Gliptar®-M

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Gliptar®-M

Skład:

substancje czynne: metformina, wildagliptyna;

1 tabletka powlekana powłoką filmową 50 mg/850 mg zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg chlorowodorku metforminy;

1 tabletka powlekana powłoką filmową 50 mg/1000 mg zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy;

substancje pomocnicze: laktoza, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, sodowa só crosskarbomeru, stearylofumaran sodu;

mieszanka do powlekania zawiera: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol/PEG, talk, żółty tlenek żelaza (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane powłoką filmową 50 mg/850 mg: żółte, owalne tabletki powlekane powłoką filmową z żłobkiem z jednej strony i oznaczeniem „VA” z drugiej strony. Długość tabletki wynosi 19,4±0,5 mm;

tabletki powlekane powłoką filmową 50 mg/1000 mg: ciemnożółte, owalne tabletki powlekane powłoką filmową z żłobkiem między „V” a „B” z jednej strony i z żłobkiem z drugiej strony. Długość tabletki wynosi 21,1±0,5 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwcukrzycowe. Kombinacja doustnych leków obniżających stężenie glukozy we krwi. Kod ATC A10B D08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Gliptar®-M to kombinacja dwóch substancji przeciwzwytnych o różnych mechanizmach działania, które poprawiają kontrolę poziomu glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2: waloglityptyna, należąca do klasy inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), oraz chlorowodorek metforminy, należący do klasy biguanidów.

Waloglityptyna, należąca do grupy substancji wzmacniających działanie wysp trzustkowych, jest silnym i selektywnym inhibitorem DPP-4. Metformina działa głównie poprzez zmniejszenie endogennej produkcji glukozy w wątrobie.

Waloglityptyna

Waloglityptyna działa głównie poprzez hamowanie DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za degradację hormonów incretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (glukozozależny insulinotropowy polipeptyd). Hamowanie aktywności DPP-4 przez waloglityptynę prowadzi do szybkiego i pełnego wzrostu endogennej koncentracji hormonów incretynowych GLP-1 i GIP po spożyciu posiłku oraz na czczo.

Poprzez zwiększenie endogennej koncentracji tych hormonów incretynowych waloglityptyna zwiększa wrażliwość komórek β na glukozę, co poprawia wydzielanie insuliny zależne od stężenia glukozy. Leczenie pacjentów z cukrzycą typu 2 waloglityptyną w dawkach od 50 do 100 mg dziennie znacząco poprawiło markery funkcji komórek β, w tym HOMA-β (model homeostazy oceny funkcji komórek β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskazniki wrażliwości komórek β w wielokrotnie powtarzanym teście tolerancji glukozy. U osób bez cukrzycy (z normalnym poziomem glukozy) waloglityptyna nie stymulowała wydzielania insuliny ani obniżenia stężenia glukozy.

Poprzez zwiększenie stężenia endogenowego GLP-1 waloglityptyna zwiększa wrażliwość komórek α trzustki na glukozę, co prowadzi do zwiększonego wydzielania glukagonu zależnego od glukozy. Wzrost stosunku insuliny do glukagonu podczas hiperglikemii wynika ze wzrostu stężenia hormonu incretynowego, co prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie w stanie czczo i po spożyciu posiłku, co przyczynia się do obniżenia poziomu glukozy.

Znany efekt zwiększonego stężenia GLP-1 polegający na opóźnieniu opróżniania żołądka nie występuje podczas leczenia waloglityptyną.

Chlorowodorek metforminy

Metformina to doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy biguanidów, którego działanie hipoglikemizujące opiera się głównie na przezwyciężeniu oporności na insulinę w wątrobie i mięśniach. W obecności insuliny obniża ona zarówno stężenie glukozy w osoczu na czczo, jak i po posiłku. Metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii w monoterapii.

Metformina może powodować obniżenie poziomu glukozy za pomocą trzech mechanizmów:

• produkcja glukozy w wątrobie odpowiada w znaczącym stopniu za hiperglikemię na czczo. Metformina zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie, hamując gluconeogenezę i glikogenolizę, co jednocześnie przeciwdziała hiperglikemicznemu działaniu glukagonu. Dzięki temu mechanizmowi metformina obniża hiperglikemię na czczo;
• pogorszone pobieranie i gromadzenie glukozy w tkankach obwodowych odpowiadają głównie za hiperglikemię pokarmową. Metformina zwiększa wrażliwość komórek na insulinę, stymulując aktywność tyrozynokinaz receptora insuliny, co sprzyja wychwytowi glukozy na poziomie komórkowym. Metformina zwiększa przepuszczalność wszystkich błonowych transporterów glukozy (GLUT). Efekt ten metforminy jest szczególnie widoczny podczas hiperglikemii. Wewnątrzkomórzna synteza glikogenu wzrasta poprzez stymulację kluczowego enzymu – glikogensyntazy. Dzięki temu mechanizmowi metformina obniża hiperglikemię po spożyciu posiłku;
• metformina zmniejsza wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym, co zmniejsza wpływ glukozy po spożyciu posiłku.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, chlorowodorek metforminy wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to w kontrolowanych, średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych: chlorowodorek metforminy obniża poziom całkowitego cholesterolu, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) oraz trójglicerydów.

Ponadto, w niektórych badaniach wykazano, że metformina zwiększa poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Metformina wykazuje również właściwości fibrynolityczne.

Przeprowadzone prospektywne randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) wykazało długoterminowe korzyści z intensywnego kontroli poziomu glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali metforminę po niewystarczającej skuteczności samej diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 przypadków/1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą otrzymującą wyłącznie dietę (43,3 przypadki/1000 pacjentów-roku), p = 0,0023, oraz w porównaniu z grupami otrzymującymi sulfonamidy i insulinę jako monoterapię (40,1 przypadki/1000 pacjentów-roku), p = 0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zgonów związanych z cukrzycą: metformina 7,5 przypadków/1000 pacjentów-roku, wyłącznie dieta 12,7 przypadków/1000 pacjentów-roku, p = 0,017;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zgonów: metformina 13,5 przypadków/1000 pacjentów-roku w porównaniu z samą dietą 20,6 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,011) oraz w porównaniu z grupami otrzymującymi sulfonamidy i insulinę jako monoterapię – 18,9 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego: metformina 11 przypadków/1000 pacjentów-roku, wyłącznie dieta 18 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,01).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Waloglityptynę podawano pacjentom, u których kontrola glikemii była niewystarczająca przy leczeniu metforminą jako monoterapią, co po 6-miesięcznym leczeniu skutkowało dodatkowym, statystycznie istotnym średnim obniżeniem poziomu HbA1c w porównaniu z placebo (różnice między grupami od -0,7% do -1,1% dla waloglityptyny 50 mg i 100 mg odpowiednio). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli obniżenie HbA1c ≥ 0,7% od wartości wyjściowej, był istotnie wyższy w obu grupach waloglityptyna + metformina (46% i 60% odpowiednio) w porównaniu z grupą metformina + placebo (20%).

W 24-tygodniowym badaniu porównywano waloglityptynę (50 mg dwa razy dziennie) z pioglitazonem (30 mg raz dziennie) u pacjentów, u których nie osiągnięto wystarczającej kontroli poziomu glikemii przy stosowaniu metforminy (średnia dzienna dawka: 2020 mg). Średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej HbA1c z 8,4% wyniosło -0,9% w grupie waloglityptyna + metformina oraz -1,0% w grupie pioglitazon + metformina. Średnie przyrosty masy ciała +1,9 kg zaobserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon + metformina w porównaniu z +0,3 kg u tych, którzy otrzymywali waloglityptynę + metforminę.

W 52-tygodniowym badaniu porównywano waloglityptynę (50 mg dwa razy dziennie) z gliklazydem (średnia dzienna dawka: 229,5 mg) u pacjentów, u których nie osiągnięto wystarczającej kontroli poziomu glikemii przy stosowaniu metforminy (początkowa dawka metforminy 1928 mg/dzień). Po 1 roku średnie zmniejszenie poziomu HbA1c wyniosło -0,81% w grupie waloglityptyna + metformina (średnia wartość wyjściowa HbA1c 8,4%) oraz -0,85% w grupie gliklazyd + metformina (średnia wartość wyjściowa HbA1c 8,5%); osiągnięto statystycznie równą skuteczność (95% CI -0,11 do 0,20). Zwiększenie masy ciała przy stosowaniu waloglityptyny wyniosło +0,1 kg w porównaniu z przyrostem masy +1,4 kg przy stosowaniu gliklazydu.

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność stałej kombinacji waloglityptyny i metforminy (z stopniową dozowaniem 50 mg/500 mg dwa razy dziennie lub 50 mg/1000 mg dwa razy dziennie) jako terapii wstępnej u nieleczonych pacjentów. Waloglityptyna/metformina 50 mg/1000 mg dwa razy dziennie obniżała HbA1c o -1,82%, waloglityptyna/metformina 50 mg/500 mg dwa razy dziennie – o -1,61%, metformina 1000 mg dwa razy dziennie – o -1,36% oraz waloglityptyna 50 mg dwa razy dziennie – o -1,09% od średniej wartości wyjściowej HbA1c 8,6%.

Obniżenie poziomu HbA1c u pacjentów z wartością wyjściową ≥10,0% było większe.

24-tygodniowe randomizowane, podwójne ślepe, placebo-kontrolowane badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo waloglityptyny (50 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z metforminą (≥1500 mg/dzień) i glimeperydem (≥4 mg/dzień) (318 pacjentów) wykazało, że waloglityptyna w połączeniu z metforminą i glimeperydem istotnie obniżała HbA1c w porównaniu z placebo. Średnia wartość skorygowana względem placebo, zmniejszenie średniego wyjściowego poziomu HbA1c z 8,8% wyniosła -0,76%.

24-tygodniowe randomizowane, podwójne ślepe, placebo-kontrolowane badanie przeprowadzono u 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa waloglityptyny (50 mg dwa razy dziennie) w połączeniu ze stabilną dawką insuliny bazalnej lub mieszanej (średnia dzienna dawka 41 jednostki) przy jednoczesnym stosowaniu metforminy (N = 276) lub bez dodatkowego stosowania metforminy (N = 173). Waloglityptyna w połączeniu z insuliną istotnie obniżała poziom HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji średnia wartość skorygowana względem placebo, zmniejszenie średniego wyjściowego poziomu HbA1c z 8,8% wyniosła -0,72%. W podgrupach otrzymujących insulinę z metforminą lub bez metforminy średnie skorygowane względem placebo zmniejszenie poziomu HbA1c wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość hipoglikemii w całej populacji wyniosła 8,4% i 7,2% w grupach waloglityptyny i placebo odpowiednio. U pacjentów otrzymujących waloglityptynę nie zaobserwowano przyrostu masy ciała (+0,2 kg), podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano spadek masy ciała (‑0,7 kg).

Pięcioletnie, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne ślepe badanie (VERIFY) przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnej terapii kombinowanej waloglityptyną i metforminą (N = 998) w porównaniu z początkową monoterapią metforminą w standardowym leczeniu z późniejszym dodaniem waloglityptyny (grupa leczenia sekwencyjnego) (N = 1003) u pacjentów z nowo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2.

Schemat terapii kombinowanej waloglityptyną 50 mg dwa razy dziennie i metforminą doprowadził do statystycznie i klinicznie istotnego względnie mniejszego ryzyka „czasu do potwierdzonej niepowodzenia terapii pierwotnej” (HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, trwania badania 5 lat (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Częstość niepowodzenia terapii pierwotnej (wartość HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie terapii kombinowanej i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.

W innym 24-tygodniowym badaniu u pacjentów z cięższym stopniem cukrzycy typu 2, która nie była odpowiednio kontrolowana insuliną (krótko- i długodziałającą, średnia dawka insuliny 80 J/dzień), średnie zmniejszenie HbA1c przy stosowaniu waloglityptyny (50 mg dwa razy dziennie) z insuliną było istotnie większe niż przy stosowaniu placebo z insuliną (0,5% vs 0,2%). Częstość hipoglikemii była niższa w grupie waloglityptyny niż w grupie placebo (22,9% vs 29,6%).

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Analiza meta niezależnych i perspektywicznych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych III i IV fazy monoterapii i terapii skojarzonej trwającej ponad 2 lata (średnie narażenie 50 tygodni dla waloglityptyny i 49 tygodni dla leków porównawczych) wykazała, że leczenie waloglityptyną nie było związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym w porównaniu z lekami porównawczymi. Składany punkt końcowy dużych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), obejmujący ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub śmierć sercowo-naczyniową, był podobny dla waloglityptyny w porównaniu z lekami porównawczymi i placebo [współczynnik ryzyka Mantela-Haenszela (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. Zdarzenia MACE wystąpiły u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów otrzymujących waloglityptynę i u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów z grupy porównawczej. Ocena każdego pojedynczego przypadku MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobnie M-H RR). O potwierdzonych przypadkach niewydolności serca (HF), zdefiniowanych jako HF wymagające hospitalizacji lub nowy przypadek HF, zgłaszano u 41 (0,43%) pacjentów otrzymujących waloglityptynę i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy, przy M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Waloglityptyna z metforminą

W badaniu bioekwiwalencji leku waloglityptyna z metforminą w tabletkach o różnych stężeniach (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg i 50 mg/1000 mg) porównano z kombinacją oddzielnych leków waloglityptyny i chlorowodorku metforminy w odpowiednich dawkach. Spożycie posiłku nie wpływało na objętość i stopień wchłaniania waloglityptyny – substancji czynnej leku waloglityptyna z metforminą. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) chlorowodorku metforminy po przyjęciu leku waloglityptyna z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg razem z posiłkiem zmniejszały się odpowiednio o 26% i 7%, a czas do osiągnięcia (Tmax) wydłużał się (z 2,0 do 4,0 godziny).

Poniżej przedstawiono właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych leku. Waloglityptyna

Absorpcja. Po doustnym przyjęciu na czczo waloglityptyna szybko wchłania się, przy czym Cmax obserwuje się po 1,7 godziny. Jednoczesne przyjęcie z posiłkiem nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia Cmax w osoczu – do 2,5 godziny, ale nie wpływa na całkowite narażenie (AUC). Stosowanie waloglityptyny z posiłkiem prowadzi do zmniejszenia maksymalnego stężenia Cmax (19%). Pomimo tego, wielkość zmian nie jest uważana za klinicznie istotną, dlatego waloglityptynę można przyjmować niezależnie od posiłku. Biologiczna dostępność wynosi 85%.

Rozkład. Współczynnik wiązania waloglityptyny z białkami osocza krwi jest niski (9,3%); waloglityptyna równomiernie rozkłada się między osoczem a erytrocytami. Średni objętość rozkładu waloglityptyny w fazie plateau po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na rozkład pozanaczyniowy.

Metabolizm. Metabolizm jest główną drogą eliminacji waloglityptyny u ludzi, stanowiącą 69% przyjętej dawki. Główny metabolit (LAY151) jest farmakologicznie nieaktywny i stanowi produkt hydrolizy grupy cyjanowej, stanowiący 57% dawki, oraz towarzyszy mu glukuronid (BQS867) i hydroliza amidowa (4% dawki). Dane uzyskane w badaniu in vitro w mikrosomach nerek ludzi wskazują, że nerki mogą być jednym z głównych narządów uczestniczących w hydrolizie waloglityptyny do jej głównego nieaktywnego metabolitu LAY151. DPP-4 częściowo uczestniczy w hydrolizie waloglityptyny, co potwierdzono w badaniu in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4.

Waloglityptyna nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 w stopniu, który można określić. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie leków, takich jak inhibitory i/lub induktory CYP450, będzie wpływać na metaboliczny klirens waloglityptyny. Badania in vitro wykazały, że waloglityptyna nie hamuje i nie indukuje enzymów cytochromu P450. Dlatego waloglityptyna najprawdopodobniej nie wpływa na metaboliczny klirens współdawkowanych leków, które metabolizują się przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.

Eliminacja. Po doustnym przyjęciu [14C]-waloglityptyny około 85% dawki wydala się z moczem, a 15% dawki – z kałem. Wydalanie nienaruszonej waloglityptyny przez nerki wynosi 23% doustnie przyjętej dawki. Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom całkowity klirens osoczowy i nerkowy waloglityptyny wynosi odpowiednio 41 l/h i 13 l/h. Średni okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny. Okres półtrwania po podaniu doustnym wynosi około 3 godziny.

Linowość/nielinowość. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) waloglityptyny i pole pod krzywą stężenie w osoczu/czas (AUC) zwiększają się prawie proporcjonalnie do dawki w całym zakresie dawek terapeutycznych.

Osobne grupy pacjentów.

Płeć. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce leku u zdrowych ochotników męskich i żeńskich różnego wieku i z różnym wskaźnikiem masy ciała (BMI). Inhibicja DPP-4 przez waloglityptynę nie zależy od płci pacjenta.

Pacjenci starsi. U zdrowych pacjentów (w wieku 70 lat) całkowite narażenie na waloglityptynę (100 mg raz dziennie) zwiększało się o 32%, a maksymalne stężenie w osoczu – o 18% w porównaniu z młodszych zdrowych ochotnikami (w wieku 18–40 lat).

Te zmiany jednak nie są uważane za klinicznie istotne. Inhibicja DPP-4 przez waloglityptynę nie zależy od wieku pacjentów w badanych grupach wiekowych.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (A-C wg klasyfikacji Childa-Pugh) nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian (maksymalnie ~30%) narażenia na waloglityptynę.

Niewydolność nerek. U pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek systemowe działanie waloglityptyny było zwiększone (Cmax 8–66%; AUC 32–134%), a całkowity klirens ciała zmniejszony w porównaniu z osobami z normalną funkcją nerek.

Rasa. Ograniczone dane wskazują, że przynależność rasowa nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę waloglityptyny.

Metformina

Absorpcja.

Po doustnym przyjęciu metforminy czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Cmax) wynosi około 2,5 godziny (Tmax). Biologiczna dostępność metforminy w postaci tabletek 500 mg wynosi około 50–60% u zdrowych ochotników. Po doustnym zastosowaniu frakcja, która nie została wchłonięta i wydalona z kałem, wynosi 20–30%.

Po doustnym zastosowaniu absorpcja metforminy jest nasycana i niepełna.

Przyjmuje się, że wchłanianie metforminy jest nieliniowe. Po zastosowaniu metforminy w zalecanych dawkach i schematach dawkowania stężenie ustalone w osoczu osiągane jest w ciągu 24–48 godzin i wynosi mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczały 4 μg/ml nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek.

Podczas jednoczesnego przyjmowania z posiłkiem absorpcja metforminy jest zmniejszona i nieco opóźniona.

Po doustnym zastosowaniu w dawce 850 mg zaobserwowano zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu o 40%, zmniejszenie AUC o 25% i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut. Kliniczna istotność tych zmian jest nieznana.

Rozkład.

Wiązanie z białkami osocza krwi jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm.

Metformina wydala się w niezmienionej formie z moczem. Metabolitów u ludzi nie wykryto.

Eliminacja.

Metformina wydala się drogą nerkową. Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydala się poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzonej funkcji nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu krwi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Gliptar®-M jest wskazany w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu II (jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii):

• u dorosłych pacjentów, u których odpowiedni poziom glukozy nie jest kontrolowany przez monoterapię metforminą;
• u dorosłych pacjentów, którzy już otrzymują kombinację wylagliptyny i metforminy w postaci oddzielnych leków;
• w połączeniu z innymi lekami przeciwdiabetycznymi, w tym z insuliną, jeśli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli poziomu glukozy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• nadwrażliwość na wylagliptynę, metforminę lub którykolwiek z innych składników preparatu;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, ketoza cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek lub zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• ostre stany, które mogą wpływać na funkcję nerek, takie jak odwodnienie, ciężka infekcja, wstrząs, wewnątrznaczyniowe podawanie kontrastów jodowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• ostre lub przewlekłe choroby, które mogą prowadzić do hipoksji tkanek, takie jak niewydolność serca lub oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”);
• ostra intoksykacja alkoholem, alkoholizm;
• okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań.

Badania interakcji leków między wylagliptyną a metforminą nie były prowadzone. Poniżej przedstawiono informacje o oddziaływaniach substancji czynnych, wylagliptyny i metforminy, osobno.

Wylagliptyna

Wylagliptyna ma niski potencjał interakcji z lekami stosowanymi równolegle. Ponieważ wylagliptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów układu CYP 450, mało prawdopodobne jest, że wylagliptyna będzie oddziaływać z substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów przy jednoczesnym stosowaniu.

Badania kliniczne prowadzono z zastosowaniem doustnych leków przeciwdiabetycznych u pacjentów z cukrzycą typu II lub leków o wąskim oknie terapeutycznym. Badania te nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi (glibenklamid, pioglitazon, metformina), amlodypiną, dигoksyną, ramiprylem, symwastatyną, walsartanem lub warfaryną.

Stosowanie z inhibitorami ACE

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE może występować zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwdiabetycznych, efekt hipoglikemiczny wylagliptyny może być osłabiony przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami, w tym tiazydami, kortykosteroidami, hormonami tarczycy i sympatykomimetykami.

Metformina

Niezalecane kombinacje

Alkohol. W przypadku ostrej intoksykacji alkoholem u pacjentów przyjmujących metforminę istnieje zwiększony ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej, szczególnie po głodówce lub niedożywieniu, a także przy zaburzeniach funkcji wątroby.

Substancje kontrastowe zawierające jod. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie procedury wizualizacji i nie wznawiać co najmniej przez 48 godzin po jej zakończeniu, pod warunkiem, że funkcja nerek została oceniona i uznana za stabilną (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacje wymagające ostrożności przy stosowaniu

Niektóre leki mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek, co może zwiększyć ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej, np. leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe. Przy przepisywaniu lub stosowaniu tych leków w połączeniu z metforminą konieczna jest staranna kontrola funkcji nerek.

Glukokortykosteroidy, agonisty β-2 oraz diuretyki mają wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Pacjenta należy poinformować o konieczności częstszego kontroli poziomu glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby dawkowanie Gliptar®-M może wymagać korekty w trakcie terapii towarzyszącej.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) mogą obniżać poziom glukozy we krwi. W razie potrzeby dawkowanie leku przeciwdiabetycznego należy dostosować w trakcie terapii łączonej z innymi lekami.

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na ogólne nerkowe kanalikowe systemy transportowe może wpływać na wydalanie metforminy przez nerki (np. transporter kationów organicznych-2 [OCT2]/transporter MATE [MATE], takie jak ranolazyna, wandytanib, dolutegravir i cyklosporyna) i może zwiększyć ekspozycję systemową na metforminę.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ogólne

Gliptar®-M nie zastępuje insuliny u pacjentów uzależnionych od insuliny. Leku nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu I.

Odkwasienie mlekowe

Odkwaszenie mlekowe, bardzo rzadkie, ale poważne powikłanie metaboliczne, najczęściej występuje przy zaburzeniach funkcji nerek, chorobach kardiologicznych lub oddechowych albo sepsie. Gromadzenie się metforminy ma miejsce przy ostrych zaburzeniach funkcji nerek i zwiększa ryzyko rozwoju odkwasienia mlekowego.

W przypadku odwodnienia (silna biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszone spożycie płynów) należy tymczasowo przerwać stosowanie metforminy i skonsultować się z lekarzem.

Leków, które mogą spowodować ostre zaburzenia funkcji nerek (takich jak leki przeciwnadciśnieniowe, diuretyki i leki przeciwwskrzepowe) należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących metforminę. Inne czynniki ryzyka odkwasienia mlekowego to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą spowodować odkwaszenie mlekowe (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci i/lub osoby opiekujące się nimi powinni być poinformowani o ryzyku rozwoju odkwasienia mlekowego. Odkwaszenie mlekowe charakteryzuje się dusznością z odkwaszeniem, bólem brzucha, skurczami mięśni, osłabieniem, hipotermią, a w dalszym ciągu może dojść do rozwoju śpiączki. W przypadku wystąpienia objawów odkwasienia mlekowego pacjent powinien natychmiast przerwać przyjmowanie metforminy i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Diagnostyka laboratoryjna – obniżony pH krwi (<7,35), podwyższony poziom laktażu w osoczu krwi (> 5 mmol/l), zwiększona luka anionowa oraz stosunek laktaż/piruwian.

Stosowanie kontrastowych środków jodowych

Wewnątrznaczyniowe podawanie kontrastowych środków jodowych może spowodować nefropatię indukowaną kontrastem, prowadzącą do gromadzenia się metforminy i zwiększenia ryzyka odkwasienia mlekowego. Zatem z uwagi na zawartość metforminy należy przerwać przyjmowanie leku Gliptar®-M przed lub w trakcie takiego badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania, i to tylko przy warunku normalnej funkcji nerek.

Badania rentgenowskie

Wewnątrznaczyniowe podawanie kontrastowych środków jodowych podczas przeprowadzania badań rentgenowskich może prowadzić do ostrego zaburzenia funkcji nerek. Zatem z uwagi na zawartość metforminy należy przerwać przyjmowanie leku Gliptar®-M przed lub w trakcie takiego badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania, i to tylko przy warunku normalnej funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji nerek

Szybkość klirensu kreatyniny (SKF) należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w trakcie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów ze SKF <30 ml/min i zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania w przypadku wystąpienia stanów, które wpływają na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Z ostrożnością należy stosować z lekami, które mogą wpływać na funkcję nerek, powodują istotne zmiany hemodynamiki lub hamują transport nerkowy i zwiększają ekspozycję systemową na metforminę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Widaktyptynę nie należy stosować w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, w tym u pacjentów, u których poziom alaninotransferazy (ALT) lub asparaginianotransferazy (AST) przed rozpoczęciem leczenia przekracza górną granicę normy (GGN) więcej niż 3-krotnie (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”).

Kontrola poziomu enzymów wątrobowych

Podczas stosowania wikaglityptyny odnotowano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji wątroby (w tym zapalenie wątroby). W tych przypadkach u pacjentów zazwyczaj nie obserwowano objawów ani powikłań klinicznych, a funkcjonalne testy wątrobowe (FTW) wróciły do normy po przerwaniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gliptar®-M należy przeprowadzić FTW w celu ustalenia ich początkowego poziomu u pacjentów. Kontrolę FTW należy przeprowadzać co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia, a następnie okresowo po tym czasie. Pacjenci, u których stwierdza się podwyższenie poziomu transaminaz, wymagają ponownej oceny funkcji wątroby w celu potwierdzenia zmiany wskaźników, po czym należy często przeprowadzać FTW, aż do powrotu wskaźników do normy. W przypadku utrzymującego się przekroczenia GGN wskaźników AST i ALT więcej niż 3-krotnie zaleca się przerwanie leczenia lekiem Gliptar®-M. Pacjenci, u których rozwija się żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia funkcji wątroby, wymagają przerwania leczenia lekiem Gliptar®-M.

Po przerwaniu leczenia lekiem Gliptar®-M i normalizacji FTW nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.

Zaburzenia skóry

W badaniach toksykologicznych przedklinicznych z wykorzystaniem wikaglityptyny odnotowano uszkodzenia skóry, w tym tworzenie się pęcherzy i owrzodzenia kończyn u małp. Choć w trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano zwiększenia częstości uszkodzeń skóry, doświadczenie dotyczące powikłań ze strony skóry u pacjentów z cukrzycą było ograniczone. Ponadto miały miejsce zgłoszenia po rejestracji dotyczące buloznych i eksfoliatywnych uszkodzeń skóry. W związku z tym podczas regularnej opieki nad pacjentami z cukrzycą zaleca się kontrolę zaburzeń skóry, takich jak tworzenie się pęcherzy lub owrzodzenia.

Ostre zapalenie trzustki

W trakcie obserwacji po rejestracji wystąpiły niepożądane reakcje w postaci ostrego zapalenia trzustki. Pacjenci powinni być poinformowani o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki – trwałym, silnym bólu brzucha.

Po przerwaniu leczenia wikaglityptyną ustępowały objawy zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać przyjmowanie wikaglityptyny, a jeśli potwierdzono ostre zapalenie trzustki, nie należy ponownie przepisywać wikaglityptyny. Z ostrożnością należy stosować u pacjentów z wywiadem ostrego zapalenia trzustki.

Hipoglikemia

Wiadomo, że pochodne sulfoniliomocznika powodują hipoglikemię. Pacjenci przyjmujący Gliptar®-M w połączeniu z sulfoniliomocznikiem są narażeni na ryzyko wystąpienia hipoglikemii. W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii zaleca się stosowanie najniższych dawek sulfoniliomocznika.

Zabiegi chirurgiczne

Ponieważ Gliptar®-M zawiera metforminę, leczenie tym lekiem należy przerwać 48 godzin przed planowanym zabiegiem chirurgicznym z zastosowaniem znieczulenia ogólnego, podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego i nie należy wznowić wcześniej niż po 48 godzinach od zabiegu (przy warunku normalnej funkcji nerek i możliwości doustnego przyjmowania pokarmu).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek wikaglityptyny. Co do metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały toksyczności reprodukcyjnej. Badania na zwierzętach przeprowadzone z wykorzystaniem wikaglityptyny i metforminy nie wykazały cech teratogenności, ale odnotowano efekty fetotoksyczne przy dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Gliptar®-M nie należy stosować w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie metforminy i wikaglityptyny w mleko. Wiadomo, że metformina przenika do ludzkiego mleka matki w niewielkich ilościach. Biorąc pod uwagę związane z metforminą potencjalne ryzyko hipoglikemii u noworodków oraz brak danych dotyczących wpływu wikaglityptyny, Gliptar®-M nie należy stosować kobietom w okresie karmienia piersią.

Plodność

Badania dotyczące wpływu leków zawierających wikaglityptynę i metforminę na płodność człowieka nie były przeprowadzane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Dlatego pacjenci, u których może wystąpić zawroty głowy, powinni unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie leczenia przeciwhiper glikemicznego w celu kontroli cukrzycy typu 2 należy dobierać indywidualnie, biorąc pod uwagę aktualny schemat terapii, skuteczność oraz tolerancję leku. Podczas stosowania leku Gliptar®-M nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki wiedagliptyny (100 mg). Tabletki Gliptar®-M należy przyjmować dwa razy dziennie – rano i wieczorem.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Przyjmowanie Gliptar®-M wraz z posiłkiem lub bezpośrednio po posiłku może zmniejszyć objawy przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem metforminy.

Dla pacjentów, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany przy monoterapii chlorkiem metforminy w maksymalnych dawkach dobrze tolerowanych przez pacjenta.

Początkowa dawka leku Gliptar®-M powinna składać się z wiedagliptyny 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dobowa – 100 mg) oraz metforminy w dawce, którą pacjent już przyjmuje.

Dla pacjentów przechodzących z jednoczesnego stosowania wiedagliptyny i metforminy jako oddzielnych leków.

Początkowa dawka leku Gliptar®-M powinna odpowiadać dawkom wiedagliptyny i metforminy, które były stosowane wcześniej.

Dla pacjentów, u których stan nie jest odpowiednio kontrolowany przy stosowaniu metforminy i leków z grupy sulfonylomoczników.

Początkowa dawka leku Gliptar®-M powinna składać się z wiedagliptyny 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dobowa – 100 mg) oraz metforminy w dawce, którą pacjent już przyjmuje. W przypadku stosowania w połączeniu z sulfonylomocznikami należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki sulfonylomoczniku w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii.

Stosowanie w połączeniu z insuliną i maksymalnymi dawkami metforminy dobrze tolerowanymi przez pacjenta.

Początkowa dawka leku Gliptar®-M powinna składać się z wiedagliptyny 50 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dobowa – 100 mg) oraz metforminy w dawce, którą pacjent już przyjmuje.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wiedagliptyny i metforminy jako trójleku doustnego w połączeniu z tiazydyndionami.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a pacjenci w wieku podeszłym mają tendencję do obniżenia funkcji nerek, w czasie stosowania leku Gliptar®-M wymagają regularnego monitorowania czynności nerek.

Naruszenie funkcji nerek

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia lekami zawierającymi metforminę oraz co najmniej raz do roku po tym. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u osób w wieku podeszłym czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

Maksymalną dawkę dobową metforminy zaleca się podzielić na 2–3 dawki dobowe. Przed rozpoczęciem stosowania leków zawierających metforminę u pacjentów z eGFR <60 ml/min należy ocenić obecność czynników, które mogą zwiększyć ryzyko kwasicy mlecznej (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”), należy je przeanalizować przed rozważeniem możliwości zastosowania metforminy u pacjentów.

Jeśli nie ma odpowiedniego dawkowania leku Gliptar®-M, zamiast stałej kombinacji należy stosować oddzielne leki monoterapeutyczne.

Zaburzenia funkcji wątrody

Gliptar®-M nie powinien być stosowany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątrody, w tym u pacjentów, u których stężenia ALAT lub ASAT przed rozpoczęciem leczenia przekraczają GGN więcej niż 3-krotnie.

Dzieci

Gliptar®-M nie jest zalecany do leczenia dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku.

Wydagliptyna

Informacje dotyczące przedawkowania wydagliptyny są ograniczone.

Objawy

Dane dotyczące możliwych objawów przedawkowania wydagliptyny pochodzą z badania tolerancji rosnących dawek u zdrowych ochotników, którym podawano wydagliptynę przez 10 dni. W dawce 400 mg wystąpiły trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnej i przemijającej parestezji, gorączki, obrzęków oraz przemijającego podwyższenia stężenia lipazy. W dawce 600 mg u jednego uczestnika badania zaobserwowano obrzęki nóg i rąk oraz podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy (CPK), AST, białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych uczestników wystąpiły obrzęki nóg, w dwóch przypadkach – parestezja. Wszystkie objawy oraz odchylenia laboratoryjne ustąpiły bez leczenia po zakończeniu podawania badanego leku.

Metformina

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub istniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej, która wymaga natychmiastowej pomocy medycznej i leczenia w placówce medycznej.

Leczenie

W przypadku przedawkowania lek należy odstawić i zapewnić pacjentowi leczenie objawowe i wspierające. Najskuteczniejszą metodą eliminacji metforminy jest dializa krwi. Wydagliptyna nie poddaje się dializie, jednak główny metabolit hydrolizy wydagliptyny może być usunięty za pomocą dializy krwi.

Efekty uboczne.

Dane dotyczą stosowania w sytuacji, gdy wildaagliptyna była dodawana do metforminy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Większość efektów ubocznych była łagodna i przemijająca, nie wymagając przerwania leczenia.

Nie stwierdzono związku między efektami ubocznymi a wiekiem, pochodzeniem etnicznym, długością leczenia ani dawką dobową.

Rzadkie przypadki zaburzeń funkcji wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszano podczas stosowania wildaagliptyny. Zazwyczaj przebiegały one bezobjawowo, bez konsekwencji klinicznych, a funkcja wątroby wracała do normy po przerwaniu leczenia. W kontrolowanych badaniach monoterapii i terapii skojarzonej trwających do 24 tygodni częstość wzrostu poziomu ALT lub AST ≥3 × GPN (określona jako obecna co najmniej w dwóch kolejnych pomiarach lub podczas wizyty końcowej) wynosiła 0,2 % dla wildaagliptyny 50 mg raz dziennie, 0,3 % dla wildaagliptyny 50 mg dwa razy dziennie oraz 0,2 % dla wszystkich leków porównawczych. Takie wzrosty poziomów transaminaz były zazwyczaj bezobjawowe, nie postępujące i nie związane z cholestazą ani żółtaczką.

Podczas stosowania wildaagliptyny odnotowano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego z taką samą częstością jak w grupach kontrolnych. Większa liczba przypadków była zgłaszana, gdy wildaagliptyna była stosowana w połączeniu z inhibitory ACE. Większość przypadków była łagodna i ustępowała przy kontynuowaniu leczenia wildaagliptyną.

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentów otrzymujących monoterapię oraz terapię dodatkową w trakcie podwójnie ślepych badań klinicznych wymieniono poniżej według klasyfikacji układowo-organowej i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1000 – <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie pogrupowanej według częstości występowania niepożądane zdarzenia są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentów otrzymujących wildaagliptynę w dawce 100 mg/dobę dodaną do metforminy w porównaniu z placebo plus metformina w podwójnie ślepych badaniach:

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hipoglikemia.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy, drżenie, ból głowy.

Rzadko: zmęczenie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: nudności.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

W kontrolowanych badaniach klinicznych skojarzenia wildaagliptyny 100 mg na dobę z metforminą nie zgłaszano przerwania leczenia z powodu efektów ubocznych w grupie wildaagliptyna + metformina ani w grupie placebo + metformina.

W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii wynosiła (1 %) u pacjentów przyjmujących wildaagliptynę + metforminę i (0,4 %) u pacjentów przyjmujących placebo + metforminę.

Nie odnotowano poważnych zdarzeń hipoglikemicznych u pacjentów przyjmujących wildaagliptynę.

W badaniach klinicznych masa ciała pacjentów nie zmieniała się istotnie po dodaniu 100 mg/dobę wildaagliptyny do metforminy (+0,2 kg – wildaagliptyna + metformina oraz –1,0 kg – placebo + metformina).

Badania kliniczne trwające ponad 2 lata nie wykazały dodatkowych sygnałów bezpieczeństwa ani nieprzewidzianych ryzyk związanych z dodaniem wildaagliptyny do metforminy.

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentów otrzymujących wildaagliptynę 50 mg dwa razy dziennie w połączeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: hipoglikemia.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy, drżenie.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: nadmierna potliwość.

Zaburzenia ogólne

Często: osłabienie.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Nie odnotowano przerwania leczenia z powodu efektów ubocznych w grupie wildaagliptyna + metformina + glipeptyd, natomiast w grupie placebo + metformina + glipeptyd odsetek wyniósł 0,6 %.

Częstość hipoglikemii była typowa w obu grupach leczonych (5,1 % – wildaagliptyna + metformina + glipeptyd oraz 1,9 % – grupa placebo + metformina + glipeptyd). W grupie wildaagliptyna + metformina + glipeptyd zgłoszono jeden przypadek ciężkiej hipoglikemii.

Wpływ na średnią masę ciała na końcu badania był znikomy (+0,6 kg w grupie wildaagliptyna + metformina + glipeptyd oraz –0,1 kg w grupie placebo + metformina + glipeptyd).

Efekty uboczne zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildaagliptynę w dawce 100 mg/dobę w połączeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: obniżenie stężenia glukozy we krwi.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy, dreszcze.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: nudności, refluks żołądkowo-przełykowy.

Rzadko: biegunka, wzdęcia.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildaagliptyny 50 mg dwa razy dziennie w połączeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej) ogólna częstość odstawienia leku z powodu efektów ubocznych wynosiła 0,3 % w grupie wildaagliptyny, natomiast w grupie placebo nie odnotowano żadnego odstawienia.

Częstość hipoglikemii była podobna w obu grupach leczonych (14,0 % w grupie wildaagliptyny oraz 16,4 % w grupie placebo). Ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne odnotowano u dwóch pacjentów w grupie wildaagliptyny oraz u sześciu pacjentów w grupie placebo.

Wpływ na średnią masę ciała na końcu badania był znikomy (+0,6 kg od poziomu wyjściowego w grupie wildaagliptyny oraz brak zmiany masy ciała w grupie placebo).

Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach kombinacji

Wildaagliptyna

Efekty uboczne zgłaszane u pacjentów otrzymujących monoterapię wildaagliptyną w dawce 100 mg/dobę

Infekcje i inwazje

Bardzo rzadko: infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko: hipoglikemia.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy.

Rzadko: ból głowy.

Zaburzenia oka

Rzadko: obrzęk obwodowy.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Rzadko: zaparcia.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego

Rzadko: artralgia.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu efektów ubocznych wynosiła: 0,3 % u pacjentów przyjmujących wildaagliptynę w dawce 100 mg na dobę, 0,6 % w grupie placebo oraz 0,5 % w grupach leków porównawczych.

W porównawczych kontrolowanych badaniach monoterapii hipoglikemia była zgłaszana u 0,4 % (7 na 1855) pacjentów przyjmujących wildaagliptynę w dawce 100 mg na dobę, w porównaniu do 0,2 % (2 na 1082) pacjentów w grupach przyjmujących lek porównawczy lub placebo, bez zgłoszeń poważnych lub ciężkich zdarzeń.

Nie zaobserwowano zmiany masy ciała podczas stosowania wildaagliptyny 100 mg/dobę jako monoterapii (–0,3 kg w grupie wildaagliptyny oraz –1,3 kg w grupie placebo).

Badania kliniczne trwające do 2 lat nie wykazały dodatkowych sygnałów bezpieczeństwa ani nieprzewidzianych ryzyk związanych z monoterapią wildaagliptyną.

Metformina

Efekty uboczne związane ze stosowaniem metforminy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko: obniżenie wchłaniania witaminy B12 oraz kwasica mleczanowa (obniżenie wchłaniania witaminy B12 z obniżonym poziomem w surowicy krwi obserwowano bardzo rzadko u pacjentów długotrwale przyjmujących metforminę. W przypadku pacjenta z rozpoznaną anemią megaloblastyczną należy rozważyć tę przyczynę jej rozwoju).

Zaburzenia układu nerwowego

Często: smak metalu.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka i ból brzucha, utrata apetytu.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: nietypowe wyniki badań funkcji wątroby, np. wzrost poziomu transaminaz lub zapalenie wątroby (odwracalne po odstawieniu metforminy).

Zaburzenia skóry i podskórnej tkanki tłuszczowej

Bardzo rzadko: reakcje skórne, takie jak rumień, swędzenie, pokrzywka.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego pojawiają się najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Aby je zapobiegać, zaleca się przyjmowanie metforminy 2 razy dziennie podczas lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może również poprawić tolerancję leku.

Doświadczenie po rejestracji

Efekty uboczne związane z lekiem były zgłaszane w ramach dobrowolnych, spontanicznych zgłoszeń po rejestracji oraz w literaturze. Ponieważ zgłoszenia te pochodzą od nieokreślonej liczby ochotników, nie można wiarygodnie oszacować ich częstości, dlatego klasyfikuje się je jako „częstość nieznana”.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Częstość nieznana: zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana: zapalenie wątroby oraz nietypowe wyniki badań funkcji wątroby (odwracalne po odstawieniu metforminy).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego

Częstość nieznana: mialgia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częstość nieznana: pokrzywka, zmiany pęcherzykowe i eksfoliatywne skóry, w tym pęcherzykowy pemfigoid.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze, 6 blisterów w pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

1. SAG MANUFACTURING, S.L.U., Hiszpania / SAG MANUFACTURING, S.L.U., Spain.
2. Galenicum Health, S.L.U., Hiszpania / Galenicum Health, S.L.U., Spain.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustin del Guadalix, 28750 Madrid, Hiszpania / Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustin del Guadalix, 28750 Madrid Spain.
2. Sant Gabriel, 50, Esplugues de Llobregat, 08950 Barcelona, Hiszpania / Sant Gabriel, 50, Esplugues de Llobregat, 08950 Barcelona Spain.