Gliozomid

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Gliozomid (GLIOZOMID)

Skład:

substancja czynna: temozolomid;

1 kapsułka zawiera 20 mg, 100 mg, 180 mg lub 250 mg temozolomidu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, ditlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa sól glikolu skrobi (typ A), kwas winny, kwas stearynowy;

skład kapsułki o zawartości 20 mg: żelatyna, ditlenek tytanu (E 171), czerwony tlenek żelaza (E 172), żółty tlenek żelaza (E 172);

skład kapsułki o zawartości 100 mg: żelatyna, ditlenek tytanu (E 171), czerwony tlenek żelaza (E 172), indygokarmiński FD&C Blue 2 (E 132);

skład kapsułki o zawartości 180 mg: żelatyna, ditlenek tytanu (E 171), żółty tlenek żelaza (E 172), czerwony tlenek żelaza (E 172), czarny tlenek żelaza (E 172);

skład kapsułki o zawartości 250 mg: żelatyna, ditlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dawkowanie 20 mg: twarde kapsułki żelatynowe z pomarańczową czapeczką i białym korpuskiem z oznaczeniem „20”;

dawkowanie 100 mg: twarde kapsułki żelatynowe z fioletową czapeczką i białym korpuskiem z oznaczeniem „100”;

dawkowanie 180 mg: twarde kapsułki żelatynowe z brązową czapeczką i białym korpuskiem z oznaczeniem „180”;

dawkowanie 250 mg: twarde kapsułki żelatynowe z białą czapeczką i białym korpuskiem z oznaczeniem „250”.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące. Kod ATC L01A X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Temozolomid to triazyna, która w warunkach fizjologicznych pH ulega szybkiej chemicznej transformacji do aktywnego monometylotriazenoimidazolokarboksamidu (MTIK). Sądzono, że cytotoksyczność MTIK wynika przede wszystkim z alkilowania guaniny w pozycji O6 oraz dodatkowego alkilowania w pozycji N7. Wydaje się, że uszkodzenia cytotoksyczne powstające w wyniku tego procesu obejmują mechanizm nieprawidłowej naprawy grupy metylowej.

Farmakokinetyka.

Temozolomid ulega spontanicznej hydrolizie przy fizjologicznym pH głównie do aktywnych form – 3-metylo-(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksamidu (MTIK). MTIK ulega dalszej spontanicznej hydrolizie do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIK), znanego pośredniego produktu biosyntezy puryn i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, która najprawdopodobniej jest aktywną formą alkilującą. Uważa się, że cytotoksyczność MTIK wynika przede wszystkim z alkilowania DNA, głównie w pozycjach O6 i N7 guaniny. W stosunku do pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) temozolomidu, ekspozycja MTIK i AIK wynosi odpowiednio około 2,4% i 23%. In vivo wartość okresu półtrwania (T1/2) MTIK była podobna do wartości temozolomidu – 1,8 godziny.

Absorpcja. Po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów temozolomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w ciągu 20 minut po dawce (czas średni – od 0,5 do 1,5 godziny). Po doustnym podaniu znakowanego 14C temozolomidu średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po dawce wyniosło 0,8%, co wskazuje na pełne wchłanianie.

Rozkład. Temozolomid wykazuje słabe wiązanie z białkami osocza (od 10 do 20%), dlatego nie przewiduje się jego interakcji z substancjami silnie związanymi z białkami.

Badania z zastosowaniem tomografii pozytonowej (PET) u ludzi, jak również dane przedkliniczne, wskazują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew–mózg i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U jednego pacjenta potwierdzono obecność leku w PMR; ekspozycja w PMR, wyrażona jako wartość AUC temozolomidu, wynosiła około 30% ekspozycji w osoczu krwi.

Wydalanie. T1/2 temozolomidu w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po doustnym podaniu około 5–10% dawki wydalone jest w niezmienionej formie z moczem w ciągu 24 godzin, reszta wydalana jest jako kwas temozolomidowy, 5-aminoimidazolo-4-karboksamid lub niezidentyfikowane metabolity polarne.

Stężenie w osoczu krwi wzrasta w sposób zależny od dawki. Klirens temozolomidu w osoczu krwi, objętość rozkładu oraz T1/2 nie zależą od dawki.

Osobliwe grupy pacjentów. Analiza farmakokinetyki temozolomidu wykazała, że klirens temozolomidu nie zależy od wieku, funkcji nerek ani od uzależnienia od nikotyny. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby były takie same jak u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.

U dzieci wartość AUC jest wyższa niż u dorosłych. Jednak maksymalna dawka tolerowana (MTD) u dzieci i dorosłych jest taka sama i wynosi 1000 mg/m2 w cyklu leczenia.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie:

• dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną glejakiem wielopostaciowym w połączeniu z radioterapią, a następnie jako monoterapią;
• dzieci od 3. roku życia i dorosłych pacjentów z złośliwym glejochem, takim jak glejak wielopostaciowy lub astrocytoma anaplastyczna, w przypadku nawrotu lub postępu choroby po standardowym leczeniu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku lub na dawkarbazyn (DTIC). Ciężka postać mielosupresji.

Szczególne środki ostrożności.

Nie należy otwierać kapsułek. W przypadku uszkodzenia kapsułki należy unikać kontaktu jej zawartości z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu leku Gliozomid z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi należy niezwłocznie i dokładnie przemyć to miejsce wodą z mydłem.

Pacjenci powinni przechowywać kapsułki w miejscu niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przyjęcie przypadkowe może być śmiertelne dla dziecka.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych pacjentów.

Stosowanie leku Gliozomid w połączeniu z ranitydyną nie prowadziło do zmiany stopnia absorpcji temozolomidu ani ekspozycji jego aktywnego metabolitu – MTIC.

Stosowanie leku Gliozomid podczas spożywania posiłku prowadziło do obniżenia maksymalnego stężenia (Cmax) o 33% i zmniejszenia AUC o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiana parametru Cmax ma znaczenie kliniczne, nie należy przyjmować Gliozomidu podczas spożywania posiłku.

Współprzyjmowanie dexametazonu, prochlorperazyny, fenytoiny, karbamazepiny, ondansetronu, antagonistów receptorów H2 histaminy lub fenobarbitalu nie zmienia klirensu leku. Współprzyjmowanie kwasu walproinowego powodowało słabe, ale statystycznie istotne zmniejszenie klirensu temozolomidu.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub wydalanie innych leków. Jednakże, ponieważ temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i wykazuje słabe wiązanie z białkami, jego wpływ na farmakokinetykę innych leków jest mało prawdopodobny.

Stosowanie Gliozomidu z innymi substancjami hamującymi szpik kostny może zwiększyć ryzyko rozwoju mielosupresji.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Infekcje oportunistyczne i reaktywacja infekcji. Obserwowano infekcje oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii) oraz reaktywację infekcji, takich jak zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i cytomegalowirus, podczas leczenia temozolomidem (patrz dział „Efekty uboczne”).

Herpesowy zapalenie mózgu i opon mózgowych. W okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki herpesowego zapalenia mózgu i opon mózgowych (w tym przypadki zakończone śmiercią) u pacjentów otrzymujących temozolomid w połączeniu z radioterapią, w tym przy jednoczesnym stosowaniu sterydów.

Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Pacjenci stosujący Gliozomid w połączeniu z radioterapią według przedłużonego 42-dniowego schematu leczenia mieli zwiększone ryzyko rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Dlatego należy stosować profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii u wszystkich pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie temozolomidem i radioterapią według 42-dniowego schematu (maksymalnie – 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów. W przypadku wystąpienia limfopenii należy kontynuować profilaktykę aż do osiągnięcia limfopenii stopnia ≤ 1.

Częstość występowania zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii może być wyższa przy dłuższym schemacie leczenia temozolomidem. Wszystkich pacjentów leczonych temozolomidem, szczególnie tych przyjmujących sterydy, należy regularnie kontrolować pod kątem rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, niezależnie od schematu leczenia. Zgłaszano przypadki śmiertelne z powodu niewydolności oddechowej u pacjentów stosujących temozolomid, w szczególności w połączeniu z dexametazonem lub innymi sterydami.

Wirus zapalenia wątroby typu B. Zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmierci. Pacjenci z dodatnimi oznakami serologicznymi zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (w tym z aktywną chorobą) powinni zostać skonsultowani z ekspertem chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia pacjentów należy przeprowadzać odpowiednie badania i podejmować decyzje dotyczące terapii.

Hepatotoksyczność. Zgłaszano uszkodzenia wątroby, w tym śmiertelną niewydolność wątroby, u pacjentów otrzymujących leczenie temozolomidem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać podstawowe badania oceny czynności wątroby. Lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania temozolomidu, w tym możliwość wystąpienia śmiertelnej niewydolności wątroby. Pacjentom otrzymującym 42-dniowy cykl leczenia należy powtórnie wykonać badania czynności wątroby w trakcie cyklu. U wszystkich pacjentów należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby po każdym cyklu leczenia. U pacjentów z wyraźnymi zaburzeniami czynności wątroby lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuacją leczenia. Toksyczne działanie na wątrobę może wystąpić kilka tygodni (lub później) po ostatnim cyklu leczenia temozolomidem.

Nowotwory złośliwe. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórnych nowotworów złośliwych, w tym białaczki mieloidalnej.

Terapia przeciw wymiotom. Nudności i wymioty bardzo często występują podczas stosowania leku Gliozomid, dlatego terapię przeciwwymiotną można stosować przed lub po podaniu leku.

Pacjenci dorośli z pierwotnie zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym. Zaleca się profilaktykę wymiotów przed podaniem pierwszej dawki w fazie leczenia skojarzonego oraz zdecydowanie zaleca się jej kontynuację w fazie monoterapii.

Pacjenci z nawracającym lub postępującym złośliwym glejochem. Terapia przeciwwymiotna może być konieczna u pacjentów z ciężkimi wymiotami (stopień III lub IV) w poprzednich cyklach leczenia.

Wskaźniki laboratoryjne. U pacjentów otrzymujących lek Gliozomid może rozwijać się mielosupresja, w tym długotrwała pancytopenia, która może prowadzić do anemii aplastycznej, czasem zakończonej śmiercią. Ocena niektórych przypadków była utrudniona przez stosowanie leków towarzyszących w leczeniu anemii aplastycznej, takich jak karbamazepina, fenytoina i sulfametoksazol/trimetoprim.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gliozomid następujące parametry laboratoryjne muszą spełniać określone wymagania: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l. Rozszerzony ogólny obraz krwi należy wykonać w 22. dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, a następnie co tydzień, aż bezwzględna liczba neutrofili przekroczy 1,5 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi przekroczy 100 × 10⁹/l. Jeżeli podczas jakiegokolwiek cyklu bezwzględna liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l, dawka w następnym cyklu powinna być obniżona o jeden poziom. Możliwe dawki dobowe to: 100 mg/m², 150 mg/m² oraz 200 mg/m². Najniższa zalecana dawka to 100 mg/m² na dobę.

Dzieci. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku Gliozomid u dzieci poniżej 3. roku życia. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci w wieku od 3. roku życia jest bardzo ograniczone.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 70 roku życia) mają wyższe ryzyko rozwoju neutropenii i trombocytopenii w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Gliozomid pacjentom w wieku podeszłym.

Pacjentki płci żeńskiej. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciążom podczas leczenia lekiem Gliozomid oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Pacjenci płci męskiej. Gliozomid może wykazywać działanie genotoksyczne. Mężczyźni otrzymujący leczenie temozolomidem nie powinni planować poczęcia dziecka podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się w sprawie kriokonserwacji nasienia, ponieważ istnieje ryzyko rozwoju nieodwracalnego bezpłodnia w wyniku leczenia lekiem Gliozomid.

Laktoza. Ponieważ Gliozomid zawiera laktozę, nie należy go podawać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub wrodzoną galaktozemią.

Sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Nie należy otwierać kapsułek. W przypadku uszkodzenia kapsułki należy unikać kontaktu jej zawartości z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu leku Gliozomid z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć to miejsce wodą z mydłem.

Pacjenci powinni przechowywać kapsułki w miejscu niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe przyjęcie leku może być śmiertelne dla dziecka.

Wszystkie nieużywane leki lub odpady należy niszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak danych dotyczących stosowania leku u ciężarnych kobiet. Gliozomid nie powinien być przepisywany ciężarnym kobietom. W przypadku konieczności zastosowania leku w okresie ciąży należy poinformować kobietę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia Gliozomidem oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy temozolomid przenika do mleka matki; z tego powodu karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia Gliozomidem.

Plodność mężczyzn. Gliozomid może wykazywać działanie genotoksyczne. Mężczyźni otrzymujący terapię tym lekiem powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne oraz zaleca się im nie planowanie poczęcia dziecka przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki oraz skonsultowanie się w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnego bezpłodnia w wyniku terapii lekiem Gliozomid.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami może być zaburzona podczas stosowania temozolomidu z powodu możliwego wystąpienia uczucia zmęczenia i senności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Gliozomid powinien przepisywać wyłącznie lekarz z doświadczeniem w przeprowadzaniu terapii onkologicznej nowotworów mózgu.

Jednocześnie można prowadzić terapię przeciw nudnościom i wymiotom.

Gliozomid w postaci kapsułek należy przyjmować na czczo.

Kapsułkę należy połykać całą, popijając szklanką wody. Nie wolno otwierać ani żuć kapsułek.

Jeśli po przyjęciu leku wystąpią wymioty, nie należy przyjmować drugiej dawki tego samego dnia.

Pacjenci dorośli z nowo rozpoznaną glejoblastoma wielopostaciową

Gliozomid stosuje się w połączeniu z napromienianiem ogniskowym (faza kombinowana), po czym przeprowadza się 6 cykli monoterapii temozolomidem (faza monoterapii).

Faza kombinowana

Gliozomid stosuje się doustnie w dawce 75 mg/m² codziennie przez 42 dni równolegle z napromienianiem ogniskowym (60 Gy w 30 frakcjach). Nie zaleca się obniżania dawki; decyzję o przerwaniu lub zaprzestaniu stosowania Gliozomidu należy podejmować co tydzień, w zależności od hematologicznych i niehematologicznych kryteriów toksyczności. Stosowanie leku w podanej dawce może być wydłużone z 42 do 49 dni w przypadku spełnienia wszystkich poniższych warunków:

• bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l;
• liczba płytek krwi ≥ 100×10⁹/l;
• kryteria ogólnego toksyczności (KZT): toksyczność niehematologiczna ≤ stopień 1 (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów).

Podczas leczenia należy co tydzień wykonywać rozwinięty ogólny obraz krwi. Stosowanie Gliozomidu należy przerwać lub całkowicie zakończyć w trakcie fazy kombinowanej leczenia, zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i niehematologicznej, przedstawionymi w tabeli 1.

Tabela 1

Przerwanie lub całkowite zaprzestanie stosowania Gliozomidu podczas prowadzenia terapii kombinowanej (temozolomid + radioterapia)

a Leczenie skojarzone (Gliozomid + lokalna terapia promieniowaniem) może być kontynuowane, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l; liczba płytek krwi ≥ 100×10⁹/l; KZT: toksyczność niehematologiczna ≤ stopień 1 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów).

Faza monoterapii

Po 4 tygodniach od zakończenia fazy skojarzonej leczenia temozolomidem + radioterapią, Gliozomid jest stosowany przez 6 cykli monoterapii. Dawkowanie w cyklu 1 (monoterapia) wynosi 150 mg/m² raz dziennie przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowy okres bez leczenia. Dawkę Gliozomidu w cyklu 2 zwiększa się do 200 mg/m² na dobę, jeśli w cyklu 1 toksyczność niehematologiczna wg KZT była ≤ stopnia 2 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów), bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l oraz liczba płytek krwi ≥ 100×10⁹/l. Jeśli nie doszło do zwiększenia dawki w cyklu 2, w kolejnych cyklach dawkę również nie zwiększa się. Jeśli dawkę zwiększono, lek stosuje się w dawce 200 mg/m² na dobę przez pierwsze 5 dni każdego kolejnego cyklu, chyba że wystąpi toksyczność. Redukcja dawki lub przerwanie stosowania Gliozomidu w trakcie terapii adiuwantnej powinny być przeprowadzone zgodnie z tabelami 2 i 3.

Podczas leczenia należy wykonać rozwinięty ogólny pobór krwi w dniu 22. (czyli 21 dni po przyjęciu pierwszej dawki). Redukcja dawki lub przerwanie leku powinny być przeprowadzone zgodnie z tabelą 3.

Tabela 2

Poziomy dawek Gliozomidu w monoterapii

Tabela 3

Obniżenie dawki lub przerwanie stosowania Gliozomidu podczas monoterapii

a Dawkowanie Gliozomidu przedstawiono w tabeli 2.

b Gliozomid należy przerwać stosować, jeśli dawka poziomu –1 (100 mg/m2) nadal wiąże się z nieakceptowalną toksycznością lub jeśli toksyczność niehematologiczna stopnia 3 (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów) powtarza się po zmniejszeniu dawki.

Recurrent or progressive malignant glioma in adults and children aged 3 years and older

Cykl terapii trwa 28 dni. Pacjentom, którzy wcześniej nie byli leczeni chemioterapią, Gliozomid podaje się jednorazowo dziennie w dawce 200 mg/m2 przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowa przerwa. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, dawkowanie początkowe wynosi 150 mg/m2 raz dziennie przez 5 dni; w cyklu 2 dawkę można zwiększyć do 200 mg/m2 raz dziennie przez 5 dni, pod warunkiem braku toksyczności hematologicznej.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek

Farmakokinetyka temozolomidu jest porównywalna u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby i u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Puga) lub z zaburzeniami funkcji nerek. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne temozolomidu, mało prawdopodobne jest, aby konieczne było zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby lub z zaburzeniami funkcji nerek o dowolnym nasileniu. Należy jednak stosować temozolomid z ostrożnością u tych pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym

Na podstawie danych z badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w wieku od 19 do 78 lat, klirens temozolomidu nie zależy od wieku. Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 70 roku życia) należą jednak do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia neutropenii i trombocytopenii.

Dzieci

Gliozomid stosuje się dzieciom od 3. roku życia wyłącznie w leczeniu nawrotu lub postępującego złego nowotworu gleju. Doświadczenie z zastosowania leku w tej grupie dzieci jest bardzo ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Donoszono o ocenie klinicznej dawek 500, 750, 1000 oraz 1250 mg/m2 (łączna dawka w 5-dniowym cyklu). Toksyczność hematologiczna zależna od dawki występowała przy wszystkich dawkach, ale jak oczekiwano, była bardziej nasilona przy wyższych dawkach. Jeden pacjent przyjął przedawkowanie 10 000 mg (łączna dawka w jednym cyklu przez 5 dni), co doprowadziło do pancytopenii, gorączki, niewydolności wielu narządów i skutku śmiertelnego. Donoszono o pacjentach, którzy stosowali zalecane dawki (150–200 mg/m2) przez więcej niż 5 dni (do 64 dni), co wiązało się z supresją szpiku kostnego (z infekcją lub bez), w niektórych przypadkach ciężką i długotrwałą, z końcowym skutkiem śmiertelnym.

W przypadku przedawkowania zaleca się wykonanie badania hematologicznego oraz leczenie wspierające w razie potrzeby.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Gliozomid w trakcie badań klinicznych najczęściej występującymi efektami ubocznymi były nudności, wymioty, zaparcia, anoreksja, ból głowy, zmęczenie, drgawki oraz wysypka. Większość doniesień o działaniach niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego dotyczyła zdarzeń o częstości „często”; częstość zmian laboratoryjnych stopnia 3–4 przedstawiono po tabeli 4.

U pacjentów z nawracającym lub postępującym glejakiem nudności (43%) i wymioty (36%) występowały zazwyczaj w stopniu 1 lub 2 (0–5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) oraz ustępowały samoistnie lub łatwo poddawały się kontroli za pomocą standardowej terapii przeciwko wymiotom. Ciężkie formy nudności i wymiotów stwierdzono u 4% pacjentów.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 4.

Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz stosowania leku Gliozomid po wprowadzeniu na rynek przedstawiono w tabeli 4. Działania te sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 4

Działania niepożądane u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Gliozomid

1W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosa, zapalenie gardła streptokokowe.

2W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit.

3W tym zespół typu Cushinga, zespół Cushinga.

4W tym neuropatia, neuropatia obwodowa, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa.

5W tym pogorszenie wzroku, zaburzenia oczu.

6W tym głuchota, głuchota obustronna, głuchota neurosensorowa, głuchota jednostronna.

7W tym ból w uszach, dyskomfort w uszach.

8W tym ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, dyskomfort w brzuchu.

9W tym obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy.

10W tym podwyższenie wyników testu czynności wątroby: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, wzrost aspартanotransaminazy, wzrost enzymów wątrobowych.

11W tym uszkodzenie promieniowanie, uszkodzenie promieniowaniem skóry.

§W tym przypadki ze śmiertelnym skutkiem.

Pierwotnie rozpoznana glebo­blastoma wielopostaciowa

Wskaźniki laboratoryjne

Obserwowano mielosupresję (neutropenię i trombocytopenię), która jest przejawem toksyczności zależnej od dawki w przypadku większości środków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. W trakcie leczenia skojarzonego i monoterapii temozolomidem neutropenia stopnia III lub IV występowała u 8 % pacjentów, a trombocytopenia stopnia III lub IV – u 14 % pacjentów.

Recurrent or progressive malignant glioma

Wskaźniki laboratoryjne

Trombocytopenia i neutropenia stopnia III lub IV występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu złego nowotworu mózgu. Skutkowało to hospitalizacją i/lub przerwaniem leczenia temozolomidem u 8 % i 4 % pacjentów odpowiednio. Mielosupresja była przewidywalna (zazwyczaj w pierwszych kilku cyklach, z najniższym poziomem między 21. a 28. dniem) i stan szybko się poprawiał, zazwyczaj w ciągu 1–2 tygodni. Nie zaobserwowano żadnych oznak kumulatywnej mielosupresji. Obecność trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawienia, a obecność neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko rozwoju infekcji.

Płeć.

Zgodnie z analizą farmakokinetyki populacyjnej, w pierwszym cyklu terapii najwyższy wskaźnik wystąpienia neutropenii stopnia IV (bezwzględna liczba neutrofili < 0,5 × 109/l) odnotowano u 12 % kobiet i 5 % mężczyzn; trombocytopenia stopnia IV (< 20 × 109/l) występowała u 9 % kobiet i 3 % mężczyzn. Dane dotyczące 400 pacjentów z nawracającym glejakiem wykazały, że w pierwszym cyklu terapii neutropenia stopnia IV występowała u 8 % kobiet i 4 % mężczyzn, a trombocytopenia stopnia IV – u 8 % kobiet i 3 % mężczyzn. W badaniu z udziałem 288 pacjentów z pierwotnie rozpoznaną glejoblastomą wielopostaciową w pierwszym cyklu terapii neutropenia stopnia IV występowała u 3 % kobiet i 0 % mężczyzn, a trombocytopenia stopnia IV – u 1 % kobiet i 0 % mężczyzn.

Dzieci.

Oceniano doustne stosowanie temozolomidu u dzieci (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającą wysokodróżnicowaną astrocitomą, stosując schemat: codziennie przez 5 dni co 28 dni. Choć dane są ograniczone, oczekuje się, że tolerancja leku u dzieci będzie podobna jak u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zostało ustalone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie równowagi korzyści i ryzyka stosowania leku. Specjaliści opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych poprzez odpowiedni system.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Dla dawki 20 mg: przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Dla dawki 100 mg, 180 mg i 250 mg: przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

1 kapsułka w torebce.

5 torebek w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Aigen Pharma Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlandia.

W przypadku wystąpienia niepożądanych objawów, działań niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy powiadomić: spółka z o.o. „Zentiva Ukraina”, 02660, miasto Kijów, prospekt Brovarśkyj 5 „I”, tel./faks +38 044 517-75-00, adres e-mail [email protected]