Glucophage XR

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GLUCOPHAGE XR (GLUCOPHAGE® XR)

Composizione:

principio attivo: metformina;

1 compressa rivestita contiene: cloridrato di metformina 500 mg;

eccipienti: carmellosa sodica, ipromellosa 100 000 cP, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, con incisione «500» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Ipoglicemizzanti orali, eccetto insulina. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è un biguanide con effetto antiperglicemizzante: riduce i livelli di glucosio sia a digiuno che dopo i pasti. Non stimola la secrezione di insulina e non causa effetti ipoglicemici. La metformina riduce l'iperinsulinemia a digiuno e, in associazione con l'insulina, riduce il fabbisogno insulinico.

La metformina esercita il suo effetto antiperglicemizzante attraverso diversi meccanismi:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato;
• facilita l'assorbimento e l'utilizzo periferico del glucosio, in parte potenziando l'azione dell'insulina;
  • modula il metabolismo del glucosio a livello intestinale: aumenta il passaggio dal circolo sanguigno e riduce l'assorbimento dagli alimenti. Ulteriori meccanismi intestinali includono l'aumento del rilascio del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e la riduzione del riassorbimento degli acidi biliari. La metformina modifica il microbioma intestinale;
  • può migliorare il profilo lipidico nei pazienti con iperlipidemia.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o ha mostrato una lieve riduzione.

La metformina è un attivatore della proteina chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK) e aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di glucosio transmembranari (GLUT).

Efficacia clinica.

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2.

Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato, randomizzato, multicentrico, volto a valutare l'efficacia dell'adozione di uno stile di vita attivo o dell'assunzione di metformina nella prevenzione o nel ritardo dello sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione comprendevano età ≥ 25 anni, IMC ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterata tolleranza al glucosio, con glicemia a digiuno compresa tra 95–125 mg/dl (o ≤125 mg/dl per gli indiani americani). Ai pazienti è stato assegnato uno stile di vita attivo, metformina 2×850 mg più modifiche standard dello stile di vita oppure placebo più modifiche standard dello stile di vita.

I valori medi iniziali dei partecipanti al DPP (n=3.234 per 2,8 anni) erano: età 50,6±10,7 anni, glicemia plasmatica a digiuno 106,5±8,3 mg/dl, glicemia plasmatica a 2 ore dopo carico orale di glucosio 164,6±17,0 mg/dl e IMC 34,0±6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'assunzione di metformina sono risultate in grado di ridurre significativamente il rischio di sviluppare il diabete rispetto al placebo, rispettivamente del 58% (IC 95% 48–66%) e del 31% (IC 95% 17–43%).

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è risultato maggiore nei pazienti anziani.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina avevano età ≥ 45 anni, IMC ≥ 35 kg/m², glicemia basale a 2 ore compresa tra 9,6–11,0 mmol/l, HbA1c basale ≥ 6,0%, oppure avevano avuto un diabete gestazionale. Per prevenire lo sviluppo del diabete nei tre anni successivi, tra i partecipanti al DPP, 6,9 pazienti dovevano essere trattati nello studio con stile di vita attivo e 13,9 con metformina. Il punto in cui la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete raggiunge il 50% è stato ritardato di circa tre anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Lo studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) rappresenta un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87% dei pazienti iniziali del DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Tra i partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete al 15° anno è stata del 62% nel gruppo placebo, del 56% nel gruppo metformina e del 55% nel gruppo con stile di vita attivo. I tassi generali sono stati di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 pazienti-anno nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo, rispettivamente. Rispetto al gruppo placebo, il rischio di diabete è risultato ridotto del 18% nel gruppo metformina (rischio relativo RR 0,82, IC 95% 0,72–0,93; p=0,001) e del 27% nel gruppo stile di vita attivo (RR 0,73, IC 95% 0,65–0,83; p<0,0001). Per quanto riguarda l'endpoint microvascolare complessivo (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti nei quali non si è sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, la prevalenza delle complicanze microvascolari era del 28% inferiore rispetto a quelli nei quali il diabete si è sviluppato (rischio relativo 0,72, IC 95% 0,63–0,83; p<0,0001). Non sono disponibili dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari nei pazienti con alterata tolleranza al glucosio e/o alterata glicemia a digiuno e/o HbA1c elevata.

I fattori di rischio noti per il diabete di tipo 2, riportati in letteratura, includono: origine mongoloide o negroida, età superiore ai 40 anni, dislipidemia, ipertensione, obesità o sovrappeso, età, anamnesi familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), diabete gestazionale in anamnesi e sindrome dell'ovaio policistico (PCOS).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 in sovrappeso, trattati con cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo il fallimento della dieta. L'analisi dei risultati nei pazienti in sovrappeso trattati con cloridrato di metformina dopo il fallimento della dieta ha mostrato:

• riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata al diabete nel gruppo cloridrato di metformina (29,8 casi/1000 pazienti-anno) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi/1000 pazienti-anno), p=0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi/1000 pazienti-anno), p=0,0034;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: cloridrato di metformina – 7,5 casi/1000 pazienti-anno, dieta – 12,7 casi/1000 pazienti-anno, p=0,017;
• riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità globale: nel gruppo cloridrato di metformina 13,5 casi/1000 pazienti-anno rispetto a 20,6 casi/1000 pazienti-anno nel gruppo dieta (p=0,011) e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina: 18,9 casi/1000 pazienti-anno (p=0,021);
• riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: cloridrato di metformina 11 casi/1000 pazienti-anno, dieta 18 casi/1000 pazienti-anno (p=0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stato dimostrato un vantaggio clinico in termini di risultati.

Nel diabete mellito di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in alcuni pazienti, ma il vantaggio clinico di questa combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale del farmaco Glucophage XR a rilascio prolungato, l'assorbimento della metformina è notevolmente rallentato rispetto alle compresse a rilascio immediato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 7 ore (il Tmax per le compresse a rilascio immediato è di 2,5 ore).

A stato stazionario, come con le compresse a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentano in modo non proporzionale rispetto alla dose orale somministrata. L'AUC dopo una singola dose orale di 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungento è simile all'AUC osservata dopo 1000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli soggetti con compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono paragonabili a quelle osservate con compresse a rilascio immediato.

Dopo assunzione di compresse a rilascio prolungato a digiuno, è stata osservata una riduzione del 30% dell'AUC (Cmax e Tmax rimangono invariati).

L'assorbimento della metformina dalle compresse a rilascio prolungato non è influenzato dal contenuto del pasto. Non si osserva cumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione.

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume di distribuzione medio (Vd) varia tra 63–276 l.

Metabolismo.

La metformina viene escreta in forma invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione.

La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, l'emivita è di circa 6,5 ore.

In caso di alterazione della funzionalità renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina e quindi l'emivita aumenta, portando a un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Gruppi di pazienti particolari.

Insufficienza renale.

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati; pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. È pertanto necessario un aggiustamento posologico in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Riduzione del rischio o ritardo dell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti con sovrappeso e con TPG* e/o GIP* e/o livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • alto rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedere sezione «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressive del metabolismo glucidico nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

Il trattamento con Glucophage XR deve basarsi su una valutazione del rischio, che includa adeguate misure di controllo glicemico e segni di alto rischio cardiovascolare.

Contemporaneamente all'inizio del trattamento con metformina, devono essere mantenute le modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

*TPG: Tolleranza alterata al glucosio; GIP: Glicemia a digiuno alterata.

• Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, specialmente nei pazienti con sovrappeso, quando la sola terapia dietetica e l'esercizio fisico non assicurano un adeguato controllo glicemico. Glucophage XR può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri agenti antidiabetici orali o in associazione con insulina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformino o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);

− precoma diabetico;

• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazione della funzionalità renale, come: disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (soprattutto malattie acute o riacutizzazione di malattie croniche): insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate.

Alcol.

L'intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati.

I pazienti devono interrompere l'assunzione di metformina prima o durante l'esame e riprenderla non prima di 48 ore dopo l'esame, a condizione che la funzionalità renale sia risultata normale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Combinazioni da utilizzare con cautela.

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono somministrati in combinazione con metformina, è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi per via sistemica e locale, simpaticomimetici).

È necessario monitorare più frequentemente i livelli di glucosio nel sangue, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può rendersi necessaria una correzione della dose di Glucophage XR.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

Il metformino è substrato sia dei trasportatori OCT1 che OCT2.

L'assunzione concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia del metformino;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia del metformino;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'escrezione renale del metformino, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di metformino;

• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono influire sull'efficacia e sull'escrezione renale del metformino.

Pertanto, si raccomanda particolare cautela nell'assunzione concomitante di questi farmaci con metformino, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformino possono aumentare. Se necessario, si deve valutare la possibilità di aggiustare la dose di metformino, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia del metformino.

Caratteristiche d'uso.

Acidosi lattica.

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si verifica un accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di sviluppo di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (grave diarrea o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di metformina e di consultare un medico.

Nei pazienti che assumono metformina, si raccomanda cautela nell'iniziare trattamenti con farmaci che possono causare un peggioramento acuto della funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell'acidosi lattica includono un eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica.

I sintomi caratteristici dell'acidosi lattica comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia, con possibile successivo sviluppo di coma. In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e consultare urgentemente un medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento dei livelli di lattato nel siero (> 5 mmol/l), aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.

Insufficienza renale.

La VFG deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con VFG < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca.

I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con un monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani.

A causa dei dati limitati sull'efficacia terapeutica nell'uso per ridurre il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o ritardarne l'insorgenza nei pazienti di età superiore a 75 anni, l'uso di metformina non è raccomandato in questi pazienti.

Mezzi di contrasto iodati.

L'amministrazione endovascolare di agenti di contrasto iodati può indurre una nefropatia da mezzo di contrasto, che può portare all'accumulo di metformina e aumentare il rischio di acidosi lattica. I pazienti devono sospendere l'assunzione di metformina prima o durante l'esame e riprenderla non prima di 48 ore dopo l'esame, a condizione che i test di funzionalità renale risultino normali (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici.

È necessario sospendere l'assunzione di metformina durante interventi chirurgici che prevedono l'uso di anestesia generale, spinale o epidurale, e riprenderla non prima di 48 ore dopo l'intervento o dopo il ripristino dell'alimentazione orale, a condizione che i test di funzionalità renale risultino normali.

Altre precauzioni.

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario effettuare regolarmente il monitoraggio dei parametri ematici della glicemia.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in presenza di fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si raccomanda di monitorare i livelli sierici di vitamina B12. I pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12 potrebbero necessitare di un monitoraggio regolare dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina deve proseguire fintanto che ben tollerato e non controindicato, e un appropriato trattamento correttivo per la carenza di vitamina B12 deve essere somministrato in conformità alle attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia; tuttavia, si raccomanda cautela quando si utilizza metformina in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi). È possibile osservare frammenti dell'involucro delle compresse nelle feci. Questo è un fenomeno normale e privo di significato clinico.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dose, cioè è considerato «privo di sodio».

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'iper-glicemia non controllata nel periodo preconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di anomalie congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza per ridurre il rischio di esiti sfavorevoli legati all'iper-glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta in concentrazioni che possono essere pari a quelle materne.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) da studi di coorte basati su registri, analisi meta-pubblicate e studi clinici indica l'assenza di un aumento del rischio di anomalie congenite o tossicità fetale/neonatale dovuta all'esposizione a metformina nel periodo preconcezionale e/o durante la gravidanza.

Esistono alcuni dati non confermati riguardo agli effetti a lungo termine della metformina sul peso dei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti in utero, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

Nel caso di necessità clinica, l'uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo preconcezionale può essere considerato come complemento o alternativa all'insulina.

Allattamento. La metformina è escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza del farmaco sono insufficienti, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l'allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il bambino.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a dosi di 600 mg/kg/giorno, pari a circa 3 volte la dose massima raccomandata giornaliera per l'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Glucophage XR non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non provoca ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso della metformina in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.

Modalità e dosaggio.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min).

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2.

La metformina deve essere prescritta solo quando i cambiamenti dello stile di vita, mantenuti per un periodo di 3-6 mesi, non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

Il trattamento deve essere iniziato con una compressa di Glucophage XR 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale.

Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del test di tolleranza orale al glucosio (OGTT) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 4 compresse (2000 mg) una volta al giorno durante il pasto serale.

Si raccomanda di controllare regolarmente (ogni 3-6 mesi) lo stato glicemico (valori OGTT e/o glicemia plasmatica a digiuno e/o HbA1c), così come i fattori di rischio, al fine di decidere se è necessario proseguire, modificare o interrompere il trattamento.

È inoltre necessario riesaminare la terapia qualora il paziente successivamente migliori l’alimentazione e/o l’attività fisica, oppure se i cambiamenti dello stato di salute del paziente permettano di modificare lo stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti orali.

La dose iniziale raccomandata è di 1 compressa al giorno.

Dopo 10-15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 4 compresse al giorno.

La dose del farmaco deve essere assunta una volta al giorno durante il pasto serale, aumentando di 500 mg ogni 10-15 giorni fino a raggiungere i 2000 mg.

Se non si riesce a raggiungere il livello glicemico desiderato con Glucophage XR alla dose di 2000 mg assunta una volta al giorno, al paziente deve essere somministrato Glucophage XR alla dose di 1000 mg due volte al giorno durante i pasti.

Se il livello glicemico desiderato non viene raggiunto, si può ricorrere a Glucophage compresse rivestite con film nella dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.

Per i pazienti già in trattamento con metformina, la dose iniziale di Glucophage XR compresse a rilascio prolungato deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse a rilascio immediato. Non è raccomandato il passaggio alla terapia con Glucophage XR nei pazienti che ricevono metformina in dosi superiori a 2000 mg al giorno.

Nel caso di passaggio a Glucophage XR compresse a rilascio prolungato da 500 mg, è necessario interrompere l’assunzione di altri farmaci antidiabetici orali.

Terapia combinata con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. Generalmente, la dose iniziale di Glucophage XR è di 1 compressa al giorno durante il pasto serale; la dose di insulina deve essere quindi regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Negli anziani è possibile un peggioramento della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il beneficio nel ridurre il rischio di sviluppare il diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l’insorgenza non è stato dimostrato nei pazienti di età superiore a 75 anni (vedere sezione « Farmacodinamica»); pertanto, la metformina non è raccomandata in questi pazienti (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Insufficienza renale.

La clearance della creatinina deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con farmaci contenenti metformina e almeno una volta all’anno dopo l’inizio della terapia. Nei pazienti con rischio aumentato di peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il controllo della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

Nei bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati clinici relativi a questo gruppo di età.

Sovradosaggio.

Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione del farmaco alla dose di 85 g. Tuttavia, in questo caso è stato osservato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono causare l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione medica urgente. In caso di sviluppo di acidosi lattica, il trattamento con Glucophage XR deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere ricoverato urgentemente in ospedale. La misura più efficace per rimuovere lattato e metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Sulla base dei dati provenienti da studi clinici controllati e post-marketing, gli effetti indesiderati nei pazienti che hanno assunto Glucophage XR sono stati simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con Glucophage (a rilascio immediato del principio attivo).

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie:

molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1.000 e < 1/100), raro (> 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).

Disturbi del metabolismo.

Comune: riduzione dei livelli/carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal sistema nervoso.

Comune: alterazione del senso del gusto.

Dal tratto gastrointestinale.

Molto comune: disturbi del sistema gastrointestinale, quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Dal sistema epatobiliare.

Molto raro: singoli casi di alterazioni dei parametri di funzionalità epatica o di epatite, che si risolvono completamente dopo l'interruzione della metformina.

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, comprese eruzioni cutanee, eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

15 compresse in un blister. 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Merck Santé, Francia / Merck Sante, France.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francia / 2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.