Glukofaż XR

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU Glukofaż XR (GLUCOPHAGE® XR)

Skład:

substancja czynna: metformina;

1 tabletka powlekana zawiera: chlorku metforminy 500 mg;

substancje pomocnicze: karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropyloceluloza 100 000 sP, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o barwie białej lub prawie białej, okrągłe, dwuwypukłe, z grawerem „500” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Przeciwzakrzepowe środki doustne, z wyłączeniem insuliny. Biguanidy. Kod ATC A10BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metformina jest biguanidem o działaniu antyhiperglikemicznym: obniża poziom glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wywołuje efektu hipoglikemicznego. Metformina obniża hiperinsulinemię na czczo, a w połączeniu z insuliną zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę.

Metformina wykazuje działanie antyhiperglikemiczne poprzez kilka mechanizmów:

• zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie;
• poprawia pobieranie i wykorzystanie glukozy w tkankach obwodowych, częściowo poprzez wzmocnienie działania insuliny;
  • wpływa na metabolizm glukozy w przewodzie pokarmowym: zwiększa jej wychwyt do krwiobiegu i zmniejsza wchłanianie z pożywienia. Dodatkowe mechanizmy związane z przewodem pokarmowym obejmują zwiększone uwalnianie peptydu podobnego do glukagonu 1 (GLP-1) oraz zmniejszoną resorpcję kwasów żółciowych. Metformina wpływa na mikrobiom jelitowy;
  • może poprawić profil lipidowy u pacjentów z hiperlipidemią.

W trakcie badań klinicznych w czasie stosowania metforminy masa ciała pacjentów pozostawała stabilna lub umiarkowanie się obniżała.

Metformina jest aktywatorem adenozynomonofosforanowej kinazy białkowej (AMPK) i zwiększa zdolność transportową wszystkich typów białek przenośników glukozy w błonach (GLUT).

Skuteczność kliniczna.

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2.

Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego trybu życia lub stosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥25 lat, BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzona tolerancja glukozy oraz poziom glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl dla Indian amerykańskich). Pacjentom przydzielono aktywny tryb życia, 2×850 mg metforminy plus standardowe zmiany trybu życia lub placebo plus standardowe zmiany trybu życia.

Średnie wartości wyjściowe dla uczestników DPP (n=3234 przez 2,8 roku) były następujące: wiek 50,6±10,7 roku, poziom glukozy we krwi na czczo 106,5±8,3 mg/dl, poziom glukozy we krwi po 2 godzinach po doustnym przyjęciu glukozy 164,6±17,0 mg/dl oraz BMI 34,0±6,7 kg/m². Wprowadzenie aktywnego trybu życia oraz stosowanie metforminy skutecznie zmniejszały ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu z placebo odpowiednio o 58% (95% CI 48–66%) i 31% (95% CI 17–43%).

Korzyść aktywnego trybu życia w porównaniu ze stosowaniem metforminy była większa u starszych pacjentów.

Pacjenci, którzy najbardziej skorzystali na leczeniu metforminą, byli w wieku powyżej 45 lat, z BMI ≥35 kg/m², z wyjściowym poziomem glukozy po 2 godzinach 9,6–11,0 mmol/l, wyjściowym HbA1c ≥6,0% lub z cukrzycą ciążową. Aby zapobiec rozwojowi cukrzycy typu 2 w ciągu trzech lat, liczba uczestników DPP wynosiła 6,9 w grupie aktywnego trybu życia i 13,9 w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy typu 2 na poziomie 50% został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.

Badanie oceny wyników Programu Zapobiegania Cukrzycy (DPPOS) to długoterminowe obserwacyjne badanie DPP, obejmujące ponad 87% początkowych uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n = 2776), skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy typu 2 po 15 latach wynosiła 62% w grupie placebo, 56% w grupie metforminy i 55% w grupie aktywnego trybu życia. Ogólne współczynniki wynosiły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadków cukrzycy na 100 pacjentów-roku w grupach placebo, metforminy i aktywnego trybu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy było zmniejszone o 18% w grupie metforminy (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95% CI 0,72–0,93; p=0,001) oraz o 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65–0,83; p<0,0001) w grupie aktywnego trybu życia. W odniesieniu do skumulowanego punktu końcowego mikrokrążenia (niedokrwistość, retinopatia, neuropatia) wyniki nie różniły się istotnie między grupami, ale u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikronaczyniowych była o 28% niższa niż u tych, u których cukrzyca wystąpiła (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI 0,63–0,83; p<0,0001). Nie ma danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makronaczyniowe u pacjentów z IGT i/lub IFG oraz/lub podwyższonym HbA1c.

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2, znane z publikacji, obejmują: pochodzenie mongoloidalne lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemię, nadciśnienie tętnicze, otyłość lub nadmiar masy ciała, wiek, wywiad rodzinny (pokrewieństwo pierwszego stopnia z chorym na cukrzycę), cukrzycę ciążową w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (PCOS).

Leczenie cukrzycy typu 2.

Przeprowadzone badanie randomizowane (UKPDS) wykazało korzyści głębszej kontroli poziomu glukozy we krwi u chorych na cukrzycę typu 2 z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy z natychmiastowym uwalnianiem jako terapię pierwszego rzutu po niepowodzeniu diety. Analiza wyników u pacjentów z nadmiarem masy ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy po niepowodzeniu diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka wystąpienia dowolnego powikłania związanego z cukrzycą w grupie chlorku metforminy (29,8 przypadków/1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą dietetyczną (43,3 przypadków/1000 pacjentów-roku), p=0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii skojarzonej z sulfonamidami i monoterapii insuliną (40,1 przypadków/1000 pacjentów-roku), p=0,0034.
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmierci związanej z cukrzycą: chlorek metforminy – 7,5 przypadków/1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 12,7 przypadków/1000 pacjentów-roku, p=0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka ogólnej śmiertelności: w grupie chlorku metforminy 13,5 przypadków/1000 pacjentów-roku w porównaniu z 20,6 przypadków/1000 pacjentów-roku (p=0,011) w grupie dietetycznej oraz w porównaniu z grupą terapii skojarzonej z sulfonamidami i monoterapii insuliną – 18,9 przypadków/1000 pacjentów-roku (p=0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: chlorek metforminy – 11 przypadków/1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 18 przypadków/1000 pacjentów-roku (p=0,01).

Dla chlorku metforminy stosowanego jako terapia drugiego rzutu w połączeniu z sulfonamidem nie wykazano korzyści klinicznych.

W cukrzycy typu 1 kombinację chlorku metforminy i insuliny stosowano u wybranych pacjentów, jednak oficjalnie nie potwierdzono klinicznej korzyści tej kombinacji.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu leku Glukofaż XR z przedłużonym uwalnianiem wchłanianie metforminy znacząco się opóźnia w porównaniu z tabletkami metforminy z natychmiastowym uwalnianiem. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) wynosi 7 godzin (Tmax dla tabletek z natychmiastowym uwalnianiem wynosi 2,5 godziny).

W stanie równowagi, podobnie jak przy stosowaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem, maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole pod krzywą AUC wzrastają nieliniowo wraz z dawką doustną. AUC po jednorazowym przyjęciu doustnym 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem jest porównywalne do AUC obserwowanego po przyjęciu 1000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z natychmiastowym uwalnianiem dwa razy dziennie.

Wahania Cmax i AUC u poszczególnych osobach po przyjęciu tabletek chlorku metforminy z przedłużonym uwalnianiem są porównywalne z wahaniem obserwowanym po przyjęciu tabletek chlorku metforminy z natychmiastowym uwalnianiem.

Po przyjęciu tabletek z przedłużonym uwalnianiem na czczo zaobserwowano zmniejszenie AUC o 30% (Cmax i Tmax pozostawały niezmienne).

Wchłanianie metforminy z tabletek z przedłużonym uwalnianiem nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji po wielokrotnym przyjmowaniu do 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem.

Rozkład.

Łączenie z białkami osocza krwi jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu krwi i osiągane jest mniej więcej w tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią drugą komorę rozkładu. Średni wolumen rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm.

Metformina jest wydalana w niezmienionej formie z moczem. Nie wykazano metabolitów u ludzi.

Wydalanie.

Klirens nerkowy metforminy wynosi >400 ml/min. Wskazuje to, że metformina jest wydalana poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu dawki okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny.

W przypadku zaburzeń funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z czym okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Osobliwe grupy pacjentów.

Niewydolność nerek.

Dostępne dane są ograniczone u pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek, dlatego niemożliwe jest dokładne oszacowanie ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Dlatego konieczna jest korekta dawki zgodnie z efektywnością kliniczną/przenoszeniem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie początku cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadmierną masą ciała oraz z NTLG* i/lub NTCG*, i/lub podwyższonym poziomem HbA1C, którzy mają:
  • wysokie ryzyko rozwoju wyraźnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
  • postępujące zaburzenia metabolizmu węglowodanów mimo modyfikacji aktywnego trybu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Leczenie lekiem Glukofaż XR powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie działania kontroli glikemii oraz dowody wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany trybu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z przyczyn medycznych jest niezdolny do takich zmian.

*NTLG: Niestrawność tolerancji glukozy; NTCG: Nieprawidłowa glikemia na czczo.

• Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u chorych z nadmierną masą ciała, gdy wyłącznie dieta i aktywność fizyczna nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii. Glukofaż XR można stosować jako monoterapię lub w kombinacji z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, lub łącznie z insuliną.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforminę lub którykolwiek inny składnik leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, ketoza cukrzycowa);

− przedkomę cukrzycową;

• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min);
• stany ostre przebiegające z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek, takie jak: odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby mogące prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie ostre choroby lub zaostrzenia przewlekłej choroby): dekompensacja niewydolności serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostra zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kombinacje, których nie zaleca się stosować.

Alkohol.

Intoksycja alkoholem wiąże się z podwyższonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodówki lub stosowania diety o niskiej kaloryczności, a także przy niewydolności wątroby.

Substancje kontrastowe zawierające jod.

Pacjentom należy przerwać stosowanie metforminy przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, pod warunkiem uzyskania normalnego wyniku funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością.

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Na początku leczenia powyższymi lekami lub ich stosowania w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglikemizujące (glikokortykosteroidy działające ogólnie i miejscowo, sympatykomimetyki).

Należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. Podczas i po zakończeniu takiej terapii skojarzonej należy korygować dawkę leku Glukofaż XR.

Transportery kationów organicznych (OCT)

Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2.

Równoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;

− inhibitorami OCT2 (takimi jak cyklosporyna, dolutegravir, ranolazyna, trimetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi;

• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy równoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ponieważ stężenia metforminy w osoczu krwi mogą wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość korekty dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktorzy OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Szczególne środki ostrożności.

Acydemia mleczanowa.

Acydemia mleczanowa jest bardzo rzadkim, ale poważnym zaburzeniem metabolicznym, najczęściej występującym w przypadku ostrego pogorszenia funkcji nerek, choroby sercowo-płucnej lub sepsis. W przypadku ostrego pogorszenia funkcji nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju acydemii mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (silna biegunka lub wymioty, gorączka lub ograniczenie przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania metforminy i skontaktowanie się z lekarzem.

W przypadku stosowania metforminy należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ostro pogorszyć funkcję nerek (np. lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami i lekami przeciwbólowymi niesteroidowymi). Inne czynniki ryzyka rozwoju acydemii mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowany cukrzyca, ketozoza, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do acydemii mleczanowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów oraz osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju acydemii mleczanowej.

Charakterystycznymi objawami acydemii mleczanowej są duszność kwasowa, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, z możliwym dalszym rozwojem śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących rozwój acydemii mleczanowej pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań laboratoryjnych potwierdzające rozpoznanie to obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia mleczanu w surowicy krwi (> 5 mmol/l), zwiększenie luk anionowych oraz stosunku mleczan/pyruwan.

Niewydolność nerek.

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo zaprzestać w przypadku chorób wpływających na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja serca.

Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca metforminę można stosować przy regularnym monitorowaniu funkcji serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Z uwagi na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej stosowania w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej początku u pacjentów powyżej 75 roku życia, nie zaleca się przepisywania metforminy tym pacjentom.

Środki kontrastowe zawierające jod.

Wewnątrznaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może spowodować nefropatię indukowaną kontrastem, prowadzącą do gromadzenia się metforminy i zwiększenia ryzyka rozwoju acydemii mleczanowej. Pacjentom należy zaprzestać stosowania metforminy przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, po uzyskaniu normalnych wyników funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne.

Należy zaprzestać stosowania metforminy podczas zabiegów chirurgicznych z zastosowaniem znieczulenia ogólnego, znieczulenia podpajęczynówkowego lub znieczulenia dozorowego, a wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu lub po przywróceniu żywienia doustnego, pod warunkiem uzyskania normalnych wyników funkcji nerek.

Inne środki ostrożności.

Pacjenci powinni przestrzegać diety, równomiernego spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni kontynuować stosowanie diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie kontrolować laboratoryjne parametry stężenia glukozy we krwi.

Metformina może obniżać stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 rośnie wraz ze wzrostem dawki metforminy, długością leczenia i/lub obecnością u pacjenta czynników ryzyka, które znane są z powodowania niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować stężenie witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjenci z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 mogą wymagać monitorowania stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono dobrze tolerowane i nie jest przeciwwskazane, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 należy podawać zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfoniliomocznika lub meglitinidami). Możliwe jest występowanie fragmentów otoczki tabletek w kale. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawkowania, co oznacza, że jest uznawany za „nie zawierający sodu”.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Niekontrolowana hiperglikemia w okresie przedkoncepcyjnym i podczas ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnienia spowodowanego ciążą, pre-eklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiperglikemii dla matki i dziecka.

Metformina przenika przez łożysko w ilościach, które mogą być tak samo wysokie jak stężenia u matki.

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników oddziaływania) z badania kohortowego opartego na rejestrach oraz opublikowanych wyników metaanaliz i badań klinicznych wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/niemowlęcia w wyniku działania metforminy w okresie okołozapłodnieniowym i/lub podczas ciąży.

Istnieją niepotwierdzone dane dotyczące długotrwałego wpływu metforminy na wagę dzieci narażonych na działanie w okresie życia płodowego. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4 roku życia, które były narażone na działanie w okresie życia płodowego, choć dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby stosowania metforminy w okresie ciąży i przedkoncepcyjnym możliwe jest jej zastosowanie jako uzupełnienie lub alternatywa dla insuliny.

Karmienie piersią. Metformina wydzielana jest z mlekiem matki, jednak u noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Niemniej jednak, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie terapii metforminą. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią oraz potencjalnego ryzyka działań niepożądanych dla dziecka.

Plodność. Metformina nie wpływała na płodność zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dobę, co jest niemal trzykrotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka, przeliczona na powierzchnię ciała.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Glukofaż XR nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu metforminy w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfoniliomocznika, insulina, meglitinidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci dorośli z normalną funkcją nerek (GFR ≥ 90 ml/min).

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie rozwoju cukrzycy typu 2.

Metforminę należy stosować tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

Leczenie należy rozpocząć od jednej tabletki leku Glukofaż XR 500 mg 1 raz dziennie podczas posiłku wieczornego.

Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi (wartości OGTT (dawkowanie doustne glukozy) i/lub stężenie glukozy we krwi na czczo i/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 4 tabletki (2000 mg) 1 raz dziennie podczas posiłku wieczornego.

Zaleca się regularne monitorowanie (co 3–6 miesięcy) statusu glikemii (wartości OGTT (dawkowanie doustne glukozy) i/lub stężenie glukozy we krwi na czczo i/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o konieczności kontynuacji, zmiany lub przerwania leczenia.

Należy również przeprowadzić ponowną ocenę leczenia, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawy w diecie i/lub aktywności fizycznej lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwalają na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia skojarzona z innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi.

Zalecana dawka początkowa – 1 tabletka dziennie.

Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 4 tabletki dziennie.

Dawkę leku należy przyjmować 1 raz dziennie podczas posiłku wieczornego, zwiększając o 500 mg co 10–15 dni do dawki 2000 mg.

Jeśli nie można osiągnąć wymaganego poziomu glikemii przy stosowaniu Glukofażu XR w dawce 2000 mg przyjmowanej 1 raz dziennie, pacjent powinien stosować Glukofaż XR w dawce 1000 mg 2 razy dziennie podczas posiłków.

Jeśli wymaganego poziomu glikemii nie osiągnięto, można stosować Glukofaż, tabletki powlekane powłoką filmową, w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg dziennie.

U pacjentów, którzy wcześniej leczono metforminą, dawka początkowa leku Glukofaż XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, powinna być równoważna dobowej dawce tabletów o natychmiastowym uwalnianiu. Pacjentom, którzy otrzymują terapię metforminą w dawce powyżej 2000 mg dziennie, nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Glukofaż XR.

W przypadku przejścia na lek Glukofaż XR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg, należy przerwać stosowanie innego doustnego leku przeciwdiabetycznego.

Terapia skojarzona z insuliną.

W celu osiągnięcia lepszego kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insulinę można stosować w ramach terapii skojarzonej. Zazwyczaj dawka początkowa Glukofażu XR wynosi 1 tabletka dziennie podczas posiłku wieczornego, a dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów stężenia glukozy we krwi.

U pacjentów w wieku podeszłym możliwe jest pogorszenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny czynności nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).

Korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej rozwoju nie zostały potwierdzone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz rozdział „ Farmakodynamika”), dlatego stosowanie metforminy nie jest zalecane u tych pacjentów (patrz rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność nerek.

Wartość GFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz do roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym należy przeprowadzać dokładne monitorowanie czynności nerek tak często, jak to możliwe, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci.

Nie stosować u dzieci, ponieważ brak jest danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Przy zastosowaniu leku w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku zaobserwowano rozwój kwasicy mleczanowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować wystąpienie kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Glukofaż XR i niezwłocznie hospitalizować chorego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

Działania niepożądane.

Zgodnie z danymi z badań pogwarancyjnych i kontrolowanych badań klinicznych działania niepożądane u pacjentów stosujących lek Glukofaż XR były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do działań niepożądanych u pacjentów stosujących lek Glukofaż (z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej).

Najczęstsze niepożądane reakcje na początku leczenia to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Działania niepożądane klasyfikuje się według częstości występowania do następujących kategorii:

bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia przemiany materii.

Często: obniżenie poziomu/deficyt witaminy B12 (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niezwykle rzadko: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Często: zaburzenia węchu i smaku.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Bardzo często: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Te działania niepożądane najczęściej występują na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobiegania występowaniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Niezwykle rzadko: pojedyncze doniesienia o zaburzeniach wskaźników czynności wątroby lub zapaleniu wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Niezwykle rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym wysypka, zaczerwienienie, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 15 tabletów w blisterze. Po 2 lub 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Merk Sante, Francja/Merck Sante, France.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francja/2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.