Xaril® Roz

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale XARIL® ROZ (HARTIL® ROZ)

Composizione:

sostanze attive: rosuvastatina, ramipril;

1 capsula contiene:

1 compressa contenente 10,42 mg di rosuvastatina calcica (equivalente a 10 mg di rosuvastatina) e 1 compressa contenente 5 mg di ramipril,

oppure 1 compressa contenente 10,42 mg di rosuvastatina calcica (equivalente a 10 mg di rosuvastatina) e 1 compressa contenente 10 mg di ramipril,

oppure 1 compressa contenente 20,84 mg di rosuvastatina calcica (equivalente a 20 mg di rosuvastatina) e 1 compressa contenente 5 mg di ramipril,

oppure 1 compressa contenente 20,84 mg di rosuvastatina calcica (equivalente a 20 mg di rosuvastatina) e 1 compressa contenente 10 mg di ramipril;

sostanze eccipienti:

per la compressa di rosuvastatina calcica:

cellulosa microcristallina silicatata, magnesio stearato (E 572), biossido di silicio colloidale anidro (E 551);

per la compressa di ramipril:

cellulosa microcristallina PH 102 FMC, crospovidone tipo B, ipromellosa 2910, 3 cP, stearilfumarato sodico, biossido di silicio colloidale idrofobico R972, ossido di ferro giallo (E 172) Cl 77492, acqua depurata;

composizione della capsula 10 mg/5 mg:

biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172), gelatina;

composizione della capsula 10 mg/10 mg:

biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina;

composizione della capsula 20 mg/5 mg:

biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172), gelatina;

composizione della capsula 20 mg/10 mg:

biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule rigide 10 mg/5 mg

Capsule rigide in gelatina di tipo Coni Snap, autocoprimento, dimensione 2, corpo e cappuccio della capsula senza marchiatura, corpo della capsula di colore quasi bianco e cappuccio di colore rosso mattone, contenenti due compresse: una compressa rotonda biconvessa di rosuvastatina 10 mg, di colore bianco o quasi bianco, inodore o quasi inodore, con marchiatura stilizzata su un lato e senza segni sull'altro lato; una compressa rotonda biconvessa di ramipril 5 mg, di colore giallo pallido, sulla superficie delle compresse sono ammesse macchie di colore bianco e giallo-bruno, inodore o quasi inodore, senza marchiatura su entrambi i lati.

Capsule rigide 10 mg/10 mg

Capsule rigide in gelatina di tipo Coni Snap, autocoprimento, dimensione 0, corpo e cappuccio della capsula senza marchiatura, corpo della capsula di colore rosa e cappuccio di colore rosso mattone, contenenti due compresse: una compressa rotonda biconvessa di rosuvastatina 10 mg, di colore bianco o quasi bianco, inodore o quasi inodore, con marchiatura stilizzata su un lato e senza segni sull'altro lato; una compressa rotonda biconvessa di ramipril 10 mg, di colore giallo pallido, sulla superficie delle compresse sono ammesse macchie di colore bianco e giallo-bruno, inodore o quasi inodore, senza marchiatura su entrambi i lati.

Capsule rigide 20 mg/5 mg

Capsule rigide in gelatina di tipo Coni Snap, autocoprimento, dimensione 0, corpo e cappuccio della capsula senza marchiatura, corpo della capsula di colore quasi bianco e cappuccio di colore marrone rugginoso, contenenti due compresse: una compressa rotonda biconvessa di rosuvastatina 20 mg, di colore bianco o quasi bianco, inodore o quasi inodore, con marchiatura stilizzata su un lato e senza segni sull'altro lato; una compressa rotonda biconvessa di ramipril 5 mg, di colore giallo pallido, sulla superficie delle compresse sono ammesse macchie di colore bianco e giallo-bruno, inodore o quasi inodore, senza marchiatura su entrambi i lati.

Capsule rigide 20 mg/10 mg

Capsule rigide in gelatina di tipo Coni Snap, autocoprimento, dimensione 0, corpo e cappuccio della capsula senza marchiatura, corpo della capsula di colore rosa e cappuccio di colore marrone rugginoso, contenenti due compresse: una compressa rotonda biconvessa di rosuvastatina 20 mg, di colore bianco o quasi bianco, inodore o quasi inodore, con marchiatura stilizzata su un lato e senza segni sull'altro lato; una compressa rotonda biconvessa di ramipril 10 mg, di colore giallo pallido, sulla superficie delle compresse sono ammesse macchie di colore bianco e giallo-bruno, inodore o quasi inodore, senza marchiatura su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipidemici, combinazioni. Agenti ipolipidemici in associazione con altri medicinali. Rosuvastatina e ramipril. Codice ATC C10B X17.

Proprietà farmacodinamiche

Mecanismo d'azione

Rosuvastatina

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, enzima che regola la velocità della trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il sito principale d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori delle lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il numero totale di VLDL e LDL.

Ramipril

Il ramiprilato, metabolita attivo del farmaco pro-ramipril, è un inibitore dell’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell’angiotensina; chinasi II). Nel plasma sanguigno e nei tessuti questo enzima catalizza la trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II (sostanza vasocostrittrice attiva) e la scissione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della scissione della bradichinina portano al rilassamento dei vasi sanguigni.

Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta alla terapia monoterapica con inibitori dell’ACE è stata mediamente meno pronunciata nei pazienti di razza nera (origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione caratterizzata da bassi livelli di renina nell’ipertensione arteriosa), rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Effetto farmacodinamico

Rosuvastatina

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), di colesterolo totale (TC) e di trigliceridi, e aumenta il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C).

Riduce inoltre i livelli di apolipoproteina B (ApoB), colesterolo non-HDL, colesterolo delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL-C), trigliceridi delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL-TG) e aumenta il livello di ApoA-I (vedere tabella 1). La rosuvastatina riduce anche i rapporti LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C e ApoB/ApoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb (variazione percentuale media corretggiata rispetto al valore basale)

Dose	N	LDL-C	Colesterolo totale	HDL-C	TG	Non-HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90% dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Ramipril

Proprietà antipertensive. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Di norma, non si verificano variazioni significative del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta, senza che ciò sia accompagnato da un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo insorge entro 1-2 ore dall'assunzione orale di una dose singola del medicinale. L'effetto massimo dopo l'assunzione orale di una dose singola si verifica generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo l'assunzione di una dose singola generalmente persiste per 24 ore.

Durante un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo viene raggiunto entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l'effetto antipertensivo persiste per 2 anni.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non provoca un rapido e eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno di rimbalzo).

Scompenso cardiaco. È stato dimostrato che il ramipril, utilizzato come terapia aggiuntiva alla terapia tradizionale con diuretici e, se necessario, con glicosidi cardiaci, è efficace nei pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale II-IV secondo la NYHA. Il ramipril esercita un effetto favorevole sull'emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell'indice cardiaco). Inoltre riduce l'attivazione neuroendocrina.

Efficacia clinica e sicurezza

Rosuvastatina

La rosuvastatina è efficace nel trattamento degli adulti con ipercolesterolemia – con o senza ipertrigliceridemia – indipendentemente da razza, sesso o età, nonché nei pazienti di gruppi particolari, come i pazienti con diabete mellito o con ipercolesterolemia familiare.

Secondo i dati aggregati degli studi di fase III, la rosuvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo nella maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (livello medio iniziale di colesterolo-LDL circa 4,8 mmol/l) fino ai valori obiettivo stabiliti dalle linee guida riconosciute della Società Europea per l'Aterosclerosi (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti trattati con una dose di 10 mg ha raggiunto i livelli obiettivo normativi di colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In un ampio studio su 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, è stata somministrata rosuvastatina in dosi da 20 a 80 mg secondo uno schema di titolazione intensiva. Un effetto favorevole sui parametri lipidici e il raggiungimento dei livelli obiettivo sono stati osservati a tutte le dosi. Dopo la titolazione a una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il colesterolo-LDL si è ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto i livelli normativi di colesterolo-LDL secondo EAS (< 3 mmol/l).

In uno studio aperto sulla titolazione intensiva della dose, la risposta all'uso di rosuvastatina in dosi da 20-40 mg è stata studiata in 42 pazienti (inclusi 8 bambini) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Nella popolazione generale, il livello di colesterolo-LDL si è ridotto in media del 22%.

Negli studi clinici con un numero limitato di pazienti, è stato osservato un effetto additivo della rosuvastatina sulla riduzione dei livelli di trigliceridi quando somministrata in combinazione con fenofibrato e sull'aumento dei livelli di colesterolo-HDL quando somministrata in combinazione con niacina (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni con basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio secondo la scala Framingham < 10% entro 10 anni), valore medio di colesterolo-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (definita dall'aumento dello spessore della membrana intima-media carotidea [IMT]) sono stati randomizzati in due gruppi e hanno assunto una volta al giorno o 40 mg di rosuvastatina o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, la rosuvastatina ha rallentato significativamente la progressione dell'IMT massima in 12 punti dell'arteria carotidea di -0,0145 mm/anno [intervallo di confidenza al 95% -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. La variazione rispetto al valore basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12%/anno (statisticamente non significativo)) nel gruppo rosuvastatina rispetto a un progresso di +0,0131 mm/anno (1,12%/anno (p < 0,0001)) nel gruppo placebo. Non è stata dimostrata una correlazione diretta tra la riduzione dell'IMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. Lo studio METEOR ha incluso pazienti con basso rischio di malattia coronarica, che non rappresentano la popolazione bersaglio per l'uso di rosuvastatina alla dose di 40 mg.

In uno studio di intervento con rosuvastatina per dimostrare l'uso delle statine come misura di prevenzione primaria (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sulla frequenza degli eventi cardiovascolari aterosclerotici significativi è stato valutato in 17.802 uomini (≥ 50 anni) e donne (≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati assegnati casualmente ai gruppi che assumevano placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n = 8901), e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

Le concentrazioni di colesterolo-LDL sono diminuite del 45% (p < 0,001) nel gruppo rosuvastatina rispetto al gruppo placebo.

In un'analisi retrospettiva dei dati del sottogruppo di pazienti ad alto rischio con valore basale > 20% secondo la scala Framingham (1558 partecipanti), è stato osservato un significativo riduzione della frequenza del punto finale combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto del miocardio (p = 0,028), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio di eventi è stata di 8,8 casi per 1000 paziente-anni. L'indice di mortalità totale è rimasto invariato in questo sottogruppo ad alto rischio (p = 0,193).

In un'analisi retrospettiva dei dati del sottogruppo ad alto rischio (9302 partecipanti in totale) con valore basale ≥ 5% secondo la scala SCORE (estrapolata per includere i dati dei partecipanti di età superiore a 65 anni), è stata osservata una significativa riduzione della frequenza degli eventi del punto finale combinato, comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus e infarto del miocardio (p = 0,0003), nel gruppo rosuvastatina rispetto al placebo. La riduzione assoluta del rischio, espresso come frequenza di eventi, è stata di 5,1 casi per 1000 paziente-anni. L'indice di mortalità totale in questo sottogruppo ad alto rischio è rimasto invariato (p = 0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei partecipanti del gruppo che assumeva rosuvastatina e il 6,2% dei partecipanti del gruppo placebo hanno interrotto l'assunzione del medicinale per effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati mialgia (0,3% nel gruppo rosuvastatina, 0,2% nel gruppo placebo), dolore addominale (0,03% nel gruppo rosuvastatina, 0,02% nel gruppo placebo) e eruzioni cutanee (0,02% nel gruppo rosuvastatina, 0,03% nel gruppo placebo). Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo rosuvastatina con frequenza maggiore o uguale a quella del gruppo placebo sono state infezioni delle vie urinarie (8,7% nel gruppo rosuvastatina, 8,6% nel gruppo placebo), nasofaringite (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 7,2% nel gruppo placebo), dolore alla schiena (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,9% nel gruppo placebo) e mialgia (7,6% nel gruppo rosuvastatina, 6,6% nel gruppo placebo).

Ramipril

Prevenzione delle malattie cardiovascolari / nefroprotezione

È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (studio HOPE) con la partecipazione di oltre 9200 pazienti che assumevano ramipril in aggiunta alla terapia standard. In questo studio sono stati inclusi pazienti con alto rischio di sviluppare malattie cardiovascolari dopo un evento cardiovascolare aterotrombotico (presenza anamnestica di malattia coronarica, ictus o malattia vascolare periferica) oppure pazienti con diabete mellito che avevano almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, livello elevato di colesterolo totale, livello basso di colesterolo-HDL o fumo).

Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l'incidenza di infarto del miocardio, morte cardiovascolare e ictus, sia singolarmente che in combinazione (punto finale primario combinato).

Tabella 2

Studio HOPE: risultati principali

Indicatore	Ramipril, %	Placebo, %	Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%)	Valore p
Tutti i pazienti	n = 4.645	N = 4.652
Punto finale primario combinato	14,0	17,8	0,78 (0,70−0,86)	< 0,001
Infarto miocardico	9,9	12,3	0,80 (0,70−0,90)	< 0,001
Morte cardiovascolare	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	< 0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	< 0,001
Punti finali secondari
Morte per qualsiasi causa	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Bisogno di rivascolarizzazione	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Ricovero per angina instabile	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,10)	non significativo
Ricovero per scompenso cardiaco	3,2	3,5	0,88 (0,70−1,10)	0,25
Complicanze correlate al diabete	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

Nello studio MICRO-HOPE, pianificato inizialmente come studio sottostante allo studio HOPE, è stato studiato l'effetto derivante dall'aggiunta di ramipril alla dose di 10 mg al regime terapeutico esistente, rispetto al placebo, in 3577 pazienti di età ≥ 55 anni (non vi era un limite superiore di età) con pressione arteriosa normale o elevata, la maggior parte dei quali affetti da diabete mellito di tipo 2 (e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare).

I risultati dell'analisi primaria hanno dimostrato che una nefropatia conclamata si è sviluppata nel 117 (6,5 %) dei partecipanti allo studio che assumevano ramipril e nel 149 (8,4 %) di quelli che assumevano placebo, corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 24 %; IC 95 % [3–40], p = 0,027.

Lo studio REIN, uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, è stato condotto per valutare l'effetto del trattamento con ramipril sul tasso di riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) in 352 pazienti con pressione arteriosa normale o elevata (età compresa tra 18 e 70 anni) che presentavano proteinuria lieve (escrezione urinaria media di proteine > 1 e < 3 g/giorno) o grave (≥ 3 g/giorno) dovuta a nefropatia cronica non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate prospetticamente.

I risultati dell'analisi principale nei pazienti con la proteinuria più grave (sottogruppo che ha interrotto prematuramente lo studio poiché è stata dimostrata l'utilità del trattamento nel gruppo ramipril) hanno mostrato che il tasso medio di riduzione della VFG al mese era inferiore con ramipril rispetto al placebo: -0,54 (0,66) rispetto a -0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. Di conseguenza, la differenza tra i gruppi era di 0,34 [0,03–0,65] al mese e di circa 4 ml/min/anno; il 23,1 % dei pazienti nel gruppo ramipril ha raggiunto l'endpoint secondario combinato di raddoppio della concentrazione plasmatica di creatinina e/o insufficienza renale terminale (necessità di emodialisi o trapianto renale) rispetto al 45,5 % nel gruppo placebo (p = 0,02).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In due ampi studi clinici randomizzati controllati [ONTARGET (studio sugli effetti del telmisartan come monoterapia e in combinazione con ramipril su un endpoint primario) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei veterani)] è stata studiata l'applicazione della combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o con diabete mellito di tipo 2 con segni concomitanti di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato vantaggi significativi della terapia combinata riguardo agli esiti renali e/o cardiovascolari e alla mortalità, mentre è stato osservato un rischio aumentato di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerando le caratteristiche farmacodinamiche simili di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (studio sugli effetti dell'aliskiren nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 utilizzando endpoint cardiovascolari e renali) ha valutato i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con un inibitore dell'ACE o un antagonista del recettore dell'angiotensina II nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di eventi avversi clinici. Nel gruppo che assumeva aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morte per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di eventi avversi gravi di particolare interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto. Nello studio AIRE hanno partecipato oltre 2000 pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca in atto o recente dopo un infarto miocardico. Il trattamento con ramipril è stato iniziato tra 3 e 10 giorni dopo l'insorgenza di un infarto miocardico acuto. Questo studio ha dimostrato che, dopo un periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nel gruppo che assumeva ramipril era del 16,9 %, rispetto al 22,6 % nel gruppo placebo. Ciò corrisponde a una riduzione assoluta della mortalità del 5,7 % e a una riduzione relativa del rischio del 27 % (IC 95 % [11–40 %]).

Popolazione pediatrica

Rosuvastatina

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n = 176, 97 partecipanti di sesso maschile e 79 di sesso femminile), seguito da un periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose di rosuvastatina (n = 173, 96 partecipanti di sesso maschile e 77 di sesso femminile), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadi II–IV di Tanner, ragazze con mestruazioni iniziate almeno un anno prima) con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina alle dosi di 5, 10 o 20 mg/giorno o placebo per 12 settimane, dopodiché tutti i partecipanti hanno assunto rosuvastatina giornalmente per 40 settimane. All'inizio dello studio, circa il 30 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e circa il 17 %, 18 %, 40 % e 25 % erano rispettivamente agli stadi II, III, IV e V di Tanner.

Il livello di colesterolo-LDL è diminuito rispettivamente del 38,3 %, 44,6 % e 50,0 % nei gruppi che assumevano rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7 % nel gruppo placebo.

Alla fine del periodo di 40 settimane di titolazione aperta della dose per raggiungere l'obiettivo (dose massima di 20 mg una volta al giorno), l'obiettivo di colesterolo-LDL < 2,8 mmol/l è stato raggiunto in 70 dei 173 pazienti (40,5 %).

Dopo 52 settimane di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso, sull'IMC o sulla maturazione sessuale. Questo studio (n = 176) non è adatto per confrontare reazioni avverse rare.

La rosuvastatina è stata inoltre studiata in uno studio aperto di due anni con titolazione della dose mirata, condotto su 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 6 e 17 anni (88 partecipanti di sesso maschile e 110 di sesso femminile, stadio di Tanner < II–V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. I pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) hanno avuto la dose titolata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno, e i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata del -43 % (valore basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ciascun gruppo d'età, la riduzione media dal valore basale del colesterolo-LDL, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, è stata rispettivamente del -43 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45 % (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl) e -35 % (valore basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl) nei gruppi d'età 6–<10, 10–<14 e 14–<18 anni.

L'uso di rosuvastatina alle dosi di 5 mg, 10 mg e 20 mg ha determinato anche cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto ai valori basali di seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale, colesterolo-nonHDL, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto trigliceridi/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha dimostrato un miglioramento delle risposte lipidiche ed è stato mantenuto per 2 anni.

Dopo 24 mesi di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, sul peso corporeo, sull'IMC o sulla maturazione sessuale del paziente.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, incrociato, è stata studiata la rosuvastatina alla dose di 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio comprendeva una fase attiva di preparazione di 4 settimane con dieta, durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina alla dose di 10 mg, una fase incrociata costituita da un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina alla dose di 20 mg preceduto o seguito da un periodo di 6 settimane di trattamento con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 20 mg di rosuvastatina. I pazienti in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato tale trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) del livello di colesterolo-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, ovvero 2,2 mmol/l) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina alla dose di 20 mg rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del colesterolo totale (20,1 %, p = 0,003), colesterolo-nonHDL (22,9 %, p = 0,003) e ApoB (17,1 %, p = 0,024). Sono stati inoltre osservati riduzioni dei livelli di trigliceridi, rapporto colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo-HDL, rapporto colesterolo-nonHDL/colesterolo-HDL e ApoB/ApoA-I dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina alla dose di 20 mg rispetto al placebo. La riduzione del livello di colesterolo-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina alla dose di 20 mg seguito da 6 settimane di trattamento con placebo è stata mantenuta per 12 settimane di terapia continua. In un paziente è stata osservata una ulteriore riduzione del livello di colesterolo-LDL (8,0 %), colesterolo totale (6,7 %) e colesterolo-nonHDL (7,4 %) dopo 6 settimane di trattamento con titolazione della dose fino a 40 mg.

Durante il proseguimento del trattamento aperto con rosuvastatina alla dose di 20 mg in 9 di questi pazienti fino a 90 settimane, la riduzione del livello di colesterolo-LDL è stata mantenuta tra -12,1 % e -21,3 %.

In uno studio aperto di intensificazione della titolazione della dose in 7 bambini e adolescenti valutabili (età compresa tra 8 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedi sopra), la percentuale di riduzione del livello di colesterolo-LDL (21,0 %), colesterolo totale (19,2 %) e colesterolo-nonHDL (21,0 %) dal livello basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina alla dose di 20 mg corrispondeva a quella osservata nello studio sopra menzionato su bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato l'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso di rosuvastatina in bambini di diverse età per il trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote, della dislipidemia combinata primaria (mista) e della prevenzione delle malattie cardiovascolari (vedi sezione "Popolazione pediatrica").

Ramipril

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni con ipertensione arteriosa (nel 73 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria), i partecipanti hanno ricevuto dosi basse, medie o alte di ramipril per raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti all'intervallo di dosi per adulti di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg, calcolate in base al peso corporeo. Al termine del periodo di 4 settimane, si è rilevato che il ramipril non era efficace rispetto all'endpoint primario di riduzione della pressione arteriosa sistolica, ma riduceva la pressione diastolica alla dose più alta dell'intervallo studiato. È stato dimostrato che sia le dosi medie che quelle alte di ramipril riducono statisticamente in modo significativo la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione arteriosa confermata.

Tale effetto non è stato osservato in uno studio randomizzato in doppio cieco di 4 settimane con aumento della dose, che valutava l'effetto di sospensione del farmaco e a cui hanno partecipato 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni (nel 75 % dei quali l'ipertensione arteriosa era primaria). In questo studio, dopo la sospensione del farmaco, si è osservato un moderato rimbalzo sia della pressione diastolica che di quella sistolica, ma non è stato statisticamente significativo per il ritorno della pressione ai livelli basali in tutti i gruppi di dosi dell'intervallo studiato di ramipril [basse (0,625–2,5 mg), medie (2,5–10 mg) o alte (5–20 mg) dosi] calcolate in base al peso corporeo. Nella popolazione pediatrica studiata, il ramipril non ha mostrato un effetto dose-dipendente lineare.

Farmacocinetica

Rosuvastatina

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma si raggiunge circa 5 ore dopo l'assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20 %.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che è il principale sito di sintesi del colesterolo e di eliminazione del colesterolo-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90 % della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10 %). Gli studi sul metabolismo in vitro con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principale coinvolto è CYP2C9, con un ruolo minore di 2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti identificati principali sono il metabolito N-desmetil e il metabolito lattone. Il metabolito N-desmetil è circa il 50 % meno attivo della rosuvastatina, mentre il metabolito lattone è considerato clinicamente inattivo. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90 % dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90 % della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato nelle feci (costituito dalla frazione assorbita e non assorbita del principio attivo), il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5 % viene eliminato nelle urine in forma inalterata. L'emivita plasmatica è di circa 19 ore e non aumenta con l'aumento della dose. Il valore medio geometrico del clearance plasmatico della rosuvastatina è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione del 21,7 %). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il captazione epatica della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l'assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Gruppi di pazienti particolari

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell'età o del sesso del paziente sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti.

Razza

Gli studi farmacocinetici hanno rivelato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto a quelli dei caucasici; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative tra pazienti caucasici e afroamericani.

Disfunzione renale

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di disfunzione renale, non sono state osservate variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolito N-desmetil in caso di insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte più alte e i livelli del metabolito N-desmetil erano 9 volte più alti rispetto ai volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50 % più alte rispetto ai volontari sani.

Disfunzione epatica

In uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di disfunzione epatica, non sono state osservate evidenze di maggiore esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh di 7 o inferiore.

Tuttavia, in due pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo Child-Pugh, l'esposizione sistemica era almeno il doppio rispetto ai pazienti con punteggi inferiori. L'esperienza con l'uso di rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo Child-Pugh è assente.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, avviene tramite le proteine trasportatrici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di maggiore esposizione alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'esposizione alla rosuvastatina (AUC) è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma se si sa che il paziente presenta tale polimorfismo, si raccomanda di utilizzare una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.

Ramipril

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza rilevata nell'urina, il grado di assorbimento è di almeno il 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di ramipril alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

La concentrazione massima nel plasma di ramiprilato, l'unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta 2-4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Dopo l'assunzione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione di equilibrio di ramiprilato nel plasma viene raggiunta approssimativamente al 4° giorno di trattamento.

Distribuzione. Il legame del ramipril alle proteine plasmatiche è di circa il 73 % e quello del ramiprilato è di circa il 56 %.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, estere di diketopiperazina, acido diketopiperazina e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente attraverso l'escrezione renale. La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma è multifasica. A causa del forte legame di saturazione all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione ripetuta di ramipril una volta al giorno, l'emivita effettiva è di 13-17 ore per dosi di 5-10 mg e maggiore per dosi più basse (1,25-2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell'enzima di legarsi al ramiprilato è saturabile.

Pazienti con disfunzione renale (vedi sezione "Modalità di somministrazione e dosi"). Nei pazienti con disfunzione renale, l'escrezione renale di ramiprilato è ridotta e il clearance renale di ramiprilato è proporzionale al clearance della creatinina. Ciò porta a un aumento della concentrazione di ramiprilato nel plasma, che si riduce più lentamente rispetto alle persone con funzione renale normale.

Pazienti con disfunzione epatica (vedi sezione "Modalità di somministrazione e dosi"). Nei pazienti con disfunzione epatica, il metabolismo di ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con funzione epatica normale.

Allattamento al seno. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, il suo livello nel latte materno è stato inferiore al limite di rilevamento. Tuttavia, l'effetto con l'uso ripetuto è sconosciuto.

Dati preclinici di sicurezza

Rosuvastatina

I dati preclinici non hanno rivelato particolari pericoli per l'uomo sulla base degli studi abituali di farmacologia della sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogenico. Test specifici sull'effetto su hERG non sono stati valutati.

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate negli animali con esposizione simile ai livelli di esposizione clinica, sono state:

• negli studi di tossicità con dosi ripetute, alterazioni istopatologiche epatiche, probabilmente correlate all'azione farmacologica della rosuvastatina, osservate in topi e ratti;
• un effetto minore sulla cistifellea è stato osservato nei cani, ma non nelle scimmie;
• gonadotossicità osservata in scimmie e cani con dosi più elevate;
• tossicità riproduttiva evidente nei ratti: basso peso corporeo e bassa sopravvivenza della prole osservati con dosi tossiche per la madre, quando l'esposizione sistemica era di molte volte superiore all'esposizione con dosi terapeutiche.

Ramipril

Per somministrazione orale, il ramipril non causa effetti tossici acuti in roditori e cani. Studi di somministrazione orale prolungata sono stati condotti su ratti, cani e scimmie. In tutti e tre i tipi di animali sono state osservate alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e del profilo ematico. Nei cani e nelle scimmie che hanno ricevuto il farmaco a dosi di 250 mg/kg/die è stato osservato un marcato aumento dell'apparato iuxtaglomerulare, che è una manifestazione dell'attività farmacodinamica del ramipril. Nei ratti, cani e scimmie, dosi giornaliere del farmaco di 2, 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente non hanno causato effetti indesiderati. Lesioni renali irreversibili sono state osservate in ratti molto giovani che hanno ricevuto una dose singola di ramipril.

Studi di tossicità riproduttiva condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno rivelato proprietà teratogene del ramipril. Nessun effetto negativo sulla fertilità è stato osservato né nei maschi né nelle femmine di ratto.

L'amministrazione di ramipril alle femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento ha causato lesioni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole con dosi ≥ 50 mg/kg/die.

Numerosi test di mutagenesi con diverse sistemi di prova non hanno rivelato proprietà mutagene o genotossiche del ramipril.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Xaril® Roz è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti i cui valori sono adeguatamente controllati con la somministrazione concomitante di ramipril e rosuvastatina alle stesse dosi presenti nella combinazione fissa, e nei quali è stata diagnosticata, oltre all'ipertensione arteriosa, una delle seguenti patologie:

• ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote),
• dislipidemia mista (tipo IIb),
• ipercolesterolemia familiare omozigote,

nonché per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti ad alto rischio di sviluppare un primo evento cardiovascolare, come complemento alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni

Rosuvastatina

• Ipersensibilità alla rosuvastatina.
• Malattie epatiche attive, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN).
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Miotopia.
• Pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con ciclosporina.

Ramipril

• Ipersensibilità al ramipril o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).
• Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o di antagonisti del recettore dell'angiotensina II).
• Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Trattamento extracorporeo che comporta il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale in presenza di unica rene funzionante.
• Ipotesione arteriosa o stati emodinamicamente instabili.
• La somministrazione concomitante con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni relative all'uso del medicinale Xaril® Roz

Tutte le controindicazioni descritte in precedenza per le singole sostanze attive si applicano anche al medicinale Xaril® Roz.

Ipersensibilità a qualsiasi eccipiente (vedere la sezione «Composizione»).

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o l'allattamento, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Rosuvastatina

Effetto di altri medicinali sulla rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto. La rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico di uptake OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso», tabella 3).

Ciclosporina. Durante la co-somministrazione di rosuvastatina e ciclosporina, l'AUC della rosuvastatina è risultata mediamente circa 7 volte superiore rispetto a quella osservata in volontari sani (vedere tabella 3). Xaril® Roz è controindicato nei pazienti che ricevono contemporaneamente ciclosporina (vedere la sezione «Controindicazioni»). La co-somministrazione non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori della proteasi. Benché il meccanismo esatto dell'interazione non sia noto, la somministrazione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'esposizione alla rosuvastatina (vedere tabella 3). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina di circa 3 e 7 volte rispettivamente. La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata dopo un'attenta valutazione della possibile correzione della dose di rosuvastatina, data l'attesa crescita dell'esposizione (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso», tabella 3).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti. La somministrazione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina di circa 2 volte (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si attende un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando somministrati singolarmente.

Ezetimibe. La co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC della rosuvastatina di 1,2 volte (tabella 3). Non può essere esclusa un'interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'uso»).

Farmaci antiacidi. La co-somministrazione di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno marcato quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina. La co-somministrazione di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l'AUC della rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotta dall'eritromicina.

Enzimi del citocromo P450. I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che la rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Ticagrelor. Il ticagrelor può influenzare l'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo della stessa. Benché il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi la co-somministrazione di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento della creatinfosfochinasi e rabdomiolisi.

Interazioni che richiedono la correzione della dose di rosuvastatina (vedere tabella 3). Quando necessario, se la rosuvastatina deve essere somministrata con altri medicinali in grado di aumentare la sua esposizione, la dose di rosuvastatina deve essere adeguata. Se ci si attende che l'esposizione al farmaco (AUC) aumenti di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l'esposizione attesa non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno in assenza di medicinali interagenti. Ad esempio, quando somministrata con gemfibrozil, la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell'esposizione di 1,9 volte); quando somministrata con la combinazione ritonavir/atazanavir, la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l'AUC della rosuvastatina di meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve procedere con cautela nell'aumentare la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg.

Tabella 3

Effetto dei medicinali concomitanti sull'esposizione alla rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

Aumento dell’AUC di rosuvastatina di 2 volte o più di 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco concomitante	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	↑ 7,4 volte
Ciclosporina da 75 mg a 200 mg due volte al giorno, 6 mesi	10 mg una volta al giorno, 10 giorni	↑ 7,1 volte
Darolutamide 600 mg due volte al giorno, 5 giorni	5 mg, dose singola	↑ 5,2 volte
Regorafenib 160 mg una volta al giorno, 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 3,8 volte
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno, 8 giorni	10 mg, dose singola	↑ 3,1 volte
Velpatasvir 100 mg una volta al giorno	Dati non disponibili	↑ 2,7 volte
Obitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno / dasabuvir 400 mg due volte al giorno, 14 giorni	5 mg, dose singola	↑ 2,6 volte
Teriflunomide	Dati non disponibili	↑ 2,5 volte
Glecaprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una volta al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 2,3 volte
Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno, 7 giorni	5 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,2 volte
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 17 giorni	20 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 2,1 volte
Capmatinib 400 mg due volte al giorno	10 mg, dose singola	↑ 2,1 volte
Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita da 75 mg dopo 24 ore	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Fostamatinib 100 mg due volte al giorno	20 mg, dose singola	↑ 2 volte
Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte
Regime di dosaggio del farmaco concomitante	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni	80 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Febuxostat 120 mg una volta al giorno	10 mg, dose singola	↑ 1,9 volte
Eltopobag 75 mg una volta al giorno, 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,6 volte
Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno, 7 giorni	10 mg una volta al giorno, 7 giorni	↑ 1,5 volte
Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg due volte al giorno, 11 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte
Dronedarone 400 mg due volte al giorno	Sconosciuto	↑ 1,4 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno, 5 giorni	10 mg, dose singola	↑ 1,4 volte **
Ezetimibe 10 mg una volta al giorno, 14 giorni	10 mg una volta al giorno, 14 giorni	↑ 1,2 volte **
Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina
Regime di dosaggio del farmaco concomitante	Regime di dosaggio della rosuvastatina	Variazioni dell’AUC della rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg quattro volte al giorno, 7 giorni	80 mg, dose singola	↓ 20 %
Baicalin 50 mg tre volte al giorno, 14 giorni	20 mg, dose singola	↓ 47 %

* I dati espressi come variazione di x volte rappresentano il rapporto tra i parametri durante l'assunzione di rosuvastatina in associazione e quelli ottenuti con la somministrazione separata. I dati espressi in percentuale di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai parametri ottenuti con la somministrazione di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a dosi differenti di rosuvastatina; nella tabella 3 è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente rilevante sul rapporto AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg tre volte al giorno per 7 giorni; fluconazolo 200 mg una volta al giorno per 11 giorni; fosamprinavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno per 8 giorni; ketoconazolo 200 mg due volte al giorno per 7 giorni; rifampicina 450 mg una volta al giorno per 7 giorni; silimarina 140 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o in seguito ad un aumento del dosaggio, in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). L'interruzione della terapia con rosuvastatina o la riduzione del dosaggio possono determinare una riduzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali / terapia ormonale sostitutiva (THS). L'assunzione contemporanea di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere considerato nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e THS, pertanto non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina. Secondo i dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può aumentare in seguito alla somministrazione sistemica concomitante di acido fusidico con statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi letali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti per i quali la somministrazione sistemica di acido fusidico è considerata necessaria, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ramipril

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta mediante l'associazione di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento dell'insorgenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul SRAA (vedere i paragrafi «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Combinazioni controindicati

Sacubitril/valsartan. L'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Metodi di terapia extracorporea. I metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica alternativa o di un altro farmaco antipertensivo di una classe diversa.

Combinazioni che richiedono precauzioni

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello di potassio nel plasma (inclusi gli antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e le sue associazioni fisse con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze in grado di ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa.

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono causare alterazioni dell'emocromo. È aumentata la probabilità di reazioni ematologiche (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sali di litio. Gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione di litio, con conseguente aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare attentamente i livelli di litio.

Farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli glicemici.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Si prevede una riduzione dell'effetto antipertensivo del ramipril. Inoltre, l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento dei livelli ematici di potassio.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. È possibile un aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente questi farmaci, come gli inibitori della mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. L'inizio di tale terapia deve avvenire con cautela (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori della neprilisina (NEP). Sono stati riportati potenziali aumenti del rischio di angioedema con l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e di un inibitore della NEP (neutrale endopeptidasi), ad esempio racecadotril (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sacubitril/valsartan. L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema.

Caratteristiche particolari di impiego

Rosuvastatina

Reazioni cutanee gravi

Durante l'uso della rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali. I pazienti ai quali viene prescritta la rosuvastatina devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi delle suddette reazioni, l'uso del medicinale Xaril® Roz deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente ha sviluppato una reazione grave come SSJ o DRESS durante il trattamento con Xaril® Roz, non deve essere ripreso il trattamento con questo medicinale.

Effetti renali

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Molto raramente sono stati riportati casi di rabdomiolisi con l'uso di ezetimiba in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), pertanto tale combinazione deve essere usata con cautela.

Miastenia grave, miastenia oculare

Sono stati riportati casi in cui le statine hanno indotto o aggravato una miastenia grave o miastenia oculare preesistente (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l'uso della rosuvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute alla prima o successiva assunzione della stessa o di un'altra statina.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un test di conferma. Se il test di conferma mostra che il valore iniziale di CK è superiore a 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento

Xaril® Roz, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori predisponenti allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità durante il trattamento con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»);
• uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento con rosuvastatina; si raccomanda anche un monitoraggio clinico. Non si deve iniziare il trattamento se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN).

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti si deve misurare il livello di CK. L'uso del medicinale deve essere interrotto se i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5 volte il LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK ≤ 5 volte il LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione dei livelli di CK, si può riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. Non è necessario controllare regolarmente i livelli di CK in pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunoglobuline (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina.

Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza dei muscoli prossimali e aumento persistente dei livelli sierici di creatinchinasi anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

Negli studi clinici non sono stati osservati aumenti dell'incidenza di effetti sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento dell'incidenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in combinazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitante con alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di Xaril® Roz con gemfibrozil. Il beneficio aggiuntivo sulla riduzione dei livelli lipidici con l'uso di Xaril® Roz in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni.

Xaril® Roz non deve essere usato in associazione con medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali è ritenuto necessario il trattamento sistemico con acido fusidico, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico se avverte sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la possibilità di un uso concomitante di Xaril® Roz e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e solo sotto stretto monitoraggio medico.

Xaril® Roz non deve essere somministrato a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (come sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi convulsive non controllate).

Effetti epatici

Come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti con abuso di alcol e/o anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire esami biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. L'uso della rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il limite superiore della norma.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria dovuta a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, si deve prima trattare la malattia di base, quindi iniziare la terapia con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai caucasici (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina concomitante con vari inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve valutare sia il beneficio della riduzione dei livelli lipidici con Xaril® Roz nei pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose di rosuvastatina nei pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L'uso concomitante con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di Xaril® Roz non è stata adeguatamente aggiustata (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, specialmente con trattamento prolungato, sono stati riportati rari casi di malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine aumentano i livelli di glucosio nel sangue e possono indurre iperglicemia in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, al punto da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso delle statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Ai pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere assicurato un monitoraggio clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, l'incidenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Ramipril

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza

Il trattamento con inibitori dell'ACE (come ramipril) o antagonisti del recettore dell'angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia strettamente necessario continuare il trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti del recettore dell'angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un altro antipertensivo il cui uso in gravidanza è considerato sicuro. Non appena viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE/antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Gravidanza e allattamento»).

Pazienti con alto rischio di ipotensione arteriosa

• Pazienti con marcato aumento dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti con marcato aumento dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone esiste il rischio di una rapida e significativa riduzione della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale a seguito dell'inibizione dell'ACE, specialmente se l'inibitore dell'ACE o il diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o la dose viene aumentata per la prima volta.

Un marcato aumento dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che richiede monitoraggio medico, inclusa la misurazione continua della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, in pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con scompenso cardiaco congestizio decompensato;
• con ostruzione emodinamicamente significativa al flusso in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad es. stenosi della valvola aortica o mitralica);
• con stenosi dell'arteria renale monolaterale e un secondo rene funzionante;
• con carenza di liquidi o elettroliti (inclusi pazienti in trattamento con diuretici);
• sottoposti a interventi chirurgici maggiori o sottoposti ad anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa;
• con cirrosi epatica e/o ascite.

Generalmente, si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la carenza di elettroliti prima dell'inizio del trattamento (tuttavia, nei pazienti con scompenso cardiaco, tali misure correttive devono essere attentamente valutate rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

• Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono dati dimostrativi che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso sviluppo di insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia inibizione del SRAA mediante associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una terapia con tale doppia inibizione è considerata strettamente necessaria, essa deve essere applicata solo sotto supervisione specialistica e con frequente e rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

• Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico
• Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta

Nella fase iniziale del trattamento è richiesto un particolare monitoraggio medico.

• Pazienti anziani

Vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Intervento chirurgico

Se possibile, il trattamento con inibitori dell'ACE, come ramipril, deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un monitoraggio particolarmente attento è necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale.

Angioedema

Sono stati riportati casi di angioedema in pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi ramipril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che possono causare angioedema, come inibitori della mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin, o inibitori della neprilisina (NEP) (ad es. racecadotril). La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di sviluppo di angioedema, l'uso del medicinale Xaril® Roz deve essere interrotto. Deve essere iniziata immediatamente una terapia d'urgenza. Il paziente deve rimanere sotto osservazione medica per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

In pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi ramipril, sono stati osservati casi di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione

Con l'uso di inibitori dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi a veleno d'insetto e ad altri allergeni. Prima della desensibilizzazione, si deve interrompere temporaneamente l'assunzione del medicinale Xaril® Roz.

Monitoraggio dell'equilibrio elettrolitico. Iperkaliemia

In alcuni pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi ramipril, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore a 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altre sostanze attive che aumentano il potassio plasmatico, o pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se si ritiene opportuno l'uso concomitante di questi medicinali, si raccomanda un controllo regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Monitoraggio dell'equilibrio elettrolitico. Iponatriemia

In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico con conseguente iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati raramente osservati casi di neutropenia/agranulocitosi, nonché trombocitopenia e anemia. Sono stati riportati anche casi di soppressione del midollo osseo. Per rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all'inizio del trattamento e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, collageneosi concomitante (ad es. lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o in caso di uso di altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche etniche

Gli inibitori dell'ACE causano angioedema più frequentemente nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Come per altri inibitori dell'ACE, l'effetto ipotensivo di ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa è più comune l'ipertensione a bassa attività reninica.

Tosse

Con l'uso di inibitori dell'ACE è stata riportata tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione della terapia. Nella diagnosi differenziale della tosse si deve considerare la possibilità che sia indotta dagli inibitori dell'ACE.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è praticamente privo di sodio.

Gravidanza e allattamento

L'uso del medicinale è controindicato durante la gravidanza o l'allattamento. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gravidanza

Rosuvastatina

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Ramipril

I dati epidemiologici sul rischio teratogeno dopo l'uso di inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono convincenti; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento del rischio. Se si ritiene necessario continuare la terapia con inibitori dell'ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. Se viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'uso di inibitori dell'ACE nel II e III trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) nell'uomo. Se un inibitore dell'ACE viene usato nel II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo cranico del feto. I neonati nati da madri trattate con inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Rosuvastatina

La rosuvastatina viene escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati sull'escrezione di rosuvastatina nel latte umano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Ramipril

A causa della mancanza di informazioni sull'uso di ramipril durante l'allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), non si raccomanda di prescrivere questo medicinale alle donne che allattano, preferendo altri medicinali il cui uso durante l'allattamento è più sicuro, specialmente in caso di allattamento di neonati o neonati prematuri.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Alcuni effetti indesiderati (ad es. sintomi di riduzione della pressione arteriosa, come vertigini) possono compromettere la capacità di concentrazione e ridurre la prontezza di reazione del paziente, con rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad es. alla guida di veicoli o nell'uso di macchinari).

Questo è generalmente possibile all'inizio del trattamento o dopo il passaggio da altri farmaci. Dopo l'assunzione della prima dose o di un aumento successivo della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e posologia di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di 1 capsula al giorno con il contenuto corrispondente di principi attivi.

Xaril® Roz non è adatto per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o, se necessario, la modifica della posologia devono essere effettuati solo mediante titolazione delle dosi di ciascun componente del medicinale; dopo aver stabilito le dosi appropriate, è possibile passare alla combinazione fissa con la concentrazione corrispondente.

Il paziente deve seguire una dieta standard per la riduzione del colesterolo, che deve essere mantenuta durante il trattamento.

Il medicinale Xaril® Roz non è adatto ai pazienti che necessitano di rosuvastatina alla dose di 40 mg.

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5 mg di rosuvastatina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose iniziale di ramipril a 1,25 mg; il successivo aggiustamento della dose di ramipril deve essere più graduale, specialmente nei pazienti molto anziani e fragili.

Xaril® Roz non è adatto per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o, se necessario, la modifica della posologia devono essere effettuati solo mediante titolazione delle dosi di ciascun componente del medicinale. Dopo aver stabilito le dosi appropriate, è possibile passare alla combinazione fissa con la concentrazione corrispondente.

Pazienti con compromissione renale

Xaril® Roz può essere utilizzato nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

La dose giornaliera nei pazienti con compromissione renale dipende dal valore del clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Rosuvastatina:

• nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Ramipril:

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, la dose giornaliera massima di ramipril è di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, la dose giornaliera massima di ramipril è di 5 mg.

La combinazione fissa non è adatta per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o la modifica della dose, se necessario, devono essere effettuati solo con medicinali monocomponente.

L’uso di Xaril® Roz nei pazienti con grave compromissione renale è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Xaril® Roz non è adatto per il trattamento di pazienti con compromissione epatica, poiché in tali casi la dose giornaliera massima di ramipril deve essere di 2,5 mg.

Xaril® Roz è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Differenze etniche

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata una maggiore esposizione sistemica alla rosuvastatina (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg. Xaril® Roz non è adatto per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o la modifica della dose, se necessario, devono essere effettuati solo con medicinali monocomponente.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono causare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con nota presenza di tali tipi di polimorfismo si raccomanda l’uso di una dose giornaliera inferiore del medicinale Xaril® Roz.

Pazienti predisposti allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). La combinazione fissa non è adatta per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o la modifica della dose, se necessario, devono essere effettuati solo con medicinali monocomponente.

Uso concomitante

La rosuvastatina è substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di Xaril® Roz con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori proteici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, comprese le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se possibile, si deve prendere in considerazione l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, interrompere temporaneamente il trattamento con Xaril® Roz. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con Xaril® Roz, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio e adeguatamente aggiustare la dose di rosuvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Modalità di somministrazione

Medicinale per somministrazione orale.

Si raccomanda di assumere il medicinale Xaril® Roz ogni giorno alla stessa ora, indipendentemente dai pasti.

Bambini

Sicurezza ed efficacia del medicinale Xaril® Roz nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nella sezione «Farmacodinamica», ma non è possibile fornire raccomandazioni posologiche. Il medicinale Xaril® Roz non è raccomandato per l’uso nei bambini (età inferiore a 18 anni).

Sovradosaggio

Rosuvastatina

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il trattamento è sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Ramipril

Sintomi

I sintomi causati da sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere eccessiva vasodilatazione periferica (con marcata ipotensione arteriosa, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale.

Trattamento

Si deve osservare attentamente il paziente e praticare una terapia sintomatica e di supporto. Tra le misure terapeutiche proposte rientrano la detossicazione iniziale (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, compresa la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 o di angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente eliminato dal circolo sistemico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Rosuvastatina

Gli effetti indesiderati osservati con l’uso della rosuvastatina sono generalmente lievi e transitori. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti che assumevano rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende a essere dose-dipendente.

Effetto sui reni. Proteinuria, prevalentemente di origine tubulare, è stata rilevata nell’analisi con strisce reattive in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nelle urine, da assente o tracce a ++ o superiore, sono state osservate in < 1% dei pazienti in modo intermittente durante il trattamento alle dosi di 10 e 20 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da assente o tracce a + è stato osservato alla dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria è diminuita o scomparsa spontaneamente proseguendo la terapia. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Negli studi clinici, ematuria è stata osservata molto raramente in pazienti che assumevano rosuvastatina.

Effetto sul muscolo scheletrico. Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e raramente rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono elevati (> 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetto sul fegato. Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Con l’uso di alcune statine sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

• Disturbi della funzione sessuale.
• Casi isolati di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamento a lungo termine (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ramipril

Il profilo di sicurezza del ramipril comprende dati riguardanti tosse secca persistente e reazioni dovute a ipotensione arteriosa. Tra le reazioni avverse gravi vi sono angioedema, iperkaliemia, alterazioni della funzione epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

Nella Tabella 4 sono riportati gli effetti indesiderati osservati con rosuvastatina e ramipril.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi/organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (non può essere stimato dai dati disponibili).

Tabella 4

Apparato ematico e linfatico	Reazioni avverse	Frequenza
		Rosuvastatina	Ramipril
Apparato ematico e linfatico	Eosinofilia	−	Nelle frequente
	Trombocitopenia	Raramente	−
	Diminuzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi)	−	Raramente
	Diminuzione del numero di eritrociti	−	Raramente
	Diminuzione dei livelli di emoglobina	−	Raramente
	Diminuzione del numero di piastrine	−	Raramente
	Insufficienza del midollo osseo	−	Sconosciuta
	Pancitopenia	−	Sconosciuta
	Anemia emolitica	−	Sconosciuta
Apparato immunitario	Reazioni di ipersensibilità, compreso angioedema 1	Raramente	Nelle frequente
	Reazioni anafilattiche o anafilattoidi	−	Sconosciuta
	Aumento dei livelli di anticorpi antinucleari	−	Sconosciuta
Apparato endocrino	Diabete mellito2	Frequente	−
	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico	−	Sconosciuta
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento dei livelli di potassio nel sangue	−	Frequente
	Anoressia	−	Nelle frequente
	Diminuzione dell'appetito	−	Nelle frequente
	Diminuzione dei livelli di sodio nel sangue	−	Sconosciuta
Psiche	Abbassamento dell'umore	−	Nelle frequente
	Ansia	−	Nelle frequente
	Nervosismo	−	Nelle frequente
	Inquietudine	−	Nelle frequente
	Disturbi del sonno, inclusa sonnolenza	−	Nelle frequente
	Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni)	Sconosciuta	−
	Stato di confusione mentale	−	Raramente
	Disturbi di attenzione	−	Sconosciuta
	Depressione	Sconosciuta	−
Sistema nervoso	Cefalea	Frequente	Frequente
	Vertigini	Frequente	Frequente
	Vertigini	−	Nelle frequente
	Parestesia	−	Nelle frequente
	Agewzia	−	Nelle frequente
	Disgeusia	−	Nelle frequente
	Tremore	−	Raramente
	Disturbi dell'equilibrio	−	Raramente
	Polineuropatia	Molto raramente	−
	Perdita di memoria	Molto raramente	−
	Ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio	−	Sconosciuta
	Disturbi delle funzioni psicomotorie	−	Sconosciuta
	Sensazione di bruciore	−	Sconosciuta
	Parosmia	−	Sconosciuta
	Neuropatia periferica	Sconosciuta	−
	Miastenia grave	Sconosciuta	−
Organi della vista	Disturbi della vista, inclusa visione offuscata	−	Nelle frequente
	Congiuntivite	−	Raramente
	Miastenia oculare	Sconosciuta	−
Apparato dell'udito e del labirinto	Disturbi dell'udito	−	Raramente
	Ronzio/acciaio nelle orecchie	−	Raramente
Apparato cardiaco	Ischemia miocardica, inclusa angina o infarto miocardico	−	Nelle frequente
	Tachicardia	−	Nelle frequente
	Aritmia	−	Nelle frequente
	Sensazione di battito cardiaco accelerato	−	Nelle frequente
	Edema periferico	−	Nelle frequente
Vasi sanguigni	Ipotensione arteriosa	−	Frequente
	Ipotensione ortostatica	−	Frequente
	Sincope	−	Frequente
	Pallore	−	Nelle frequente
	Stenosi vascolare	−	Raramente
	Ipoprefusione	−	Raramente
	Vasculite	−	Raramente
	Fenomeno di Raynaud	−	Sconosciuta
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse non produttiva e irritante	−	Frequente
	Brachite	−	Frequente
	Sinusite	−	Frequente
	Dispnea	Sconosciuta	Frequente
	Spasmo bronchiale, inclusa esacerbazione dell'asma	−	Nelle frequente
	Ostruzione nasale	−	Nelle frequente
	Tosse	Sconosciuta	−
Apparato gastrointestinale	Infiammazione dell'apparato gastrointestinale	−	Frequente
	Disturbi digestivi	−	Frequente
	Diarrea	Sconosciuta	Frequente
	Stitichezza	Frequente	Nelle frequente
	Nausea	Frequente	Frequente
	Vomito	−	Frequente
	Dolore addominale	Frequente	−
	Disagio addominale	−	Frequente
	Dispepsia	−	Frequente
	Pancreatite3	Raramente	Nelle frequente
	Aumento dei livelli degli enzimi pancreatici	−	Nelle frequente
	Angioedema dell'intestino tenue	−	Nelle frequente
	Dolore nella parte superiore dell'addome, anche associato a gastrite	−	Nelle frequente
	Secchezza della bocca	−	Nelle frequente
	Glossite	−	Raramente
	Stomatite aftosa	−	Sconosciuta
Apparato epatobiliare	Aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata	−	Nelle frequente
	Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche	Raramente	−
	Ictericia colestatica	−	Raramente
	Danno alle cellule epatiche	−	Raramente
	Ictericia	Molto raramente	−
	Epatite	Molto raramente	−
	Insufficienza epatica acuta	−	Sconosciuta
	Epatite colostatica o citolitica (in casi molto rari con esito fatale)	−	Sconosciuta
Pelle e tessuto sottocutaneo	Eruzioni cutanee, in particolare maculo-papulari	−	Frequente
	Eruzione	Nelle frequente	−
	Prurito	Nelle frequente	Nelle frequente
	Iperidrosi	−	Nelle frequente
	Dermatite esfoliativa	−	Raramente
	Orticaria	Nelle frequente	Raramente
	Onicolisi	−	Raramente
	Reazione di fotosensibilità	−	Molto raramente
	Necrolisi epidermica tossica	−	Sconosciuta
	Sindrome di Stevens-Johnson	Sconosciuta	Sconosciuta
	Reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)	Sconosciuta	−
	Eritema multiforme	−	Sconosciuta
	Pemfigo	−	Sconosciuta
	Esacerbazione del decorso del psoriasi	−	Sconosciuta
	Dermatite psoriasica	−	Sconosciuta
	Esantema o enantema pemfigoide o lichenoide	−	Sconosciuta
	Alopecia	−	Sconosciuta
Apparato muscoloscheletrico e connettivo	Mialgia	Frequente	Frequente
	Crampi muscolari	−	Frequente
	Miopatia (incluso miosite)	Raramente	−
	Rabdomiolisi	Raramente	−
	Sindrome lupus-simile	Raramente
	Rottura muscolare	Raramente
	Artralgia	Molto raramente	Nelle frequente
	Malattia dei tendini, talvolta complicata da rottura	Sconosciuta	−
	Miopatia necrotica immunomediata (IMNM)	Sconosciuta	−
Apparato renale e urinario	Ematuria	Molto raramente	−
	Disturbi della funzione renale, inclusa insufficienza renale acuta	−	Nelle frequente
	Aumento della diuresi	−	Nelle frequente
	Peggioramento del decorso della proteinuria di base	−	Nelle frequente
	Aumento dei livelli di urea nel sangue	−	Nelle frequente
	Aumento dei livelli di creatinina nel sangue	−	Nelle frequente
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie	Impotenza erettile transitoria	−	Nelle frequente
	Diminuzione della libido	−	Nelle frequente
	Ginecomastia	Molto raramente	Sconosciuta
Disturbi generali	Dolore al petto	−	Frequente
	Stanchezza	−	Frequente
	Piressia	−	Nelle frequente
	Astenia	Frequente	Raramente
	Edema	Sconosciuta	−

1 In casi estremamente rari, l'ostruzione delle vie respiratorie dovuta a edema angioneurotico può avere esito letale.

2 La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², aumento dei livelli di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

3 In singoli casi sono stati segnalati esiti letali con l'uso di inibitori dell'ACE.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio associato all'uso del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce e l'umidità.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione

10 capsule in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore

Egis Pharmaceuticals Ltd., Ungheria.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

1165 Budapest, Bekényföldi u. 118-120, Ungheria.

9900 Kermend, Máté király u. 65, Ungheria.