Gliptar®-M: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE GLIPTAR®-M (GLIPTAR-M)

Composizione:

Principi attivi: metformina, vildagliptin;

1 compressa rivestita con film 50 mg/850 mg contiene 50 mg di vildagliptin e 850 mg di cloridrato di metformina;

1 compressa rivestita con film 50 mg/1000 mg contiene 50 mg di vildagliptin e 1000 mg di cloridrato di metformina;

Eccipienti: lattosio, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, carbossimetilcellulosa sodica, fumarato di sodio steilico;

miscela per rivestimento film: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol/PEG, talco, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse rivestite con film 50 mg/850 mg: compresse gialle, ovali, rivestite con film, con una linea di incisione su un lato e la marcatura «VA» sull'altro lato. Lunghezza della compressa 19,4±0,5 mm;

compresse rivestite con film 50 mg/1000 mg: compresse giallo scuro, ovali, rivestite con film, con una linea di incisione tra «V» e «B» su un lato e una linea di incisione sull'altro lato. Lunghezza della compressa 21,1±0,5 mm.

Categoria farmacoterapeutica. Medicinali antidiabetici. Combinazione di ipoglicemizzanti orali. Codice ATC A10B D08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Gliptar®-M è una combinazione di due sostanze antiperglicemiche con meccanismi d'azione diversi che migliorano il controllo del glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2: vildagliptin, appartenente alla classe degli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), e cloridrato di metformina, appartenente alla classe delle biguanidi.

Il vildagliptin, appartenente alla classe di sostanze che potenziano la funzione delle cellule delle isole del pancreas, è un inibitore potente e selettivo della DPP-4. La metformina agisce principalmente riducendo la produzione endogena di glucosio nel fegato.

Vildagliptin

Il vildagliptin agisce principalmente inibendo la DPP-4, un enzima responsabile della degradazione degli ormoni incretini GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). L'inibizione dell'attività della DPP-4 da parte del vildagliptin determina un rapido e completo aumento dei livelli endogeni degli ormoni incretini GLP-1 e GIP dopo l'assunzione di cibo e a digiuno.

Aumentando i livelli endogeni di questi ormoni incretini, il vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule beta al glucosio, migliorando così la secrezione di insulina dipendente dal glucosio. Il trattamento con vildagliptin in dosi da 50 a 100 mg al giorno ha significativamente migliorato i marcatori della funzione delle cellule beta nei pazienti con diabete di tipo 2, inclusi HOMA-β (modello omeostatico per la valutazione della funzione delle cellule beta), il rapporto proinsulina/insulina e i parametri di sensibilità delle cellule beta durante test di tolleranza orale al glucosio ripetuti. Nei soggetti senza diabete (con normale livello di glucosio) il vildagliptin non ha stimolato la secrezione di insulina né ridotto i livelli di glucosio.

Aumentando i livelli di GLP-1 endogeno, il vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule alfa del pancreas al glucosio, aumentando così la secrezione di glucagone in risposta al glucosio. L'aumento del rapporto insulina/glucagone durante l'iperglicemia, mediato dall'aumento dell'ormone incretino, determina una riduzione della produzione di glucosio nel fegato a digiuno e dopo i pasti, contribuendo così alla riduzione dei livelli di glucosio.

Non si osserva l'effetto noto di ritardo dello svuotamento gastrico associato ai livelli elevati di GLP-1 durante il trattamento con vildagliptin.

Cloridrato di metformina

La metformina è un antidiabetico orale appartenente alla classe delle biguanidi, il cui effetto ipoglicemizzante si basa principalmente sulla riduzione della resistenza all'insulina nel fegato e nei muscoli. In presenza di insulina, riduce sia il livello basale che quello postprandiale di glucosio nel plasma. La metformina non stimola la secrezione di insulina e pertanto non causa ipoglicemia in monoterapia.

La metformina può ridurre i livelli di glucosio attraverso tre meccanismi:

La produzione di glucosio nel fegato è responsabile in larga misura dell'iperglicemia a digiuno. La metformina riduce la produzione epatica di glucosio, inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi, attivata dalla resistenza all'insulina, contrastando così simultaneamente l'effetto iperglicemizzante del glucagone. Attraverso questo meccanismo, la metformina riduce l'iperglicemia a digiuno.
L'alterato assorbimento e accumulo periferico di glucosio è principalmente responsabile dell'iperglicemia postprandiale. La metformina aumenta la sensibilità cellulare all'insulina, stimolando l'attività della tirosina chinasi dei recettori dell'insulina, favorendo così l'assorbimento cellulare del glucosio. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i trasportatori di glucosio (GLUT) delle membrane cellulari. Questo effetto della metformina è particolarmente evidente in caso di iperglicemia. La sintesi intracellulare di glicogeno aumenta stimolando un enzima chiave, la glicogeno sintasi. Attraverso questo meccanismo, la metformina riduce l'iperglicemia dopo i pasti.
La metformina riduce l'assorbimento del glucosio nell'apparato intestinale, riducendo così l'impatto del glucosio dopo i pasti.

Negli esseri umani, indipendentemente dagli effetti sulla glicemia, il cloridrato di metformina ha un effetto favorevole sul metabolismo lipidico. Questo è stato dimostrato per dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio e lungo termine: il cloridrato di metformina riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi.

Inoltre, in alcuni studi è stato dimostrato che la metformina aumenta i livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL). La metformina mostra anche proprietà fibrinolitiche.

Uno studio prospettico randomizzato, lo studio UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), ha dimostrato i vantaggi a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L'analisi dei risultati nei pazienti con sovrappeso, trattati con metformina dopo insufficiente efficacia della sola dieta, ha mostrato:

una significativa riduzione del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata al diabete nel gruppo metformina (29,8 eventi/1000 pazienti-anno) rispetto al gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1000 pazienti-anno), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi combinati trattati con sulfoniluree e insulina in monoterapia (40,1 eventi/1000 pazienti-anno), p = 0,0034;
una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1000 pazienti-anno, sola dieta 12,7 eventi/1000 pazienti-anno, p = 0,017;
una significativa riduzione del rischio assoluto di mortalità generale: metformina 13,5 eventi/1000 pazienti-anno rispetto alla sola dieta 20,6 eventi/1000 pazienti-anno (p = 0,011) e rispetto ai gruppi combinati trattati con sulfoniluree e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1000 pazienti-anno (p = 0,021);
una significativa riduzione del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 pazienti-anno, sola dieta 18 eventi/1000 pazienti-anno (p = 0,01).

Efficacia e sicurezza clinica

Il vildagliptin è stato somministrato a pazienti con controllo glicemico inadeguato con metformina in monoterapia, determinando dopo 6 mesi un ulteriore riduzione media statisticamente significativa di HbA1c rispetto al placebo (differenza media tra gruppi da -0,7 % a -1,1 % per vildagliptin 50 mg e 100 mg rispettivamente). La proporzione di pazienti che hanno raggiunto una riduzione di HbA1c ≥ 0,7 % dal valore iniziale è risultata statisticamente significativamente più alta nei due gruppi vildagliptin + metformina (46 % e 60 % rispettivamente) rispetto al gruppo metformina + placebo (20 %).

In uno studio di 24 settimane, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato con pioglitazone (30 mg una volta al giorno) in pazienti con controllo glicemico inadeguato con metformina (dose media giornaliera: 2020 mg). La riduzione media di HbA1c dal valore iniziale dell'8,4 % è stata di -0,9 % nel gruppo vildagliptin + metformina e di -1,0 % nel gruppo pioglitazone + metformina. Un aumento medio di peso corporeo di +1,9 kg è stato osservato nei pazienti trattati con pioglitazone + metformina rispetto a +0,3 kg in quelli trattati con vildagliptin + metformina.

In uno studio di 52 settimane, il vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato con glimepiride (dose media giornaliera: 229,5 mg) in pazienti con controllo glicemico inadeguato con metformina (dose iniziale media di metformina 1928 mg/giorno). Dopo 1 anno, la riduzione media di HbA1c è stata di -0,81 % nel gruppo vildagliptin + metformina (valore medio iniziale di HbA1c 8,4 %) e di -0,85 % nel gruppo glimepiride + metformina (valore medio iniziale di HbA1c 8,5 %); è stata raggiunta un'efficacia statisticamente non inferiore (IC 95%: -0,11 a 0,20). L'aumento di peso corporeo con vildagliptin è stato di +0,1 kg rispetto a un aumento di 1,4 kg con glimepiride.

In uno studio di 24 settimane sull'efficacia della combinazione fissa di vildagliptin e metformina (con titolazione graduale di 50 mg/500 mg due volte al giorno o 50 mg/1000 mg due volte al giorno) come terapia iniziale, è stata valutata in pazienti non precedentemente trattati. Vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg due volte al giorno riduce HbA1c di -1,82 %, vildagliptin/metformina 50 mg/500 mg due volte al giorno di -1,61 %, metformina 1000 mg due volte al giorno di -1,36 % e vildagliptin 50 mg due volte al giorno di -1,09 % rispetto al valore medio iniziale di HbA1c dell'8,6 %.

La riduzione di HbA1c osservata nei pazienti con valore iniziale ≥10,0 % è stata maggiore.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 24 settimane, per valutare l'efficacia e la sicurezza del vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in combinazione con metformina (≥ 1500 mg al giorno) e glimepiride (≥4 mg al giorno) (318 pazienti), ha mostrato che il vildagliptin in combinazione con metformina e glimepiride riduceva significativamente HbA1c rispetto al placebo. Il valore medio corretto per il placebo, con riduzione dal valore iniziale medio di HbA1c dell'8,8 %, è stato di -0,76 %.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto su 449 pazienti per valutare l'efficacia e la sicurezza del vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in combinazione con una dose stabile di insulina basale o mista (dose media giornaliera 41 unità), con o senza metformina concomitante (N = 276 con metformina, N = 173 senza). Il vildagliptin in combinazione con insulina ha ridotto significativamente HbA1c rispetto al placebo. Nell'intera popolazione, la riduzione media corretta per il placebo dal valore iniziale medio di HbA1c dell'8,8 % è stata di -0,72 %. Nei sottogruppi trattati con insulina con o senza metformina, la riduzione media corretta per il placebo di HbA1c è stata rispettivamente di -0,63 % e -0,84 %. L'incidenza di ipoglicemia nell'intera popolazione è stata dell'8,4 % e del 7,2 % nei gruppi vildagliptin e placebo rispettivamente. Nei pazienti trattati con vildagliptin non si è osservato aumento di peso (+0,2 kg), mentre nei pazienti trattati con placebo si è osservata una riduzione di peso (-0,7 kg).

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco della durata di cinque anni (VERIFY) è stato condotto su pazienti con diabete di tipo 2 per valutare l'efficacia di una terapia combinata precoce con vildagliptin e metformina (N = 998) rispetto a una monoterapia iniziale con metformina seguita dall'aggiunta di vildagliptin (gruppo di trattamento sequenziale) (N = 1003) in pazienti con diabete di tipo 2 recentemente diagnosticato.

Lo schema combinato di vildagliptin 50 mg due volte al giorno e metformina ha determinato una riduzione relativa statisticamente e clinicamente significativa del rischio di "tempo fino al fallimento confermato del trattamento iniziale" (HbA1c ≥7%) rispetto alla monoterapia con metformina in pazienti con diabete di tipo 2 mai trattati prima, con una durata dello studio di 5 anni (HR [IC 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Il numero di fallimenti del trattamento iniziale (valore HbA1c ≥7%) è stato di 429 (43,6%) pazienti nel gruppo combinato e di 614 (62,1%) pazienti nel gruppo sequenziale.

In un altro studio di 24 settimane su pazienti con diabete di tipo 2 più grave, non adeguatamente controllato con insulina (a breve e lunga durata, dose media di insulina 80 UI/giorno), la riduzione media di HbA1c con vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in combinazione con insulina è risultata statisticamente significativamente maggiore rispetto al placebo con insulina (0,5 % vs 0,2 %). L'incidenza di ipoglicemia è stata inferiore nel gruppo vildagliptin rispetto al gruppo placebo (22,9 % vs 29,6 %).

Rischio cardiovascolare

Una meta-analisi di eventi cardiovascolari prospettici e indipendenti in 37 studi clinici di fase III e IV con monoterapia e terapia combinata di durata superiore a 2 anni (esposizione media di 50 settimane per vildagliptin e 49 settimane per i farmaci di confronto) ha mostrato che il trattamento con vildagliptin non era associato a un aumento del rischio cardiovascolare rispetto ai farmaci di confronto. Il punto finale composto di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) definiti, inclusi infarto miocardico acuto, ictus o morte cardiovascolare, è risultato simile per vildagliptin rispetto ai farmaci di confronto e placebo [rapporto di rischio di Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 (IC 95% 0,61-1,11)]. I MACE si sono verificati in 83 su 9599 (0,86 %) pazienti trattati con vildagliptin e in 85 su 7102 (1,20 %) pazienti del gruppo di confronto. La valutazione di ciascun singolo evento MACE non ha mostrato un rischio aumentato (analogamente M-H RR). Sono stati riportati casi confermati di insufficienza cardiaca (IC), definiti come IC che richiedevano ospedalizzazione o nuovo caso di IC, in 41 (0,43 %) pazienti trattati con vildagliptin e in 32 (0,45 %) pazienti trattati con farmaco di confronto, con M-H RR di 1,08 (IC 95% 0,68-1,70).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Vildagliptin con metformina

In uno studio di bioequivalenza, il farmaco vildagliptin con metformina compresse di diverse concentrazioni (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1000 mg) è stato confrontato con la combinazione di farmaci singoli di vildagliptin e cloridrato di metformina alle dosi corrispondenti. L'assunzione di cibo non ha influenzato l'entità e il grado di assorbimento del vildagliptin, principio attivo del farmaco vildagliptin con metformina. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del cloridrato di metformina dopo assunzione del farmaco vildagliptin con metformina alla dose di 50 mg/1000 mg con cibo è diminuita rispettivamente del 26 % e del 7 %, mentre il tempo per raggiungere il picco (Tmax) si è rallentato (da 2,0 a 4,0 ore).

Di seguito sono riportate le proprietà farmacocinetiche delle singole sostanze attive del farmaco. Vildagliptin

Assorbimento. Dopo somministrazione orale a digiuno, il vildagliptin viene rapidamente assorbito, con Cmax raggiunta dopo 1,7 ore. L'assunzione contemporanea con cibo ritarda leggermente il tempo per raggiungere Cmax nel plasma, portandolo a 2,5 ore, ma non influisce sull'esposizione totale (AUC). L'assunzione di vildagliptin con cibo determina una riduzione della concentrazione massima Cmax (19 %). Nonostante ciò, l'entità delle variazioni non è clinicamente significativa, pertanto il vildagliptin può essere assunto indipendentemente dai pasti. La biodisponibilità assoluta è del 85 %.

Distribuzione. Il coefficiente di legame del vildagliptin alle proteine plasmatiche è basso (9,3 %); il vildagliptin si distribuisce uniformemente tra plasma ed eritrociti. Il volume medio di distribuzione del vildagliptin alla fase plateau dopo somministrazione endovenosa (Vss) è di 71 litri, indicando una distribuzione extravascolare.

Metabolismo. Il metabolismo è la via principale di eliminazione del vildagliptin nell'uomo, costituendo il 69 % della dose assunta. Il metabolita principale (LAY151) è farmacologicamente inattivo ed è il prodotto dell'idrolisi del gruppo ciano, costituendo il 57 % della dose, accompagnato da glucuronidazione (BQS867) e idrolisi amidica (4 % della dose). Dati ottenuti in studi in vitro con microsomi renali umani indicano che i reni potrebbero essere uno degli organi principali coinvolti nell'idrolisi del vildagliptin al suo metabolita principale inattivo LAY151. La DPP-4 partecipa parzialmente all'idrolisi del vildagliptin, come confermato da studi in vivo in ratti con deficit di DPP-4.

Il vildagliptin non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 in misura misurabile. Pertanto, non si prevede che l'assunzione concomitante di farmaci come inibitori e/o induttori del CYP450 influisca sul chiarimento metabolico del vildagliptin. Studi in vitro hanno dimostrato che il vildagliptin non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450. Di conseguenza, il vildagliptin molto probabilmente non influisce sul chiarimento metabolico di farmaci concomitanti che vengono metabolizzati da CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale di [14C]-vildagliptin, circa l'85 % della dose viene eliminato con le urine e il 15 % con le feci. L'eliminazione renale di vildagliptin inalterato costituisce il 23 % della dose orale assunta. Dopo somministrazione endovenosa a volontari sani, il chiarimento plasmatico totale e renale del vildagliptin è rispettivamente di 41 l/ora e 13 l/ora. Il periodo di emivita medio dopo somministrazione endovenosa è di circa 2 ore. Il periodo di emivita dopo somministrazione orale è di circa 3 ore.

Linearità/non linearità. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) del vildagliptin e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) aumentano quasi proporzionalmente alla dose nell'intero intervallo delle dosi terapeutiche.

Gruppi specifici di pazienti.

Sesso. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica del farmaco tra volontari sani di sesso maschile e femminile di diverse età e con diversi indici di massa corporea (IMC). L'inibizione della DPP-4 da parte del vildagliptin non dipende dal sesso del paziente.

Pazienti anziani. In pazienti sani (età ≥70 anni), l'esposizione totale al vildagliptin (100 mg una volta al giorno) aumentava del 32 % e la concentrazione massima nel plasma del 18 % rispetto a volontari sani più giovani (età 18-40 anni).

Queste variazioni, tuttavia, non sono considerate clinicamente significative. L'inibizione della DPP-4 da parte del vildagliptin non dipende dall'età del paziente nei gruppi di età studiati.

Insufficienza epatica. In pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (A-C secondo la classificazione di Child-Pugh) non si sono osservate variazioni clinicamente significative (massimo ~30 %) nell'esposizione al vildagliptin.

Insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, l'impatto sistemico sul vildagliptin è aumentato (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %) e il chiarimento corporeo totale è diminuito rispetto a soggetti con funzione renale normale.

Razza. Dati limitati indicano che l'appartenenza razziale non ha un impatto significativo sulla farmacocinetica del vildagliptin.

Metformina

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Cmax) della metformina è di circa 2,5 ore (Tmax). La biodisponibilità assoluta della metformina in forma di compresse da 500 mg è di circa il 50-60 % in volontari sani. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed eliminata con le feci è del 20-30 %.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto.

Si ritiene che l'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso della metformina alle dosi e regimi raccomandati, la concentrazione plasmatica stazionaria viene raggiunta entro 24-48 ore ed è inferiore a 1 µg/ml. In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non hanno superato i 4 µg/ml anche con dosi massime.

L'assorbimento della metformina è ridotto e leggermente rallentato con l'assunzione contemporanea di cibo.

Dopo somministrazione orale di 850 mg si è osservata una riduzione del 40 % della concentrazione massima nel plasma, una riduzione dell'AUC del 25 % e un aumento di 35 minuti del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma. L'importanza clinica di queste variazioni è sconosciuta.

Distribuzione.

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra negli eritrociti. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 l.

Metabolismo.

La metformina viene eliminata in forma invariata con le urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione.

La metformina viene eliminata per escrezione renale. Il chiarimento renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il periodo di emivita è di circa 6,5 ore. In caso di alterata funzione renale, il chiarimento renale diminuisce proporzionalmente al chiarimento della creatinina e pertanto il periodo di emivita aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Gliptar®-M è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo II (come complemento alla dieta e all’attività fisica per migliorare il controllo glicemico):

in adulti nei quali i livelli adeguati di glucosio non sono controllati con la monoterapia a base di metformina;
in adulti già in trattamento con una combinazione di vildagliptin e metformina sotto forma di farmaci separati;
in combinazione con altri farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina, qualora questi non assicurino un adeguato controllo dei livelli di glucosio (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

ipersensibilità al vildagliptin, alla metformina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
qualsiasi forma di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
precoma diabetico;
insufficienza renale o alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
condizioni acute che possono alterare la funzionalità renale, come disidratazione, infezioni gravi, shock, somministrazione endovascolare di agenti di contrasto contenenti iodio (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
malattie acute o croniche che possono portare a ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto del miocardio, shock;
alterazione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e posologia»);
intossicazione alcolica acuta, alcolismo;
periodo di allattamento al seno (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica sul medicinale contenente vildagliptin e metformina. Di seguito sono riportate informazioni sulle interazioni delle singole sostanze attive, vildagliptin e metformina, considerate separatamente.

Vildagliptin

Il vildagliptin ha un basso potenziale di interazione con farmaci somministrati contemporaneamente. Poiché il vildagliptin non è un substrato degli enzimi del citocromo P (CYP) 450 e non inibisce né induce gli enzimi del sistema CYP 450, è improbabile che interagisca clinicamente con substrati, inibitori o induttori di questi enzimi quando somministrato contemporaneamente.

Studi clinici sono stati condotti utilizzando farmaci antidiabetici orali in pazienti con diabete di tipo II o farmaci con una finestra terapeutica ristretta. Tali studi non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con farmaci antidiabetici orali (glibenclamide, pioglitazone, metformina), amlodipina, digossina, ramipril, simvastatina, valsartan o warfarin.

Uso con inibitori dell’ACE

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, può essere aumentato il rischio di angioedema (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Come per altri farmaci antidiabetici orali, l’effetto ipoglicemizzante del vildagliptin può essere ridotto quando somministrato con altri medicinali, tra cui tiazidici, corticosteroidi, ormoni tiroidei e simpaticomimetici.

Metformina

Combinazioni non raccomandate

Alcol. Nei pazienti che assumono metformina, un’intossicazione alcolica acuta comporta un rischio aumentato di sviluppare acidosi lattica, in particolare dopo digiuno, malnutrizione o alterazione della funzionalità epatica.

Agenti di contrasto contenenti iodio. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o durante la procedura di imaging e non deve essere ripresa per almeno 48 ore dopo, a condizione che la funzionalità renale sia stata valutata e ritenuta stabile (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Combinazioni che richiedono cautela nell’uso

Alcuni farmaci possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di sviluppare acidosi lattica, ad esempio FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX)-2, inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e diuretici, in particolare i diuretici ad ansa. Quando tali farmaci vengono prescritti o somministrati insieme alla metformina, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Glucocorticoidi, agonisti beta-2 e diuretici hanno un’intrinseca attività iperglicemizzante. Il paziente deve essere informato della necessità di un controllo più frequente della glicemia, specialmente all’inizio del trattamento. Se necessario, la posologia di Gliptar®-M potrebbe dover essere aggiustata durante la terapia concomitante.

L’uso concomitante di farmaci che influenzano i sistemi di trasporto tubulari renali generali può alterare l’eliminazione renale della metformina (ad esempio, trasportatore di cationi organici-2 [OCT2]/trasportatore MATE [MATE], come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina), aumentando così l’esposizione sistemica alla metformina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Generali

Gliptar®-M non sostituisce l'insulina nei pazienti dipendenti dall'insulina. Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete di tipo I.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, si verifica più frequentemente in caso di alterazione della funzionalità renale, malattie cardiorespiratorie o sepsi. L'accumulo di metformina si verifica in presenza di alterazioni acute della funzionalità renale e aumenta il rischio di sviluppare acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea intensa o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi) si deve interrompere temporaneamente l'assunzione di metformina e consultare il medico.

I medicinali che possono causare alterazioni acute della funzionalità renale (come agenti antipertensivi, diuretici e FANS) devono essere somministrati con cautela ai pazienti in trattamento con metformina. Altri fattori di rischio per l'acidosi lattica includono l'eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di medicinali che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o chi si prende cura di loro devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. L'acidosi lattica si caratterizza da dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia, ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. In caso di comparsa di sintomi di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente a un medico. La diagnosi di laboratorio comprende: riduzione del pH ematico (<7,35), aumento della concentrazione di lattato nel plasma (>5 mmol/l), aumento dell'intervallo anionico e rapporto lattato/piruvato.

Uso di mezzi di contrasto iodati

L'amministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può causare nefropatia indotta dal contrasto, che porta all'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. Pertanto, a causa della presenza di metformina, si deve interrompere l'assunzione di Gliptar®-M prima o durante tale procedura e riprenderla non prima di 48 ore dopo la procedura, e solo dopo aver verificato una normale funzionalità renale.

Esami radiologici

L'amministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati durante esami radiologici può causare un'alterazione acuta della funzionalità renale. Pertanto, a causa della presenza di metformina, si deve interrompere l'assunzione di Gliptar®-M prima o durante tale procedura e riprenderla non prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo aver verificato una normale funzionalità renale.

Alterazione della funzionalità renale

La clearance della creatinina (eGFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La metformina è controindicata nei pazienti con eGFR <30 ml/min e si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento in presenza di condizioni che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Usare con cautela in associazione con medicinali che possono influenzare la funzionalità renale, causare significativi cambiamenti emodinamici o inibire il trasporto renale, aumentando l'esposizione sistemica alla metformina (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazione della funzionalità epatica

La vildagliptina non deve essere utilizzata per il trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, inclusi pazienti con livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) prima dell'inizio del trattamento (vedi sezione «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati»).

Sorveglianza degli enzimi epatici

Durante il trattamento con vildagliptina sono stati riportati rari casi di alterazione della funzionalità epatica (inclusa epatite). In tali casi, i pazienti di solito non presentavano sintomi né complicanze cliniche e i test di funzionalità epatica (TPE) sono tornati alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Gliptar®-M, si devono eseguire i TPE per determinare i livelli basali nei pazienti. Si raccomanda di effettuare il controllo dei TPE ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e periodicamente successivamente. I pazienti con aumento dei livelli delle transaminasi devono essere sottoposti a una rivalutazione della funzionalità epatica per confermare il cambiamento dei parametri, dopodiché i TPE devono essere ripetuti frequentemente finché i valori non tornano alla normalità. Se persiste un superamento di oltre 3 volte il LSN per AST e ALT, si raccomanda l'interruzione del trattamento con Gliptar®-M. I pazienti che sviluppano itterizia o altri segni indicativi di alterazione della funzionalità epatica devono interrompere il trattamento con Gliptar®-M.

Dopo l'interruzione del trattamento con Gliptar®-M e la normalizzazione dei TPE, non si deve riprendere il trattamento con questo medicinale.

Disturbi cutanei

Negli studi tossicologici preclinici con vildagliptina sono stati riportati effetti cutanei, inclusa la formazione di bolle e ulcere agli arti delle scimmie. Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato un aumento dell'incidenza di lesioni cutanee, l'esperienza riguardo a complicanze cutanee nei pazienti con diabete mellito è limitata. Inoltre, sono stati segnalati casi post-commercializzazione di lesioni bollose ed esfoliative della cute. Pertanto, durante il monitoraggio regolare dei pazienti con diabete mellito, si raccomanda di sorvegliare attentamente eventuali alterazioni cutanee, come la comparsa di bolle o ulcere.

Pancreatite acuta

Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati riportati eventi avversi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati che il sintomo caratteristico della pancreatite acuta è un dolore addominale persistente e intenso.

L'interruzione del trattamento con vildagliptina ha portato alla risoluzione dei sintomi di pancreatite. In caso di sospetto di pancreatite, si deve interrompere l'assunzione di vildagliptina; se viene confermata pancreatite acuta, non si deve riprendere il trattamento con vildagliptina. Usare con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite acuta.

Ipo-glicemia

È noto che i derivati delle sulfoniluree possono causare ipoglicemia. I pazienti che assumono Gliptar®-M in associazione con sulfoniluree hanno un rischio di sviluppare ipoglicemia. Per ridurre tale rischio, è opportuno utilizzare le dosi più basse possibili di sulfoniluree.

Interventi chirurgici

Poiché Gliptar®-M contiene metformina, il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato con anestesia generale, spinale o epidurale e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'intervento (a condizione che la funzionalità renale sia normale e che il paziente sia in grado di assumere cibo per via orale).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva con alte dosi di vildagliptina. Per quanto riguarda la metformina, gli studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Gli studi sugli animali effettuati con associazione di vildagliptina e metformina non hanno evidenziato segni di teratogenicità, ma sono stati osservati effetti fetotossici a dosi tossiche per le madri gravide. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Gliptar®-M non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato l'escrezione di metformina e vildagliptina nel latte. È noto che la metformina passa nel latte materno umano in piccole quantità. Considerando il potenziale rischio di ipoglicemia neonatale associato alla metformina e la mancanza di dati sull'effetto della vildagliptina, Gliptar®-M non deve essere utilizzato nelle donne durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto di vildagliptina e metformina sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Pertanto, i pazienti che potrebbero sviluppare capogiri devono evitare di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

La dose del trattamento antiperglicemico per il controllo del diabete di tipo II deve essere scelta individualmente in base al regime terapeutico attuale, all'efficacia e alla tollerabilità. Quando si utilizza il medicinale Gliptar®-M, non si deve superare la dose giornaliera massima di vildagliptin (100 mg). Le compresse di Gliptar®-M devono essere assunte due volte al giorno, al mattino e alla sera.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Assumere Gliptar®-M con il cibo o immediatamente dopo i pasti può ridurre i sintomi gastrointestinali associati all'uso di metformina.

Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con la monoterapia di cloridrato di metformina alle dosi massime tollerate dal paziente.

La dose iniziale del medicinale Gliptar®-M deve essere di vildagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale – 100 mg) e metformina alla dose già assunta dal paziente.

Per i pazienti che passano dalla terapia concomitante di vildagliptin e metformina come medicinali separati.

La dose iniziale del medicinale Gliptar®-M deve corrispondere alle dosi di vildagliptin e metformina precedentemente utilizzate.

Per i pazienti il cui stato non è adeguatamente controllato con metformina e sulfoniluree.

La dose iniziale del medicinale Gliptar®-M deve essere di vildagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale – 100 mg) e metformina alla dose già assunta dal paziente. Quando si utilizza in combinazione con sulfoniluree, si deve considerare la necessità di utilizzare una dose inferiore di sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Uso in combinazione con insulina e dosi massime tollerate di metformina.

La dose iniziale del medicinale Gliptar®-M deve essere di vildagliptin 50 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale – 100 mg) e metformina alla dose già assunta dal paziente.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia dell'uso di vildagliptin e metformina come terapia orale tripla in associazione con tiazolidinedioni.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani (65 anni o più)

Poiché la metformina viene eliminata dai reni e i pazienti anziani tendono ad avere una ridotta funzionalità renale, durante il trattamento con Gliptar®-M richiedono un controllo regolare della funzionalità renale.

Compromissione della funzionalità renale

La VFG deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno una volta all'anno successivamente. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore progressione dell'insufficienza renale e nei pazienti anziani, la funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente, ad esempio ogni 3-6 mesi.

La dose giornaliera massima di metformina dovrebbe essere suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. Prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina, nei pazienti con VFG <60 ml/min si deve valutare la presenza di fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); si deve rivedere prima di considerare l'eventuale uso di metformina nei pazienti.

Se non è disponibile la dose richiesta di Gliptar®-M, invece della combinazione fissa si devono utilizzare i singoli medicinali monocomponente.

DCF ml/min	Metformina	Vildagliptina
60-89	La dose massima giornaliera è di 3000 mg. È possibile considerare una riduzione del dosaggio in caso di ridotta funzionalità renale.	Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
45-59	La dose massima giornaliera è di 2000 mg. La dose iniziale deve essere al massimo la metà della dose massima.	Dose massima giornaliera: 50 mg.
30-44	La dose massima giornaliera è di 1000 mg. La dose iniziale deve essere al massimo la metà della dose massima.
<30	La metformina è controindicata.

Alterazioni della funzione epatica

Gliptar®-M non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con compromissione della funzione epatica, inclusi i pazienti nei quali i livelli di ALT o AST prima dell'inizio del trattamento superano il VSN più di 3 volte.

Popolazione pediatrica

Gliptar®-M non è raccomandato per il trattamento di bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni). La sicurezza e l'efficacia del medicinale in bambini e adolescenti non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio del medicinale.

Vildagliptin

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di vildagliptin sono limitate.

Sintomi

Le informazioni sui possibili sintomi da sovradosaggio di vildagliptin provengono da uno studio sulla tollerabilità con dosi crescenti in soggetti sani ai quali era stato somministrato vildagliptin per 10 giorni. Alla dose di 400 mg si sono verificati tre casi di dolore muscolare, nonché singoli episodi di parestesia lieve e transitoria, febbre, edemi e aumento transitorio del livello di lipasi. Alla dose di 600 mg un soggetto ha manifestato edema alle gambe e alle mani e aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK), AST, proteina C-reattiva (PCR) e mioglobina. In altri tre soggetti è stato osservato edema alle gambe, in due casi parestesia. Tutti i sintomi e le alterazioni di laboratorio sono scomparsi senza trattamento dopo l'interruzione del medicinale in studio.

Metformina

Un sovradosaggio significativo di metformina (o un rischio esistente di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica, che richiede un trattamento medico urgente e il ricovero in una struttura medica.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e al paziente deve essere fornito un trattamento sintomatico e di supporto. Il metodo più efficace per l'eliminazione della metformina è l'emodialisi. Il vildagliptin non è dializzabile, ma il principale metabolita idrolitico del vildagliptin può essere eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

I dati riportati si riferiscono all'uso concomitante di vildagliptin e metformina, quando il vildagliptin è stato aggiunto alla metformina.

Profilo riassuntivo della sicurezza

La maggior parte degli effetti indesiderati era di lieve entità e transitoria, senza necessità di interrompere il trattamento.

Non è stata osservata alcuna associazione tra effetti indesiderati e età, etnia, durata del trattamento o dose giornaliera.

Sono stati riportati casi rari di alterazioni della funzionalità epatica (inclusa epatite) con l'uso di vildagliptin. Tali alterazioni erano generalmente asintomatiche, senza conseguenze cliniche, e la funzionalità epatica si normalizzava dopo l'interruzione del trattamento. Nei dati degli studi controllati di monoterapia e terapia combinata della durata fino a 24 settimane, l'incidenza di aumento dei livelli di ALT o AST ≥3 × LSN (definita come presente in almeno due misurazioni consecutive o alla visita finale) era dello 0,2% per vildagliptin 50 mg una volta al giorno, dello 0,3% per vildagliptin 50 mg due volte al giorno e dello 0,2% per tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti dei livelli delle transaminasi erano generalmente asintomatici, non progressivi e non associati a colestasi o ittero.

Con l'uso di vildagliptin sono stati registrati casi rari di angioedema con una frequenza simile a quella dei gruppi di controllo. Un numero maggiore di casi è stato osservato quando il vildagliptin è stato somministrato in combinazione con un inibitore dell'ACE. La maggior parte dei casi era di lieve entità e si risolveva continuando il trattamento con vildagliptin.

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti che hanno ricevuto sia monoterapia che terapia aggiuntiva durante studi in doppio cieco sono riportati di seguito per classe organo-sistemica e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1.000 – <1/100), raro (≥1/10.000 – <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin alla dose di 100 mg/giorno aggiunto alla metformina, rispetto a placebo più metformina, negli studi in doppio cieco:

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipoglicemia.

Sistema nervoso

Comune: capogiri, tremore, cefalea.

Non comune: affaticamento.

Apparato gastrointestinale

Comune: nausea.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati, con la combinazione di vildagliptin 100 mg al giorno e metformina, non sono stati riportati casi di interruzione del trattamento dovuti a effetti indesiderati nei gruppi vildagliptin+metformina o placebo+metformina.

Negli studi clinici, l'incidenza di ipoglicemia è stata dell'1% nei pazienti trattati con vildagliptin+metformina e dello 0,4% nei pazienti trattati con placebo+metformina.

Non sono stati riportati eventi ipoglicemici gravi nel gruppo di pazienti che assumevano vildagliptin.

Negli studi clinici, il peso corporeo non è cambiato significativamente aggiungendo vildagliptin 100 mg/giorno alla metformina (+0,2 kg – vildagliptin+metformina e -1,0 kg – placebo+metformina).

Gli studi clinici di durata superiore a 2 anni non hanno evidenziato ulteriori segnali di sicurezza né rischi imprevisti con l'aggiunta di vildagliptin alla metformina.

Effetti indesiderati osservati nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin 50 mg due volte al giorno in combinazione con metformina e sulfonilurea

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipoglicemia.

Sistema nervoso

Comune: capogiri, tremore.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

Condizioni generali

Comune: astenia.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

L'interruzione del trattamento per effetti indesiderati non si è verificata nel gruppo vildagliptin+metformina+glimipiride, mentre nel gruppo placebo+metformina+glimipiride è stata dello 0,6%.

L'incidenza di ipoglicemia è stata simile nei due gruppi di trattamento (5,1% – vildagliptin+metformina+glimipiride e 1,9% – placebo+metformina+glimipiride). Nel gruppo vildagliptin+metformina+glimipiride è stato riportato un evento ipoglicemico grave.

Alla fine dello studio, l'impatto sul peso corporeo medio è stato minimo (+0,6 kg nel gruppo vildagliptin+metformina+glimipiride e -0,1 kg nel gruppo placebo+metformina+glimipiride).

Effetti indesiderati riportati nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin alla dose di 100 mg/giorno in combinazione con insulina (con o senza metformina)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: riduzione dei livelli di glucosio nel sangue.

Sistema nervoso

Cefalea, brividi.

Apparato gastrointestinale

Comune: nausea, reflusso gastro-esofageo.

Non comune: diarrea, meteorismo.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati con vildagliptin 50 mg due volte al giorno in combinazione con insulina (con o senza metformina), la frequenza complessiva di interruzione del trattamento per effetti indesiderati è stata dello 0,3% nel gruppo vildagliptin e dello 0% nel gruppo placebo.

L'incidenza di ipoglicemia è stata simile nei due gruppi di trattamento (14,0% nel gruppo vildagliptin e 16,4% nel gruppo placebo). Sono stati registrati eventi ipoglicemici gravi in due pazienti nel gruppo vildagliptin e in sei pazienti nel gruppo placebo.

Alla fine dello studio, l'impatto sul peso corporeo medio è stato minimo (+0,6 kg rispetto al basale nel gruppo vildagliptin e nessun cambiamento nel gruppo placebo).

Informazioni aggiuntive su singole sostanze attive della combinazione

Vildagliptin

Effetti indesiderati riportati nei pazienti che hanno ricevuto monoterapia con vildagliptin alla dose di 100 mg/giorno

Infezioni e infestazioni

Molto raro: infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite faringea.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia.

Sistema nervoso

Comune: capogiri.

Non comune: cefalea.

Organi della vista

Non comune: edema periferico.

Apparato gastrointestinale

Non comune: costipazione.

Sistema muscoloscheletrico

Non comune: artralgia.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

La frequenza complessiva di interruzione del trattamento per effetti indesiderati è stata: 0,3% nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin 100 mg al giorno, 0,6% nel gruppo placebo e 0,5% nei gruppi con farmaco di confronto.

Negli studi controllati di monoterapia, l'ipoglicemia è stata riportata nel 0,4% (7 su 1855) dei pazienti trattati con vildagliptin 100 mg al giorno, rispetto allo 0,2% (2 su 1082) nei gruppi che hanno ricevuto farmaco di confronto o placebo, senza segnalazioni di eventi gravi o severi.

Non sono state osservate variazioni del peso corporeo con l'uso di vildagliptin 100 mg/giorno come monoterapia (-0,3 kg nel gruppo vildagliptin e -1,3 kg nel gruppo placebo).

Gli studi clinici della durata fino a 2 anni non hanno evidenziato ulteriori segnali di sicurezza né rischi imprevisti con la monoterapia a base di vildagliptin.

Metformina

Effetti indesiderati associati all'uso di metformina

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: ridotta assorbimento della B12 e acidosi lattica (una ridotta assorbimento della vitamina B12 con riduzione dei livelli sierici è stata osservata molto raramente in pazienti in trattamento prolungato con metformina. Se un paziente presenta anemia megaloblastica, questa causa dovrebbe essere considerata).

Sistema nervoso

Comune: gusto metallico.

Apparato gastrointestinale

Molto comune: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito.

Fegato e vie biliari

Molto raro: alterazioni dei test di funzionalità epatica, ad esempio aumento dei livelli delle transaminasi o epatite (reversibili dopo la sospensione della metformina).

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria.

Gli effetti indesiderati gastrointestinali si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenirli, si raccomanda di assumere la metformina due volte al giorno durante o dopo i pasti. Un aumento graduale della dose può inoltre migliorare la tollerabilità del farmaco.

Esperienza post-commercializzazione

Gli effetti indesiderati sono stati riportati tramite segnalazioni spontanee post-commercializzazione e in letteratura. Poiché queste segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza e pertanto sono classificati come «frequenza non nota».

Apparato gastrointestinale

Frequenza non nota: pancreatite.

Fegato e vie biliari

Frequenza non nota: epatite e alterazioni dei test di funzionalità epatica (reversibili dopo la sospensione della metformina).

Sistema muscoloscheletrico

Frequenza non nota: mialgia.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: orticaria, lesioni bollose ed esfoliative della pelle, inclusi pemfigoide bolloso.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 6 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SAG MANUFACTURING, S.L.U., Spagna / SAG MANUFACTURING, S.L.U., Spain.
Galenicum Health, S.L.U., Spagna / Galenicum Health, S.L.U., Spain.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustin del Guadalix, 28750 Madrid, Spagna / Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustin del Guadalix, 28750 Madrid Spain.
Sant Gabriel, 50, Esplugues de Llobregat, 08950 Barcelona, Spagna / Sant Gabriel, 50, Esplugues de Llobregat, 08950 Barcelona Spain.