, stearynian magnezu (E 572), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny (E 551);

dla tabletek ramiprylu:

celuloza mikrokryształyczna PH 102 FMC, crospovidon typ B, hipromeloza 2910, 3 sP, stearylofumaran sodu, dwutlenek krzemu koloidalny hydrofobowy R972, tlenek żelaza żółty (E 172) Cl 77492, woda oczyszczona;

skład kapsułki 10 mg/5 mg:

tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), żelatyna;

skład kapsułki 10 mg/10 mg:

tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), żelatyna;

skład kapsułki 20 mg/5 mg:

tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), żelatyna;

skład kapsułki 20 mg/10 mg:

tlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne:

Kapsułki twarde 10 mg/5 mg

Twarde kapsułki żelatynowe typu Coni Snap, samozamykające się, rozmiar 2, ciało i pokrywka kapsułki bez oznaczeń, ciało kapsułki niemal białe, pokrywka czerwono-czerwona, zawierające dwie tabletki: jedną okrągłą, dwuwypukłą tabletę rosuwastatyny 10 mg, białą lub niemal białą, bez zapachu lub niemal bez zapachu, z wygrawerowanym oznaczeniem z jednej strony, bez oznaczenia z drugiej strony; jedną okrągłą, dwuwypukłą tabletę ramiprylu 5 mg, bladożółtą, na powierzchni tabletek dopuszczalne są plamy białe i żółtobrunatne, bez zapachu lub niemal bez zapachu, bez oznaczeń z obu stron.

Kapsułki twarde 10 mg/10 mg

Twarde kapsułki żelatynowe typu Coni Snap, samozamykające się, rozmiar 0, ciało i pokrywka kapsułki bez oznaczeń, ciało kapsułki różowe, pokrywka czerwono-czerwona, zawierające dwie tabletki: jedną okrągłą, dwuwypukłą tabletę rosuwastatyny 10 mg, białą lub niemal białą, bez zapachu lub niemal bez zapachu, z wygrawerowanym oznaczeniem z jednej strony, bez oznaczenia z drugiej strony; jedną okrągłą, dwuwypukłą tabletę ramiprylu 10 mg, bladożółtą, na powierzchni tabletek dopuszczalne są plamy białe i żółtobrunatne, bez zapachu lub niemal bez zapachu, bez oznaczeń z obu stron.

Kapsułki twarde 20 mg/5 mg

Twarde kapsułki żelatynowe typu Coni Snap, samozamykające się, rozmiar 0, ciało i pokrywka kapsułki bez oznaczeń, ciało kapsułki niemal białe, pokrywka rdzawo-brązowa, zawierające dwie tabletki: jedną okrągłą, dwuwypukłą tabletę rosuwastatyny 20 mg, białą lub niemal białą, bez zapachu lub niemal bez zapachu, z wygrawerowanym oznaczeniem z jednej strony, bez oznaczenia z drugiej strony; jedną okrągłą, dwuwypukłą tabletę ramiprylu 5 mg, bladożółtą, na powierzchni tabletek dopuszczalne są plamy białe i żółtobrunatne, bez zapachu lub niemal bez zapachu, bez oznaczeń z obu stron.

Kapsułki twarde 20 mg/10 mg

Twarde kapsułki żelatynowe typu Coni Snap, samozamykające się, rozmiar 0, ciało i pokrywka kapsułki bez oznaczeń, ciało kapsułki różowe, pokrywka rdzawo-brązowa, zawierające dwie tabletki: jedną okrągłą, dwuwypukłą tabletę rosuwastatyny 20 mg, białą lub niemal białą, bez zapachu lub niemal bez zapachu, z wygrawerowanym oznaczeniem z jednej strony, bez oznaczenia z drugiej strony; jedną okrągłą, dwuwypukłą tabletę ramiprylu 10 mg, bladożółtą, na powierzchni tabletek dopuszczalne są plamy białe i żółtobrunatne, bez zapachu lub niemal bez zapachu, bez oznaczeń z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki obniżające stężenie lipidów, kombinacje. Środki obniżające stężenie lipidów w połączeniu z innymi lekami. Rosuwastatyna i ramipryl. Kod ATC C10BX17.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Rosuwastatyna

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonian, prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania roswastatyny jest wątroba, organ docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby VLDL i LDL.

Ramipryl

Ramiprylat, aktywny metabolit prolek – ramiprylu, jest inhibitorem enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę; kinaza II). W osoczu krwi i tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II (aktywną substancję zwężającą naczynia) oraz rozszczepia aktywny wazodylataktor – bradykininę. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II i hamowanie rozszczepiania bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. Odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE u średniej była mniej wyrażona u pacjentów rasy negroidalnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się niskim poziomem reniny przy nadciśnieniu tętniczym) niż u pacjentów z innych ras.

Działanie farmakodynamiczne

Rosuwastatyna

Rosuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL (C-LDL), cholesterolu ogólnego (C-ogólny) i trójglicerydów oraz zwiększa poziom cholesterolu HDL (C-HDL).

Obniża również poziom apolipoproteiny B (apoB), C-nieHDL, C-VLDL, trójglicerydów VLDL (TG-VLDL) oraz zwiększa poziom apoA-I (patrz tabela 1). Rosuwastatyna zmniejsza również stosunek C-LDL/C-HDL, całkowitego C/C-HDL, C-nieHDL/C-HDL oraz apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź dawkowa u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Ramipril

Właściwości przeciwhypertensyjne. Stosowanie ramiprilu prowadzi do istotnego obniżenia obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian przepływu osoczowego przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej. Podawanie ramiprilu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez towarzyszącego kompensacyjnego wzrostu częstości skurczów serca.

U większości pacjentów efekt przeciwhypertensyjny pojawia się 1–2 godziny po przyjęciu doustnej dawki leku. Maksymalny efekt po przyjęciu pojedynczej dawki osiągany jest zwykle po 3–6 godzinach. Działanie przeciwhypertensyjne po przyjęciu pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.

Podczas długotrwałego leczenia ramiprilu maksymalny efekt przeciwhypertensyjny osiągany jest po 3–4 tygodniach. Wykazano, że podczas długotrwałej terapii efekt przeciwhypertensyjny utrzymuje się przez 2 lata.

Nagłe przerwanie przyjmowania ramiprilu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efekt odbicia).

Niewydolność serca. Wykazano, że ramipril, stosowany jako uzupełnienie tradycyjnej terapii diuretykami oraz, w razie potrzeby, glikozydami nasierdziowymi, jest skuteczny u pacjentów z niewydolnością serca w klasach funkcjonalnych II–IV wg NYHA. Ramipril wykazuje korzystny wpływ na hemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia wstępnoobciążenia lewego i prawego komory serca, ogólnego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększenie frakcji wyrzutowej serca i poprawa wskaźnika sercowego). Redukuje również aktywację układu neuroendokrynnego.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także pacjentów z grup szczególnych, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych badań fazy III rozuwastatyna istotnie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych ustalonych przez uznane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe wartości cholesterolu LDL wg EAS (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowało rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasilonego dozowania. Korzystny wpływ na parametry lipidowe i osiągnięcie wartości docelowych obserwowano we wszystkich dawkach. Po dojściu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) cholesterol LDL obniżył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowe wartości cholesterolu LDL wg EAS (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasilonym dozowaniem odpowiedź na rozuwastatynę w dawkach 20–40 mg badano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W całej populacji poziom cholesterolu LDL obniżył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów obserwowano efekt addytywny rozuwastatyny na obniżenie poziomu triglicerydów w połączeniu z fenofibratem oraz na zwiększenie poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) w połączeniu z niacyną (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej (określonym jako ryzyko według skali Framinghama < 10 % w ciągu 10 lat), ze średniym poziomem cholesterolu LDL 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną na podstawie zwiększenia grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej (IMT)) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup i przyjmowało raz dziennie albo 40 mg rozuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rozuwastatyna istotnie spowalniała postęp w maksymalnej grubości IMT w 12 punktach tętnicy szyjnej o -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem IMT a obniżeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby wieńcowej, którzy nie są reprezentatywni dla grupy docelowej stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg.

W badaniu interwencyjnym rozuwastatyny mającym na celu potwierdzenie stosowania statyn jako środek profilaktyki pierwotnej (JUPITER) oceniano wpływ rozuwastatyny na częstość występowania istotnych miażdżycowych chorób układu sercowo-naczyniowego u 17 802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej placebo (n = 8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie (n = 8901) i obserwowani średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LDL obniżyły się o 45 % (p < 0,001) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

W retrospektywnym analizie danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem i wartością wyjściową > 20 % według skali Framinghama (1558 uczestników) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka zdarzeń wynosiło 8,8 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p = 0,193).

W retrospektywnej analizie danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestników łącznie) z wartością wyjściową ≥ 5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości zdarzeń w złożonym punkcie końcowym obejmującym śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyrażone jako częstość zdarzeń wynosiło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik całkowitej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p = 0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rozuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były mialgia (0,3 % w grupie rozuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rozuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rozuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w grupie rozuwastatyny z częstością większą lub równą tej odnotowanej w grupie placebo były infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rozuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,9 % – placebo) oraz mialgia (7,6 % w grupie rozuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Ramipril

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych / ochrona nerek

Przeprowadzono badanie zapobiegawcze z kontrolą placebo (badanie HOPE) z udziałem ponad 9200 pacjentów, którzy oprócz standardowej terapii otrzymywali ramipril. W badaniu uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej po przebytym aterotrombotycznym zdarzeniu sercowo-naczyniowym (obecność w wywiadzie choroby wieńcowej, udaru mózgu lub choroby naczyń obwodowych) lub pacjenci z cukrzycą, którzy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka (dokumentacyjnie potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom całkowitego cholesterolu, niski poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości lub palenie tytoniu).

Badanie wykazało, że ramipril istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, śmierci sercowo-naczyniowej oraz udaru mózgu zarówno osobno, jak i łącznie (pierwotny złożony punkt końcowy).

Tabela 2

Badanie HOPE: główne wyniki

W trakcie badania MICRO-HOPE, zaplanowanego wcześniej jako badanie substudy w ramach badania HOPE, oceniano efekt dodania ramiprilu w dawce 10 mg do istniejącej terapii w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku powyżej 55 lat (bez górnego ograniczenia wieku) z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym, z których większość cierpiała na cukrzycę typu 2 (i miała co najmniej jeden czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego).

Wyniki analizy pierwotnej wykazały, że u 117 (6,5 %) uczestników badania otrzymujących ramipril oraz u 149 (8,4 %) uczestników otrzymujących placebo rozwinęła się zaawansowana niefropatia, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 24 %; 95 % CI [3–40], p = 0,027.

Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, miało na celu ocenę wpływu leczenia ramiprilem na tempo spadku szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat), u których występowała łagodna (średnie wydalanie białka z moczem > 1 a < 3 g/dobę) lub ciężka (≥ 3 g/dobę) proteinuria spowodowana przewlekłą niefropatią niecukrzycową. Obie podgrupy zostały prospektywnie zstratifikowane.

Wyniki analizy podstawowej u pacjentów z najcięższą proteinurią (podgrupa, której badanie przerwano przedwcześnie, ponieważ wykazano korzyść z leczenia w grupie ramiprilu) wykazały, że średnie tempo spadku eGFR na miesiąc było niższe przy stosowaniu ramiprilu niż przy stosowaniu placebo: −0,54 (0,66) w porównaniu z −0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica międzygrupowa wynosiła zatem 0,34 [0,03–0,65] na miesiąc, co odpowiada około 4 ml/min/rok; 23,1 % pacjentów w grupie ramiprilu osiągnęło złożony wtórny punkt końcowy – podwojenie stężenia kreatyniny w osoczu i/lub końcowy etap niewydolności nerek (konieczność hemodializy lub przeszczepienia nerki) – w porównaniu z 45,5 % w grupie placebo (p = 0,02).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). W dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych [ONTARGET (badanie wpływu telmisartanu jako monoterapii i w połączeniu z ramiprilem na ogólny punkt końcowy) i VA NEPHRON-D (badanie niefropatii cukrzycowej u weteranów)] oceniano stosowanie kombinacji inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych lub z cukrzycą typu 2 z dodatkowymi objawami uszkodzenia narządów docelowych. W badaniu VA NEPHRON-D wzięli udział pacjenci z cukrzycą typu 2 i niefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnych korzyści terapii skojarzonej w odniesieniu do skutków nerek i/lub serca i naczyń oraz śmiertelności, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne tych leków, te wyniki mają zastosowanie również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Z tego względu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie pacjentom z niefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (badanie wpływu aliskirenu na pacjentów z cukrzycą typu 2 z wykorzystaniem punktów końcowych sercowo-naczyniowych i nerek) oceniało korzyści wynikające ze stosowania aliskirenu dodanego do standardowej terapii inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema patologiami. Badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków klinicznych. W grupie przyjmującej aliskiren zaobserwowano większą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz zwiększoną częstość poważnych niepożądanych zdarzeń, które stanowiły szczególną troskę (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek).

Profilaktyka wtórna po przebytym ostrym zawałcie mięśnia serca. W badaniu AIRE wzięło udział ponad 2000 pacjentów z przemijającymi/trwającymi objawami niewydolności serca po przebytym zawałcie mięśnia serca. Leczenie ramiprilem rozpoczynano 3–10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia serca. Badanie to wykazało, że po zakończeniu okresu dalszej obserwacji, który wynosił średnio 15 miesięcy, śmiertelność w grupie otrzymującej ramipril wyniosła 16,9 %, a w grupie placebo – 22,6 %. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7 % oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27 % (95 % CI [11–40 %]).

Populacja pediatryczna

Rosuwastatyna

W dwunastotygodniowym, podwójnie ślepy, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo (n = 176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich), z następującym 40-tygodniowym okresem otwartej dozowania rozwastatyny, pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju wg Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni otrzymywali rozwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali rozwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało wiek 10–13 lat oraz około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio w II, III, IV i V stadium rozwoju wg Tanner.

Poziom cholesterolu LDL zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rozwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartej dozowania w celu osiągnięcia docelowego poziomu (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) udało się osiągnąć docelowy poziom cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia nie zaobserwowano żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe. To badanie (n = 176) nie nadaje się do porównywania rzadkich reakcji niepożądanych.

Rozwastatynę badano również w dwuletnim otwartym badaniu z docelową dozowaniem, w którym wzięło udział 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju wg Tanner < II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę dozowano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rozwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LDL, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) oraz -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych od 6 do < 10, od 10 do < 14 i od 14 do < 18 lat.

Wynikiem stosowania rozwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoprotein: cholesterol HDL, całkowity cholesterol, cholesterol nie-HDL, cholesterol LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, TG/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Każda z tych zmian wykazała poprawę odpowiedzi lipidowej i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie zaobserwowano żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe pacjenta.

W randomizowanym, podwójnie ślepy, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym oceniano rozwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną, 4-tygodniową fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjenci leczono rozwastatyną w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym po nim 6-tygodniowym leczeniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali 20 mg rozwastatyny. Pacjenci leczeni ezetymibem lub aferezą kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) zaobserwowano po 6 tygodniach leczenia rozwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9 %, p = 0,003) i ApoB (17,1 %, p = 0,024). Zaobserwowano również istotne statystycznie zmniejszenie poziomów TG, cholesterolu LDL/cholesterol HDL, całkowity cholesterol/cholesterol HDL, cholesterol nie-HDL/cholesterol HDL oraz ApoB/ApoA-I po 6 tygodniach leczenia rozwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL po 6 tygodniach leczenia rozwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami leczenia placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta zaobserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nie-HDL (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z dozowaniem dawki do 40 mg.

Podczas dalszego otwartego leczenia rozwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodnia zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z intensywnym dozowaniem dawki u 7 ocenianych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LDL (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nie-HDL (21,0 %) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co zaobserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odwołała obowiązek przedstawienia wyników badań stosowania rozwastatyny u dzieci w różnym wieku w celu leczenia homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej dyslipidemii mieszanej (kombinowanej) oraz zapobiegania zaburzeniom układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Dzieci”).

Ramipril

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania klinicznego z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych w wieku 6–16 lat z nadciśnieniem tętniczym (u 73 % z nich pierwotne nadciśnienie tętnicze) uczestnicy otrzymywali niskie, średnie lub wysokie dawki ramiprilu w celu osiągnięcia stężenia ramiprilatu w osoczu odpowiadającego zakresowi dawek dla dorosłych 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, przeliczonych na masę ciała. Po upływie 4 tygodni nie stwierdzono skuteczności ramiprilu w odniesieniu do punktu końcowego – zmniejszenia ciśnienia skurczowego, jednak obniżał on ciśnienie rozkurczowe przy stosowaniu najwyższej dawki z badanego zakresu. Wykazano, że średnie i wysokie dawki ramiprilu istotnie zmniejszają ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.

Takiego efektu nie zaobserwowano w trakcie 4-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie ślepego badania z podnoszeniem dawki, w którym oceniano efekt odstawienia leku i w którym wzięło udział 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6–16 lat (u 75 % z nich pierwotne nadciśnienie tętnicze). W trakcie tego badania po odstawieniu leku zaobserwowano umiarkowane odbicie zarówno ciśnienia rozkurczowego, jak i skurczowego, jednak nie było ono istotne statystycznie dla powrotu ciśnienia do wartości wyjściowej we wszystkich grupach dawkowych z badanego zakresu ramiprilu [niskie (0,625–2,5 mg), średnie (2,5–10 mg) lub wysokie (5–20 mg) dawki] przeliczonych na masę ciała. W badanej populacji pediatrycznej ramipril nie wykazywał liniowego zależnego od dawki efektu.

Farmakokinetyka

Rosuwastatyna

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rozwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po doustnym podaniu. Bezpośrednia biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rozwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LDL. Objętość rozkładu rozwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rozwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rozwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-desmetylowy i laktonowy metabolit. N-desmetylowy metabolit jest około 50 % mniej aktywny niż rozwastatyna, metabolit laktonowy uznaje się za klinicznie nieaktywny. Na rozwastatynę przypada ponad 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA reduktazy.

Eliminacja

Około 90 % dawki rozwastatyny wydzielane jest w niezmienionej formie z kałem (składa się z zaabsorbowanej i niezaabsorbowanej substancji czynnej), reszta wydzielana jest z moczem. Oколо 5 % wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu rozwastatyny z osocza wynosi około 50 l/h (współczynnik wariacji – 21,7 %). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, wychwyt rozwastatyny przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem białka transportowego błonowego OATP-C, które odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rozwastatyny.

Liniowość

Ekspozycja systemowa na rozwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym, codziennym podawaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Grupy specjalne pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci pacjenta na farmakokinetykę rozwastatyny u dorosłych.

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongoloidalnej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian (Indusów) medianowe wartości AUC i Cmax są zwiększone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Zaburzenia funkcji nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężenia rozwastatyny lub metabolitu N-desmetylowego w przypadku niewydolności nerek lekkiej lub umiarkowanej. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia rozwastatyny w osoczu były trzykrotnie, a stężenia metabolitu N-desmetylowego dziewięciokrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe rozwastatyny w osoczu u pacjentów poddawanych hemodializie były około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń funkcji wątroby nie zaobserwowano objawów zwiększonej ekspozycji na rozwastatynę u pacjentów ocenianych na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugh.

Jednak u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 według skali Childa-Pugh ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi wynikami. Doświadczenie stosowania rozwastatyny u pacjentów ocenianych na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugh jest nieistniejące.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA reduktazy, w tym rozwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozwastatynę. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja na rozwastatynę (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, ale jeśli wiadomo, że pacjent ma taki polimorfizm, zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rozwastatyny.

Ramipril

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu ramipril jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 1 godziny. Ze względu na ilość substancji wykrytej w moczu, stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56 % i nie jest istotnie wpływa na niego obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprilatu po doustnym podaniu ramiprilu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45 %.

Maksymalne stężenie w osoczu krwi ramiprilatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprilu, osiągane jest po 2–4 godzinach po przyjęciu ramiprilu. Po podaniu zwykłych dawek ramiprilu raz dziennie stężenie równowagowe ramiprilatu w osoczu krwi osiągane jest około 4. dnia leczenia.

Rozkład. Wiązanie ramiprilu z białkami osocza krwi wynosi około 73 %, a ramiprilatu – 56 %.

Metabolizm. Ramipril jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprilatu, eteru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprilu i ramiprilatu.

Eliminacja. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Zmniejszenie stężenia ramiprilatu w osoczu krwi ma charakter wielofazowy. Ze względu na silne nasyceniowe wiązanie z ACE i powolną dysocjację z wiązania z enzymem ramiprilat ma przedłużoną terminalną fazę eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu krwi.

Po podaniu powtarzanych dawek ramiprilu raz dziennie efektywny okres półtrwania wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i więcej dla niższych dawek (1,25–2,5 mg). Różnica wynika z tego, że zdolność enzymu do wiązania się z ramiprilatem jest nasycalna.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek wydalanie ramiprilatu z moczem jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprilatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprilatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby metabolizm ramiprilu z tworzeniem ramiprilatu był opóźniony ze względu na zmniejszoną aktywność wątrobowych esteraz, a stężenia ramiprilu w osoczu krwi u tych pacjentów były zwiększone. Jednak maksymalne stężenia ramiprilatu u tych pacjentów nie różniły się od stężeń u osób z prawidłową funkcją wątroby.

Karmienie piersią. Po podaniu jednorazowej dawki ramiprilu doustnie jego poziom w mleku matki był poniżej granicy wykrywalności. Jednak efekt przy wielokrotnym podawaniu jest nieznany.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Rosuwastatyna

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka na podstawie zwykłych badań farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjału kancerogennego. Specyficzne testy wpływu na hERG nie były oceniane.

Reakcje niepożądane, których nie zaobserwowano w badaniach klinicznych, ale zaobserwowano u zwierząt przy ekspozycji podobnej do poziomów ekspozycji klinicznej, były następujące:

• w badaniach toksyczności powtarzanych dawek histopatologiczne zmiany w wątrobie, prawdopodobnie związane z działaniem farmakologicznym rozwastatyny, zaobserwowano u myszy i szczurów;
• mniejszy wpływ na pęcherz żółciowy zaobserwowano u psów, ale nie u małp;
• gonadotoksyczność zaobserwowano u małp i psów przy stosowaniu wyższych dawek;
• toksyczność rozrodcza była oczywista u szczurów: mała masa ciała i niska przeżywalność potomstwa zaobserwowano przy stosowaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja systemowa była kilkakrotnie wyższa niż ekspozycja przy stosowaniu dawek terapeutycznych.

Ramipril

Po doustnym podaniu ramipril nie powoduje ostrych zjawisk toksycznych u gryzoni i psów. Badania z długotrwałym doustnym podawaniem leku prowadzono na szczurach, psach i małpach. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano zmiany równowagi elektrolitowej i obrazu krwi. U psów i małp, które otrzymywały lek w dawce 250 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano istotne zwiększenie aparatu juxtaglomerularnego, co jest przejawem farmakodynamicznej aktywności ramiprilu. U szczurów, psów i małp dzienne dawki leku 2, 2,5 i 8 mg/kg masy ciała na dobę odpowiednio nie prowadziły do wystąpienia niepożądanych efektów. Nieodwracalne uszkodzenie nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, które otrzymały jednorazową dawkę ramiprilu.

Badania toksyczności rozrodczej przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały żadnych właściwości teratogennych ramiprilu. Negatywny wpływ na płodność nie zaobserwowano ani u samców, ani u samic szczurów.

Podawanie ramiprilu samicom szczurów w trakcie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (rozszerzenie miedniczki nerkowej) u potomstwa przy stosowaniu dawek ≥ 50 mg/kg masy ciała na dobę.

Liczne badania mutagennego działania z wykorzystaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych lub genotoksycznych ramiprilu.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Hartil Roz przeznaczony jest do leczenia nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których stan jest odpowiednio kontrolowany przez jednoczesne stosowanie ramiprilu i rosuvastatyny w tych samych dawkach, co w skojarzeniu stałym, oraz u których stwierdzono jedno z następujących schorzeń oprócz nadciśnienia tętniczego:

• pierwotna hipercholesterolemia (typ IIa, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną),
• mieszana dyslipidemia (typ IIb),
• homozigotyczna hipercholesterolemia rodzinnie,

oraz do zapobiegania poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jako dodatek do korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania

Rosuvastatyna

• Podwyższona wrażliwość na rosuvastatynę.
• Aktywne choroby wątroby, w tym trwałe podwyższenie transaminaz w surowicy o nieznanej etiologii oraz wszelkie podwyższenia poziomu transaminaz w surowicy przekraczające 3-krotnie górny limit normy (GLN).
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Miopatia.
• Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną.

Ramipril

• Nadwrażliwość na ramipril lub inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA).
• W wywiadzie występowanie obrzęku angioimmunologicznego (dziedzicznego, idiopatycznego lub wcześniej występującego w przebiegu stosowania inhibitorów ECA lub antagonistów receptorów angiotensyny II).
• Jednoczesne stosowanie z sacubitrylem/valsartanem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Leczenie pozacorazowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Znaczne dwustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej przy obecności jednej funkcjonującej nerki.
• Hipotensja tętnicza lub hemodynamicznie niestabilne stany.
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (filtracja kłębuszkowa (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania związane ze stosowaniem leku Hartil Roz

Wszystkie powyższe przeciwwskazania dotyczące poszczególnych substancji czynnych dotyczą również leku Hartil Roz.

Podwyższona wrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz sekcja „Skład”).

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Rosuvastatyna

Wpływ współleków na rosuvastatynę

Inhibitory białek transportujących. Rosuvastatyna jest substancją podstawową dla niektórych białek transportujących, w tym dla hepaticznego transporteru wychwytu OATP1B1 oraz transporterów efluksem BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z lekami, które hamują te białka transportujące, może prowadzić do wzrostu stężenia rosuvastatyny w osoczu krwi oraz zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, tabela 3).

Cyklosporyna. W okresie jednoczesnego stosowania rosuvastatyny i cyklosporyny wartości AUC rosuvastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 3). Hartil Roz jest przeciwwskazany pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Współstosowanie nie wpływało na stężenia cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy. Choć dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę (patrz tabela 3). Na przykład w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rosuvastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru / 100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuvastatyny odpowiednio około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rosuvastatyny ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuvastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, tabela 3).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuvastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty oraz leki obniżające poziom lipidów w dawkach (≥ 1 g/dobę) kwasu nikotynowego (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane samodzielnie.

Ezetymib. Jednoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i 10 mg ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuvastatyny o 1,2 raza (tabela 3). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuvastatyną a ezetymibem, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwwskazowe. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z zawiesinami leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rosuvastatyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwskazowe stosowano 2 godziny po podaniu rosuvastatyny. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i erytromycyny obniża AUC rosuvastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilonej perystaltyki jelit spowodowanej działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuvastatyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuvastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuvastatyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor. Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuvastatyny z nerek, zwiększając ryzyko jej kumulacji. Choć dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuvastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej i rabdomiolizy.

Interakcje wymagające korekty dawki rosuvastatyny (patrz tabela 3). W razie konieczności stosowania rosuvastatyny z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę, dawkę rosuvastatyny należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na lek (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie rosuvastatyny należy rozpocząć od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dobową dawkę rosuvastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rosuvastatynę nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących. Na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuvastatyny wynosi 20 mg (wzrost ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawiru/atazanawiru – 10 mg (wzrost ekspozycji 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuvastatyny mniej niż 2 razy, początkowej dawki nie trzeba zmniejszać, należy jednak zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuvastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 3

Wpływ współleków na ekspozycję na rosuvastatynę

(AUC; w kolejności malejącej wielkości) według opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana w x razy to stosunek parametrów przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu i oddzielnie. Dane przedstawione jako % zmiany to % różnica w stosunku do parametrów przy stosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny, w tabeli 3 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki / kombinacje, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg, 7 dni; fenofibryna 67 mg 3 razy na dobę, 7 dni; flukenazol 200 mg 1 raz na dobę, 11 dni; fosamprzenawir 700 mg / rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 8 dni; ketokonazol 200 mg 2 razy na dobę, 7 dni; ryfampicyna 450 mg 1 raz na dobę, 7 dni; silimaryna 140 mg 3 razy na dobę, 5 dni.

Wpływ rosuwastatyny na współadministrowane leki

Antagoniści witaminy K. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuwastatyny lub przy zwiększeniu jej dawki u pacjentów stosujących jednocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne antykoagulantsy kumarynowe), może dojść do wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przestanie stosowania rosuwastatyny lub zmniejszenie jej dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna / terapia hormonalna zastępcza (HRT). Jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etyniloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Takie zwiększenie stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących leków u pacjentów stosujących jednocześnie rosuwastatynę i HRT, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednak kombinację stosowano szeroko u kobiet w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna. Dane z badań specjalistycznych wskazują, że nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Kwas fusydowy. Badania interakcji rosuwastatyny z kwasem fusydownym nie były prowadzone. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania systemowego kwasu fusydowego z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie jest jeszcze znany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie systemowego kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, leczenie rosuwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydownym (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ramipril

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskireny jest związana z większą częstością występowania takich niepożądanych zjawisk, jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem tylko jednego środka wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Przeciwwskazane kombinacje

Sakubtryl/valsartan. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubtrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Leczenie ramiprilem należy rozpoczynać dopiero po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubtrylu/valsartanu. Leczenie sakubtrylem/valsartanem należy rozpoczynać dopiero po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki ramiprilu.

Metody terapii ekstrakorpowej. Metody terapii ekstrakorpowej, w wyniku których dochodzi do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltraция z użyciem określonych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membrany z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu, są przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innej membrany dializacyjnej lub zastosowanie innego leku przeciwciśnieniowego.

Kombinacje wymagające środków ostrożności

Solanki potasu, heparyna, moczopędne zatrzymujące potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu we krwi (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprymina i jej stałe kombinacje z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna). Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczna jest dokładna kontrola stężenia potasu we krwi.

Leki obniżające ciśnienie tętnicze (np. moczopędne) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, alkohol, baklofen, alfuzozyna, dokszazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna). Należy oczekiwać zwiększonego ryzyka wystąpienia hipotensji tętniczej.

Wazopresyjne sympatykomimetyki i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać działanie przeciwciśnieniowe ramiprilu. Zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, immunosupresanty, kortykosteroidy, prokainamid, cytotoksyczne i inne substancje mogące powodować zmiany w obrazie krwi. Zwiększona prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Sole litu. Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Konieczna jest dokładna kontrola stężenia litu.

Środki przeciwdiabetyczne, w tym insulina. Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy. Oczekiwane jest zmniejszenie działania przeciwciśnieniowego ramiprilu. Co więcej, jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może wiązać się z zwiększone ryzyko pogorszenia funkcji nerek i wzrostu stężenia potasu we krwi.

Inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) lub wilda gliptyna. Możliwe jest zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie takie leki, jak inhibitory mTOR (np. temsirolimus, ewerolimus, sirolimus) lub wilda gliptyna. Rozpoczęcie takiej terapii należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inhibitory neprylizyny (NEP). Zgłaszano potencjalny wzrost ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitora NEP (neutralnej endopeptydazy), np. raczekadotrilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Sakubtryl/valsartan. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubtrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Rosuwastatyna

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania rosuwastatyny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne. Pacjentów, którym przepisano rosuwastatynę, należy poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych oraz dokładnie monitorować ich stan. W przypadku wystąpienia objawów i objawów wskazujących na powyższe reakcje należy natychmiast przerwać stosowanie leku Hartil Roz i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta wystąpiła poważna reakcja, taka jak SJS lub DRESS, podczas stosowania leku Hartil Roz, nie należy ponownie leczyć tego pacjenta tym lekiem.

Wpływ na nerki

W wyniku analizy za pomocą pasków testowych stwierdzono białkomocz, pochodzący głównie z kanalików nerkowych, u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, szczególnie 40 mg, i w większości przypadków był on tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy obserwowano podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego taką kombinację należy stosować ostrożnie.

Miastenia gravis, miastenia oczna

Zgłaszano przypadki, w których statyny wywoływały lub nasilały wcześniej istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie rosuwastatyny. Zgłaszano nawroty przy pierwszym lub ponownym stosowaniu tego samego lub innego statyny.

Poziom kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej (CK) nie powinien być oznaczany po dużym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 razy powyżej GZN), należy wykonać ponowną analizę w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki ponownej analizy potwierdzają, że wyjściowa wartość CK przekracza więcej niż 5 razy GZN, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Hartil Roz, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia funkcji nerek;
• hipotyreozę;
• osobisty lub rodzinny wywiad o chorobach mięśni dziedzicznych;
• wywiad o miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia poziomów rosuwastatyny w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U tych pacjentów należy porównać potencjalne ryzyko i potencjalną korzyść stosowania rosuwastatyny; zalecany jest również monitoring kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznie podwyższonych początkowych poziomów CK (> 5 razy powyżej GZN).

W okresie leczenia

Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im niedoból lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć poziomy CK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy CK są znacznie podwyższone (> 5 razy powyżej GZN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy CK ≤ 5 razy przekraczają GZN). Po zniknięciu objawów i powrocie poziomu CK do normy można wznowić terapię rosuwastatyną lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Regularne sprawdzanie poziomów CK u pacjentów bezobjawowych nie jest konieczne. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunoposredniczonej miopatii nekrotycznej (IMNM) podczas lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną.

Objawami klinicznymi IMNM są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki współistniejące. Jednak zauważono zwiększoną częstość miozytu i miopatii u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy i makrolidowymi antybiotykami. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Dlatego nie zaleca się stosowania Hartil Roz w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść dalszej zmiany poziomu lipidów przy stosowaniu leku Hartil Roz w połączeniu z fibratami lub niaciną należy dokładnie ważyć w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji.

Hartil Roz nie należy stosować łącznie z doustnymi lekami kwasu fuzydowego ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego uznaje się za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjent powinien natychmiast skontaktować się o pomoc medyczną, jeśli odczuwa objawy osłabienia mięśni, bólu lub bolesności mięśni.

Terapię statynami można wznowić 7 dni po ostatniej dawce kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fuzydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, możliwość jednoczesnego stosowania leku Hartil Roz i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i pod warunkiem ścisłego nadzoru medycznego.

Hartil Roz nie należy stosować pacjentom z ostrymi, ciężkimi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady).

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rosuwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia i po 3 miesiącach. Stosowanie rosuwastatyny należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż trzykrotnie górną granicę normy.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym należy najpierw leczyć chorobę podstawową, a następnie rozpocząć terapię rosuwastatyną.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zauważono zwiększoną ekspozycję systemową rosuwastatyny u osób stosujących rosuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyść z obniżenia poziomu lipidów za pomocą leku Hartil Roz u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny w osoczu krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka leku Hartil Roz nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroba płuc międzywistowata

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, zgłaszano rzadkie przypadki choroby płuc międzywistowatej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólny stan złego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc międzywistowatej należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre fakty wskazują, że statyny zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię na tyle znaczną, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak to zagrożenie jest mniejsze niż zmniejszenie ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn, dlatego nie powinno być podstawą do przerwania terapii statynami. Pacjentom z grupy ryzyka (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy zapewnić zarówno kontrolę kliniczną, jak i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Ramipryl

Osobliwe grupy pacjentów

Ciąża

Leczenie inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptora angiotensyny II nie powinno być rozpoczynane w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja leczenia inhibitorem ACE/antagonistami receptora angiotensyny II jest absolutnie konieczna, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przekwalifikowane na inny lek przeciwnadciśnieniowy, którego stosowanie w okresie ciąży uznaje się za bezpieczne. Gdy zostanie zdiagnozowana ciąża, leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć leczenie innym lekiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju hipotensji tętniczej

• Pacjenci z istotnie zwiększonym poziomem aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów z istotnie zwiększonym poziomem aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron istnieje ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia funkcji nerek w wyniku hamowania ACE, szczególnie jeśli inhibitor ACE lub współistniejący diuretyk jest przepisywany po raz pierwszy lub po raz pierwszy zwiększa się dawkę.

Istotnego zwiększenia aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, wymagającego nadzoru medycznego, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, można spodziewać się np. u pacjentów:

• z ciężkim nadciśnieniem tętniczym;
• z dekompensowaną niewydolnością serca;
• z hemodynamicznie istotnym przeszkodzeniem w przepływie krwi do lub z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
• u których istnieje lub może się rozwinąć niedobór płynów lub elektrolitów (w tym u osób przyjmujących diuretyki);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• którym wykonuje się duże zabiegi chirurgiczne lub podczas znieczulenia z zastosowaniem leków powodujących hipotensję tętniczą.

Ogólnie zaleca się skorygować odwodnienie, hipowolemię lub niedobór elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy ostrożnie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

• Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dane dowodowe wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójna blokada RAAS przez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli terapia w postaci takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczna, powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy warunku częstego i ścisłego monitorowania funkcji nerek, zawartości elektrolitów i poziomu ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II nie mogą być stosowane jednocześnie u pacjentów z niefropatią cukrzycową.

• Przejściowa lub trwała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego
• Pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej

W wczesnej fazie leczenia wymagany jest szczególny nadzór medyczny.

• Pacjenci w podeszłym wieku

Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Zabieg chirurgiczny

Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, należy przerwać dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Kontrola funkcji nerek

Funkcję nerek należy ocenić przed i podczas leczenia oraz dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie ścisła kontrola jest wymagana u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Istnieje ryzyko pogorszenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca zastoinową lub po przeszczepieniu nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipryl (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez nich) zwiększa się u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wywołać obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus) lub wildagliptyna, lub inhibitory neprylizyny (NEP) (takie jak raczekadotryl). Kombinacja ramiprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazana ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku rozwoju obrzęku naczynioruchowego należy przerwać stosowanie leku Hartil Roz. Należy natychmiast rozpocząć leczenie nagłe. Pacjent powinien pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 12–24 godziny i może zostać wypisany po całkowitym ustąpięciu objawów.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipryl, obserwowano przypadki obrzęku jelit (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ci pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez nich).

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji

Podczas stosowania inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych na jad owadów i inne alergeny. Przed przeprowadzeniem desensytyzacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku Hartil Roz.

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipryl, obserwowano wystąpienie hiperkaliemii. Do grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, pacjenci przyjmujący sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas, a także inne substancje czynne zwiększające zawartość potasu w osoczu krwi, lub pacjenci z takimi stanami, jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie powyższych leków jest uznawane za wskazane, zaleca się regularne monitorowanie poziomu potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kontrola równowagi elektrolitowej. Hiponatremia

U niektórych pacjentów przyjmujących ramipryl obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego z późniejszym rozwojem hiponatremii. Zaleca się regularne monitorowanie poziomu sodu w surowicy krwi u osób w podeszłym wieku i u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii.

<Neutropenia/agranulocytoza>

Rzadko obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii. Zgłaszano również zmniejszenie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolowanie liczby białych krwinek we krwi. Częstsze kontrole są wskazane na początku leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniowatym układowym lub twardziną) lub przy stosowaniu innych leków, które mogą powodować zmiany obrazu krwi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy negroidalnej niż u przedstawicieli innych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, działanie hipotensyjne ramiprylu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy negroidalnej w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to wynikać z częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reniny u pacjentów rasy negroidalnej.

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Charakterystyczne jest to, że kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu terapii. W różnicowaniu diagnostycznym kaszlu należy pamiętać o możliwości wystąpienia kaszlu w wyniku stosowania inhibitorów ACE.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ciąża

Rosuwastatyna

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przewyższa korzyści z zastosowania leku w okresie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie.

Ramipryl

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Jeśli kontynuacja terapii inhibitorem ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na alternatywny lek przeciwnadciśnieniowy, który ma potwierdzony profil bezpieczeństwa w okresie ciąży. Jeśli ciążę zostanie zdiagnozowana, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i rozpocząć terapię alternatywną.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży powoduje fetotoksyczność u ludzi (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitor ACE stosuje się w II trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i czaszki płodu. Noworodków, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie przebadać pod kątem rozwoju hipotensji tętniczej, oligurii i hiperkaliemii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią

Rosuwastatyna wydzielana jest z mlekiem u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania rosuwastatyny do mleka kobiet (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ze względu na brak informacji dotyczącej stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) nie zaleca się przepisywania tego leku kobietom karmiącym piersią i należy preferować inne leki, których stosowanie podczas laktacji jest bezpieczniejsze, szczególnie przy karmieniu piersią noworodków lub wcześniaków.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zakłócać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i zmniejszać szybkość jego reakcji, co stanowi ryzyko w sytuacjach, gdy te cechy mają szczególne znaczenie (np. podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami).

Zazwyczaj jest to możliwe na początku leczenia lub przy przejściu z terapii innymi lekami. Po przyjęciu pierwszej dawki lub dalszego zwiększenia dawki nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Zalecana dawka to 1 kapsułka dziennie z odpowiednią zawartością substancji czynnych.

Hartil Roz nie nadaje się do leczenia wstępnego. Rozpoczęcie leczenia lub, w razie potrzeby, zmianę dawkowania należy przeprowadzać wyłącznie z dobowym dozowaniem każdej z substancji czynnych leku, a po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na stałą kombinację o odpowiednim stężeniu.

Pacjent powinien przestrzegać standardowej diety obniżającej poziom cholesterolu, którą należy kontynuować podczas leczenia.

Lek Hartil Roz nie nadaje się pacjentom wymagającym stosowania rosuvastatyny w dawce 40 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów powyżej 70 roku życia to 5 mg rosuvastatyny (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”). Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej ramiprilu do 1,25 mg, dalsze dobowe dozowanie ramiprilu powinno być bardziej stopniowe, szczególnie u bardzo starych i osłabionych pacjentów.

Hartil Roz nie nadaje się do leczenia wstępnego. Rozpoczęcie leczenia lub, w razie potrzeby, zmianę dawkowania należy przeprowadzać wyłącznie z dobowym dozowaniem każdej z substancji czynnych leku. Po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na stałą kombinację o odpowiednim stężeniu.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Hartil Roz można stosować pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Dawka dzienna u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek zależy od wartości klirensu kreatyniny (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Rosuvastatyna:

• u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Ramipril:

• jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, maksymalna dawka dzienna ramiprilu to 10 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, maksymalna dawka dzienna ramiprilu to 5 mg.

Stała kombinacja nie nadaje się do leczenia wstępnego. Rozpoczęcie leczenia lub korektę dawki w razie potrzeby należy przeprowadzać wyłącznie za pomocą leków jednoskładnikowych.

Stosowanie leku Hartil Roz pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Hartil Roz nie nadaje się do leczenia pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ maksymalna dawka dzienna ramiprilu w takich przypadkach powinna wynosić 2,5 mg.

Hartil Roz jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnymi chorobami wątroby (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Odmienności etniczne

U pacjentów rasy mongolskiej obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rosuvastatynę (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Zalecana dawka początkowa rosuvastatyny dla pacjentów rasy mongolskiej to 5 mg. Hartil Roz nie nadaje się do leczenia wstępnego. Rozpoczęcie leczenia lub korektę dawki w razie potrzeby należy przeprowadzać wyłącznie za pomocą leków jednoskładnikowych.

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rosuvastatynę (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dziennego leku Hartil Roz.

Pacjenci skłonni do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa rosuvastatyny dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii to 5 mg (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”). Stała kombinacja nie nadaje się do leczenia wstępnego. Rozpoczęcie leczenia lub korektę dawki w razie potrzeby należy przeprowadzać wyłącznie za pomocą leków jednoskładnikowych.

Stosowanie współbieżne

Rosuvastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko wystąpienia miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu leku Hartil Roz z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuvastatyny w osoczu w wyniku oddziaływania z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna oraz pewne inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych oraz, w razie potrzeby, tymczasowo przerwać terapię lekiem Hartil Roz. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z lekiem Hartil Roz, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko wynikające ze współbieżnego stosowania oraz odpowiednio skorygować dawkę rosuvastatyny (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Sposób stosowania

Lek do stosowania doustnego.

Lek Hartil Roz zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze niezależnie od posiłku.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Hartil Roz u dzieci (do 18 roku życia). Dostępne obecnie dane przedstawiono w rozdziale „Farmakodynamika”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Lek Hartil Roz nie powinien być stosowany u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie

Rosuvastatyna

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania leczenie jest objawowe, w razie potrzeby należy podjąć działania wspierające. Należy monitorować funkcje wątroby oraz poziomy CK. Skuteczność hemodializy jest mało prawdopodobna.

Ramipril

Objawy

Objawy spowodowane przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierną wazodilatację obwodową (z nasilonym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek.

Leczenie

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta oraz stosować leczenie objawowe i wspierające. Do proponowanych działań terapeutycznych należą wczesne działania detoksykacyjne (przemywanie żołądka, podawanie środków adsorpcyjnych) oraz działania skierowane na przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podawanie agonistów receptorów alfa-1 lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprilat, aktywny metabolit ramiprilu, słabo usuwa się z krążenia ogólnoustrojowego w trakcie hemodializy.

Niepożądane reakcje

Rosuwastatyna

Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych odnotowano poniżej 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę, którzy wycofali się z badania z powodu niepożądanych reakcji.

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA, częstość występowania niepożądanych reakcji ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki. W wyniku analizy za pomocą pasków testowych u pacjentów stosujących rosuwastatynę wykryto białkomocz, głównie o pochodzeniu kanalikowym. Zmiany stężenia białka w moczu od braku lub śladów do wartości ++ lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów okresowo podczas stosowania w dawkach 10 i 20 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od braku lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków białkomocz zmniejszał się lub znikał spontanicznie przy kontynuacji terapii. Dane z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazały związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

Z danych badań klinicznych wynika, że hematuria bardzo rzadko występowała u pacjentów otrzymujących rosuwastatynę.

Wpływ na mięśnie szkieletowe. Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięszyt) oraz rzadko rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano podczas stosowania dowolnych dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia CK; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. W przypadku podwyższenia stężenia CK (> 5 razy powyżej GGN) leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wpływ na wątrobę. Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia transaminaz; w większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

Podczas stosowania niektórych statyn zaobserwowano następujące niepożądane zjawiska:

• Zaburzenia funkcji seksualnej.
• Odmienne przypadki choroby interpaczkowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ramipryl

Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje dane dotyczące trwałego suchego kaszlu oraz reakcji spowodowanych nadciśnieniem tętniczym. Do poważnych niepożądanych reakcji należą obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

W tabeli 4 przedstawiono niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny i ramiprylu.

Niepożądane reakcje są sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4

Układ krwi i układ chłonny	Reakcje niepożądane	Częstotliwość
		Rozuwastatyna	Ramipryl
Ze strony krwi i układu chłonnego	Eozynofilia	−	Nieczęsto
	Trombocytopenia	Rzadko	−
	Obniżenie liczby leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza)	−	Rzadko
	Obniżenie liczby erytrocytów	−	Rzadko
	Obniżenie stężenia hemoglobiny	−	Rzadko
	Obniżenie liczby płytek krwi	−	Rzadko
	Niewydolność szpiku kostnego	−	Nieznane
	Pancytopenia	−	Nieznane
	Anemia hemolityczna	−	Nieznane
Ze strony układu odpornościowego	Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy 1	Rzadko	Nieczęsto
	Reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidealne	−	Nieznane
	Zwiększony poziom przeciwciał antyjądrowych	−	Nieznane
Ze strony układu endokrynnego	Cukrzyca2	Często	−
	Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego	−	Nieznane
Zaburzenia metaboliczne i odżywienia	Zwiększenie stężenia potasu we krwi	−	Często
	Anoreksja	−	Nieczęsto
	Obniżenie apetytu	−	Nieczęsto
	Obniżenie stężenia sodu we krwi	−	Nieznane
Ze strony psychiki	Obniżenie nastroju	−	Nieczęsto
	Lęk	−	Nieczęsto
	Niespokojność	−	Nieczęsto
	Niepokój	−	Nieczęsto
	Zaburzenia snu, w tym senność	−	Nieczęsto
	Zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne)	Nieznane	−
	Stan dezorientacji	−	Rzadko
	Zaburzenia uwagi	−	Nieznane
	Depresja	Nieznane	−
Ze strony układu nerwowego	Ból głowy	Często	Często
	Zawroty głowy	Często	Często
	Vertigo	−	Nieczęsto
	Parastezje	−	Nieczęsto
	Agewzja	−	Nieczęsto
	Dysgezja	−	Nieczęsto
	Drżenie	−	Rzadko
	Zaburzenia równowagi	−	Rzadko
	Polineuropatia	Bardzo rzadko	−
	Utrata pamięci	Bardzo rzadko	−
	Ischemia mózgu, w tym udar niedokrwenny i przejściowy atak niedokrwienny	−	Nieznane
	Zaburzenia funkcji psychomotorycznych	−	Nieznane
	Odczucie pieczenia	−	Nieznane
	Parosmia	−	Nieznane
	Neuropatia obwodowa	Nieznane	−
	Miażdżyca posocznicowa	Nieznane	−
Ze strony narządów wzroku	Zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie	−	Nieczęsto
	Zapalenie spojówek	−	Rzadko
	Oczna miażdżyca posocznicowa	Nieznane	−
Ze strony narządów słuchu i labiryntu	Zaburzenia słuchu	−	Rzadko
	Szumy/dzwonienie w uszach	−	Rzadko
Ze strony serca	Ischemia mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego	−	Nieczęsto
	Tachykardia	−	Nieczęsto
	Arhythmia	−	Nieczęsto
	Odczucie przyspieszonego bicia serca	−	Nieczęsto
	Obwodowe obrzęki	−	Nieczęsto
Ze strony naczyń	Hipotensja tętnicza	−	Często
	Ortostatyczne obniżenie ciśnienia tętniczego	−	Często
	Syncope	−	Często
	Przechody	−	Nieczęsto
	Wąskość naczyń	−	Rzadko
	Hipoperfuzja	−	Rzadko
	Waskość naczyń	−	Rzadko
	Zjawisko Raynauda	−	Nieznane
Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Nieproduktywny drażniący kaszel	−	Często
	Zapalenie oskrzeli	−	Często
	Zapalenie zatok	−	Często
	Utrudnione oddychanie	Nieznane	Często
	Skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy	−	Nieczęsto
	Zatkanie nosa	−	Nieczęsto
	Kaszel	Nieznane	−
Ze strony przewodu pokarmowego	Zapalne zmiany w przewodzie pokarmowym	−	Często
	Zaburzenia trawienia	−	Często
	Diareia	Nieznane	Często
	Wsteczne działanie	Często	Nieczęsto
	Nudności	Często	Często
	Wymioty	−	Często
	Ból brzucha	Często	−
	Niekomfort w brzuchu	−	Często
	Dyspepsja	−	Często
	Zapalenie trzustki3	Rzadko	Nieczęsto
	Zwiększenie poziomu enzymów trzustkowych	−	Nieczęsto
	Obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego	−	Nieczęsto
	Ból w górnej części brzucha, w tym związany z zapaleniem żołądka	−	Nieczęsto
	Sucha jamy ustnej	−	Nieczęsto
	Zapalenie języka	−	Rzadko
	Stomatyt aftowy	−	Nieznane
Ze strony układu wątrobowo-żółciowego	Zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny sprzężonej	−	Nieczęsto
	Zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych	Rzadko	−
	Żółtaczka cholestaryczna	−	Rzadko
	Uszkodzenie komórek wątrobowych	−	Rzadko
	Żółtaczka	Bardzo rzadko	−
	Zapalenie wątroby	Bardzo rzadko	−
	Ostra niewydolność wątroby	−	Nieznane
	Zapalenie wątroby cholestaryczne lub cytolityczne (w bardzo rzadkich przypadkach zakończone śmiertelnie)	−	Nieznane
Ze strony skóry i tkanki podskórnej	Wysypka, w tym makulo-papularna	−	Często
	Wysypka	Nieczęsto	−
	Świerzbienie	Nieczęsto	Nieczęsto
	Hyperhidroza	−	Nieczęsto
	Łuszczycowe zapalenie skóry	−	Rzadko
	Kopiec	Nieczęsto	Rzadko
	Onycholiza	−	Rzadko
	Reakcja fotosensytywności	−	Bardzo rzadko
	Toxyczny epidermalny nekroliz	−	Nieznane
	Zespół Stevensa-Johnsona	Nieznane	Nieznane
	Reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)	Nieznane	−
	Wielopostaciowa rumień	−	Nieznane
	Pęcherzyca	−	Nieznane
	Wzmożenie przebiegu łuszczycy	−	Nieznane
	Łuszczycowe zapalenie skóry	−	Nieznane
	Pęcherzyca lub wykwity rumieniowate lub wykwity błoniaste	−	Nieznane
	Łysienie	−	Nieznane
Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Mialgia	Często	Często
	Skurcze mięśni	−	Często
	Miopatia (w tym miątwica)	Rzadko	−
	Rabdomioliza	Rzadko	−
	Zespół toczenia	Rzadko
	Przerwanie mięśni	Rzadko
	Artalgia	Bardzo rzadko	Nieczęsto
	Choroby ścięgien, czasem komplikowane pęknięciem	Nieznane	−
	Autoimmunologiczna martwicza miopatia (IMN)	Nieznane	−
Ze strony nerek i układu moczowego	Krwinka w moczu	Bardzo rzadko	−
	Zaburzenia funkcji nerek, w tym ostra niewydolność nerek	−	Nieczęsto
	Zwiększenie diurezy	−	Nieczęsto
	Utrudnienie przebiegu towarzyszącej proteinurii	−	Nieczęsto
	Zwiększenie stężenia mocznika we krwi	−	Nieczęsto
	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	−	Nieczęsto
Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych	Przejściowa impotencja odbiorcza	−	Nieczęsto
	Obniżenie pożądania seksualnego	−	Nieczęsto
	Ginekomastia	Bardzo rzadko	Nieznane
Zaburzenia ogólne	Ból w klatce piersiowej	−	Często
	Zmęczenie	−	Często
	Piroksja	−	Nieczęsto
	Astenia	Często	Rzadko
	Obrzęk	Nieznane	−

1 W bardzo wyjątkowych przypadkach obturacja dróg oddechowych w wyniku obrzęku naczynioruchowego może mieć śmiertelny skutek.

2 Częstość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

3 W pojedynczych przypadkach zgłaszano śmiertelne skutki stosowania inhibitorów ACE.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 kapsułek w blisterze; 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

ZAO Zakład Farmaceutyczny EGIS, Węgry.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

1165, miasto Budapeszt, ul. Bekényfeldi 118-120, Węgry.

9900, miasto Kőrmend, ul. Mátyás király 65, Węgry.