Gliozeomid

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Gliozeomid (GLIOZOMID)

Composizione:

Principio attivo: temozolomide;

1 capsula contiene 20 mg, 100 mg, 180 mg o 250 mg di temozolomide;

Eccipienti: lattosio anidro, silice colloidale anidra, sodio starch glycolate (tipo A), acido tartarico, acido stearico;

Composizione della capsula da 20 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172);

Composizione della capsula da 100 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), indigocarminio FD&C Blue 2 (E 132);

Composizione della capsula da 180 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172);

Composizione della capsula da 250 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

dosaggio 20 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio arancione e corpo bianco, con scritta «20»;

dosaggio 100 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio porpora e corpo bianco, con scritta «100»;

dosaggio 180 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio marrone e corpo bianco, con scritta «180»;

dosaggio 250 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio bianco e corpo bianco, con scritta «250».

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Codice ATC L01A X03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il temozolomide è un triazene che, a valori fisiologici di pH, subisce rapidamente una trasformazione chimica nel suo metabolita attivo, il monoclorotriazenoimidazolcarbossamide (MTIC). Si ritiene che la citotossicità dell'MTIC sia dovuta principalmente all’alchilazione della guanina in posizione O6, con ulteriore alchilazione in posizione N7. Le lesioni citotossiche risultanti attivano un meccanismo di riparazione aberrante del gruppo metilico.

Farmacocinetica.

Il temozolomide si idrolizza spontaneamente a pH fisiologico, principalmente nel metabolita attivo 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). L'MTIC a sua volta si degrada spontaneamente in 5-ammino-imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio della biosintesi delle purine e degli acidi nucleici, e in metilidrazina, che probabilmente rappresenta l’agente alchilante attivo. Si ritiene che la citotossicità dell'MTIC sia dovuta principalmente all’alchilazione del DNA, in particolare in posizione O6 e N7 della guanina. Rispetto all’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del temozolomide, l’esposizione all'MTIC e all'AIC è rispettivamente di circa il 2,4% e il 23%. In vivo, il valore della emivita (T1/2) dell'MTIC è simile a quello del temozolomide, pari a 1,8 ore.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, il temozolomide viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni massime entro 20 minuti dall’assunzione (tempo medio: da 0,5 a 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di temozolomide marcato con 14C, l’escrezione media del 14C nelle feci entro 7 giorni dall’assunzione della dose è stata dello 0,8%, indicando un completo assorbimento.

Distribuzione. Il temozolomide mostra un debole legame con le proteine plasmatiche (dal 10 al 20%), pertanto non si prevedono interazioni con sostanze altamente legate alle proteine.

Studi con tomografia a emissione di positroni (PET) nell’uomo, insieme a dati preclinici, indicano che il temozolomide penetra rapidamente attraverso la barriera ematoencefalica e nel liquido cerebrospinale (LCS). In un paziente è stata confermata la presenza del farmaco nel LCS; l’esposizione nel LCS, espressa come AUC del temozolomide, corrispondeva a circa il 30% dell’esposizione nel plasma.

Eliminazione. L’emivita plasmatica del temozolomide è di circa 1,8 ore. La principale via di eliminazione del 14C è renale. Dopo somministrazione orale, circa il 5-10% della dose viene escreto immodificato nelle urine entro 24 ore; il resto viene eliminato come acido temozolomidico, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide o metaboliti polari non identificati.

La concentrazione plasmatica aumenta in modo proporzionale alla dose. La clearance plasmatica del temozolomide, il volume di distribuzione e l’emivita (T1/2) non dipendono dalla dose.

Popolazioni particolari di pazienti. L’analisi farmacocinetica del temozolomide ha dimostrato che la clearance del temozolomide non dipende dall’età, dalla funzionalità renale o dalla dipendenza da nicotina. In uno studio farmacocinetico specifico, i profili plasmatici del farmaco in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono risultati sovrapponibili a quelli di pazienti con funzionalità epatica normale.

Nei bambini, l’AUC è più elevata rispetto agli adulti. Tuttavia, la dose massima tollerata (MTD) nei bambini e negli adulti è la stessa e corrisponde a 1000 mg/m² per ciclo di trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento:

• di adulti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi in associazione con radioterapia, seguito da terapia monointensiva;
• di bambini a partire dai 3 anni di età e adulti con glioma maligno in forma di glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico in caso di recidiva o di progressione della malattia dopo terapia standard.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale o alla dacarbazina (DTIC). Grave forma di mielosoppressione.

Misure precauzionali di sicurezza.

Le capsule non devono essere aperte. In caso di danneggiamento della capsula, bisogna evitare il contatto del suo contenuto con la pelle o le membrane mucose. Se il medicinale Gliozeomid entra in contatto con la pelle o le membrane mucose, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua e sapone.

I pazienti devono conservare le capsule in un luogo inaccessibile ai bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L'assunzione accidentale può essere letale per un bambino.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

L'associazione di Gliozeomid con ranitidina non ha provocato variazioni nel grado di assorbimento del temozolomide né variazioni nell'esposizione al suo metabolita attivo – MTIC.

L'assunzione di Gliozeomid durante il pasto ha determinato una riduzione della concentrazione massima (Cmax) del 33% e una riduzione dell'AUC del 9%. Poiché non si può escludere che tale variazione della Cmax sia clinicamente rilevante, Gliozeomid non deve essere assunto durante i pasti.

L'assunzione concomitante di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 dell'istamina o fenobarbitale non modifica il chiarimento del medicinale. L'assunzione concomitante di acido valproico ha determinato una riduzione lieve ma statisticamente significativa del chiarimento del temozolomide.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del temozolomide sul metabolismo o sull'eliminazione di altri farmaci. Tuttavia, poiché il temozolomide non viene metabolizzato nel fegato e mostra un legame debole con le proteine plasmatiche, è improbabile che influenzi la farmacocinetica di altri medicinali.

L'uso concomitante di Gliozeomid con altre sostanze mielosoppressive può aumentare il rischio di sviluppare mielosoppressione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni. Sono state osservate infezioni opportunistiche (come la polmonite causata da Pneumocystis jirovecii) e la riattivazione di infezioni quali l’epatite B e il citomegalovirus durante il trattamento con temozolomide (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Encefalomeningite erpetica. Sono stati segnalati casi post-marketing di encefalomeningite erpetica (inclusi casi fatali) in pazienti trattati con temozolomide in combinazione con radioterapia, anche in caso di somministrazione concomitante con steroidi.

Polmonite da Pneumocystis jirovecii. I pazienti che hanno assunto Gliozeomid in combinazione con radioterapia secondo uno schema prolungato di 42 giorni presentano un rischio particolare di sviluppare polmonite causata da Pneumocystis jirovecii. Pertanto, si raccomanda di effettuare la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii in tutti i pazienti che ricevono temozolomide in combinazione con radioterapia secondo lo schema di 42 giorni (massimo 49 giorni), indipendentemente dal conteggio dei linfociti. Se si verifica linfopenia, la profilassi deve essere proseguita fino a quando la linfopenia non raggiunga un grado ≤ 1.

L’incidenza di polmonite causata da Pneumocystis jirovecii può aumentare con schemi di trattamento più prolungati. Tutti i pazienti in trattamento con temozolomide, specialmente quelli che assumono farmaci steroidei, devono essere monitorati regolarmente per la comparsa di polmonite da Pneumocystis jirovecii, indipendentemente dallo schema terapeutico. Sono stati segnalati casi fatali dovuti a insufficienza respiratoria in pazienti trattati con temozolomide, in particolare in combinazione con desametasone o altri steroidi.

Virus dell’epatite B. Sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite in presenza del virus dell’epatite B, con esiti fatali in alcuni casi. I pazienti con marcatori sierologici positivi per l’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) devono ricevere una consulenza specialistica epatologica prima dell’inizio del trattamento. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati e le decisioni terapeutiche devono essere prese di conseguenza.

Epatotossicità. Sono stati segnalati danni epatici, inclusa insufficienza epatica fatale, in pazienti sottoposti a trattamento con temozolomide. Prima dell’inizio del trattamento è necessario effettuare esami di base per valutare la funzionalità epatica. Il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con temozolomide, considerando anche il rischio di insufficienza epatica fatale. Nei pazienti sottoposti a cicli di trattamento di 42 giorni, è necessario ripetere i test di funzionalità epatica durante il ciclo. In tutti i pazienti, i parametri di funzionalità epatica devono essere controllati dopo ogni ciclo di trattamento. Nei pazienti con alterazioni epatiche significative, il medico deve riconsiderare il rapporto rischio/beneficio per la prosecuzione del trattamento. L’effetto epatotossico può manifestarsi anche alcune settimane (o più tardi) dopo l’ultima somministrazione di temozolomide.

Neoplasie maligne. Molto raramente sono stati segnalati casi di sindrome mielodisplastica e neoplasie secondarie, inclusa leucemia mieloide.

Terapia antiemetica. Nausea e vomito sono molto frequenti con l’uso di Gliozeomid; pertanto, la terapia antiemetica può essere somministrata prima o dopo l’assunzione del farmaco.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme diagnosticato per la prima volta. Si raccomanda di effettuare la profilassi del vomito prima della somministrazione della prima dose nella fase di trattamento combinato e si raccomanda fortemente di proseguirla durante la fase di monoterapia.

Pazienti con glioma maligno recidivante o progressivo. La terapia antiemetica può essere necessaria nei pazienti che hanno avuto vomito grave (grado III o IV) nei cicli precedenti.

Parametri di laboratorio. Nei pazienti trattati con Gliozeomid può svilupparsi mielosoppressione, inclusa pancitopenia prolungata, che può portare ad anemia aplastica, talvolta con esito fatale. La valutazione di alcuni casi è stata complicata dall’uso di farmaci concomitanti per il trattamento dell’anemia aplastica, tra cui carbamazepina, fenitoina e sulfametossazolo/trimetoprim.

Prima dell’inizio del trattamento con Gliozeomid, i seguenti parametri ematici devono soddisfare i requisiti minimi: conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/l, conta delle piastrine ≥ 100 × 109/l. Un emocromo completo deve essere eseguito al giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose) o entro 48 ore da tale data, e successivamente ogni settimana finché il conteggio assoluto dei neutrofili non superi 1,5 × 109/l e la conta delle piastrine non superi 100 × 109/l. Se durante un ciclo qualsiasi il conteggio assoluto dei neutrofili è < 1,0 × 109/l o la conta delle piastrine è < 50 × 109/l, la dose nel ciclo successivo deve essere ridotta di un livello. I livelli di dose possibili sono: 100 mg/m², 150 mg/m² e 200 mg/m² al giorno. La dose giornaliera minima raccomandata è 100 mg/m².

Bambini. Non esiste esperienza clinica sull’uso di Gliozeomid in bambini di età inferiore a 3 anni. L’esperienza nell’uso del farmaco in bambini di età superiore a 3 anni è molto limitata.

Pazienti anziani. I pazienti anziani (oltre i 70 anni) hanno un rischio maggiore di sviluppare neutropenia e trombocitopenia rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, Gliozeomid deve essere somministrato con cautela in pazienti anziani.

Pazienti di sesso femminile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Gliozeomid e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Pazienti di sesso maschile. Gliozeomid può esercitare un effetto genotossico. Gli uomini sottoposti a trattamento con temozolomide non devono pianificare una gravidanza durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. Prima dell’inizio del trattamento, si raccomanda di consultare un esperto sulla criopreservazione dello sperma, poiché esiste la possibilità di sviluppare sterilità irreversibile a seguito del trattamento con Gliozeomid.

Lattosio. Poiché Gliozeomid contiene lattosio, il farmaco non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Le capsule non devono essere aperte. In caso di danneggiamento della capsula, si deve evitare il contatto del contenuto con la pelle o le membrane mucose. In caso di contatto del farmaco Gliozeomid con la pelle o le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone.

I pazienti devono conservare le capsule in un luogo inaccessibile ai bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’assunzione accidentale può essere fatale per un bambino.

Tutti i farmaci non utilizzati o i rifiuti devono essere eliminati secondo le normative locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati sull’uso del farmaco in donne in gravidanza. Gliozeomid non deve essere somministrato a donne in gravidanza. In caso di necessità di trattamento durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Gliozeomid e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Allattamento.

Non è noto se temozolomide sia escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Gliozeomid, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità negli uomini. Gliozeomid può esercitare un effetto genotossico. Gli uomini sottoposti a trattamento con questo farmaco devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e si raccomanda di non pianificare una gravidanza per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose. Si raccomanda inoltre di consultare un esperto sulla criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento, a causa della possibilità di sviluppare sterilità irreversibile a seguito della terapia con Gliozeomid.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa durante il trattamento con temozolomide a causa della possibile comparsa di affaticamento e sonnolenza.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale Gliozeomid deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nella terapia oncologica dei tumori cerebrali.

È possibile effettuare contemporaneamente una terapia antiemetica.

Le capsule di Gliozeomid devono essere assunte a digiuno.

La capsula deve essere ingoiata intera, accompagnata da un bicchiere d'acqua. Le capsule non devono essere aperte né masticate.

Se dopo l'assunzione del medicinale si verifica vomito, non deve essere assunta una seconda dose dello stesso medicinale nella stessa giornata.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi

Gliozeomid viene utilizzato in combinazione con radioterapia focalizzata (fase combinata), seguita da 6 cicli di monoterapia con temozolomide (fase di monoterapia).

Fase combinata

Gliozeomid viene somministrato per via orale alla dose di 75 mg/m² ogni giorno per 42 giorni, contemporaneamente alla radioterapia focalizzata (60 Gy in 30 frazioni). Non è raccomandata una riduzione della dose; la decisione di interrompere o sospendere il trattamento con Gliozeomid deve essere presa settimanalmente in base ai criteri ematologici e non ematologici di tossicità. L'assunzione del medicinale alla dose indicata può essere prolungata da 42 a 49 giorni se sussistono tutte le seguenti condizioni:

• conteggio assoluto di neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l;
• conta piastrinica ≥ 100×10⁹/l;
• criteri di tossicità generale (CTG): tossicità non ematologica ≤ grado 1 (ad eccezione di alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento, deve essere effettuato settimanalmente un emocromo completo. L'assunzione di Gliozeomid deve essere interrotta temporaneamente o sospesa definitivamente durante la fase combinata di trattamento, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella tabella 1.

Tabella 1

Interruzione o sospensione definitiva del trattamento con Gliozeomid durante la terapia combinata (temozolomide + radioterapia)

a La fase combinata di trattamento (Gliozeomid + terapia radiofocale) può essere proseguita in presenza di tutte le seguenti condizioni: conta assoluta di neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l; conta delle piastrine ≥ 100×10⁹/l; TSC: tossicità non ematologica ≤ grado 1 (ad eccezione di alopecia, nausea e vomito).

Fase di monoterapia

Quattro settimane dopo il completamento della fase combinata di trattamento con temozolomide + radioterapia, Gliozeomid viene somministrato per 6 cicli di monoterapia. Il dosaggio nel ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, seguiti da un periodo di 23 giorni senza trattamento. Il dosaggio di Gliozeomid nel ciclo 2 viene aumentato a 200 mg/m² al giorno se durante il ciclo 1 la tossicità non ematologica TSC è stata ≤ grado 2 (ad eccezione di alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili è ≥ 1,5×10⁹/l e la conta delle piastrine è ≥ 100×10⁹/l. Se l’aumento del dosaggio non è avvenuto nel ciclo 2, il dosaggio non verrà aumentato nei cicli successivi. Se il dosaggio è stato aumentato, il farmaco viene somministrato alla dose di 200 mg/m² al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo, salvo il verificarsi di tossicità. La riduzione del dosaggio o l’interruzione di Gliozeomid durante la terapia adiuvante deve essere effettuata secondo le tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento, è necessario effettuare un emocromo completo dettagliato al giorno 22 (21 giorni dopo l’assunzione della prima dose). La riduzione del dosaggio o l’interruzione del farmaco devono essere effettuate in conformità con la tabella 3.

Tabella 2

Livelli di dose di Gliozeomid per la monoterapia

Tabella 3

Riduzione della dose o interruzione del trattamento con Gliozeomid durante la monoterapia

a I livelli di dose di Gliozeomid sono indicati nella Tabella 2.

b Gliozeomid deve essere interrotto se il livello di dose –1 (100 mg/m²) continua ad essere associato a tossicità inaccettabile o se la tossicità non ematologica di grado 3 (escluse alopecia, nausea e vomito) si ripresenta dopo la riduzione della dose.

Glioma maligno ricorrente o progressivo negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 3 anni

Il ciclo terapeutico ha una durata di 28 giorni. Ai pazienti che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia, Gliozeomid viene somministrato una volta al giorno alla dose di 200 mg/m² per 5 giorni consecutivi seguiti da un intervallo di 23 giorni. Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia, la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni; nel ciclo 2 la dose può essere aumentata a 200 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni, purché non si verifichi tossicità ematologica.

Popolazioni specifiche di pazienti

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di temozolomide è comparabile nei pazienti con funzionalità epatica normale e in quelli con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Non sono disponibili dati sull’uso di temozolomide nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) o con compromissione renale. In base alle proprietà farmacocinetiche di temozolomide, è improbabile che sia necessaria una riduzione della dose nei pazienti con grave compromissione epatica o con compromissione renale di qualsiasi grado. Tuttavia, temozolomide deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Pazienti anziani

Sulla base dei dati degli studi farmacocinetici condotti su pazienti di età compresa tra 19 e 78 anni, la clearance di temozolomide non dipende dall’età. Tuttavia, i pazienti anziani (oltre i 70 anni) appartengono a una categoria a maggior rischio di sviluppare neutropenia e trombocitopenia.

Bambini

Gliozeomid può essere somministrato ai bambini di età pari o superiore a 3 anni soltanto per il trattamento del glioma maligno ricorrente o progressivo. L’esperienza con il medicinale in questo gruppo pediatrico è molto limitata. La sicurezza e l’efficacia di temozolomide nei bambini di età inferiore a 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente le dosi di 500, 750, 1000 e 1250 mg/m² (dose totale in un ciclo di 5 giorni). A tutte queste dosi si è verificata tossicità ematologica dose-dipendente, ma, come previsto, più marcata alle dosi più elevate. Un paziente ha assunto accidentalmente una dose di 10.000 mg (dose totale in un ciclo di 5 giorni), con conseguente pancitopenia, piressia, insufficienza multiorgano e esito fatale. Sono stati riportati pazienti che hanno assunto le dosi raccomandate (150-200 mg/m²) per più di 5 giorni (fino a 64 giorni), sviluppando soppressione del midollo osseo (con o senza infezione), talvolta grave e prolungata, con esito fatale in alcuni casi.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un esame ematologico e, se necessario, un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con Gliozeomid durante gli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, costipazione, anoressia, cefalea, affaticamento, crampi e eruzioni cutanee. La maggior parte degli effetti indesiderati ematologici è stata riportata con frequenza "frequente"; la frequenza delle alterazioni di laboratorio di grado 3–4 è riportata dopo la Tabella 4.

Nei pazienti con glioma recidivante o progressivo, la nausea (43%) e il vomito (36%) erano generalmente di grado 1 o 2 (da 0 a 5 episodi di vomito nelle 24 ore) e si risolvevano spontaneamente o erano facilmente controllabili con terapia antiemetica standard. L'incidenza di forme gravi di nausea e vomito era del 4%.

L'elenco degli effetti indesiderati è riportato nella Tabella 4.

Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici e l'uso post-marketing di Gliozeomid sono elencati nella Tabella 4. Tali effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Effetti indesiderati nei pazienti trattati con Gliozeomid

1Compresi faringite, faringite nasofaringea, faringite streptococcica.

2Compresi gastroenterite, gastroenterite virale.

3Compresi aspetto cushingoide, sindrome di Cushing.

4Compresi neuropatia, neuropatia periferica, polineuropatia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia motoria periferica.

5Compresi peggioramento della vista, disturbi oculari.

6Compresi sordità, sordità bilaterale, sordità neurosensoriale, sordità unilaterale.

7Compresi dolore all’orecchio, fastidio all’orecchio.

8Compresi dolore addominale, dolore nella parte inferiore dell’addome, dolore nella parte superiore dell’addome, fastidio addominale.

9Compresi edema periferico, gonfiore periferico.

10Compresi aumento dei valori dei test di funzionalità epatica: aumento del livello di alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento degli enzimi epatici.

11Compresi danno da radiazioni, danno da radiazioni della pelle.

§Compresi casi con esito letale.

Glioblastoma multiforme newly diagnosed

Parametri di laboratorio

È stata osservata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che rappresenta una manifestazione di tossicità dose-dipendente nella maggior parte degli agenti citotossici, compreso il temozolomide. Durante la fase combinata di trattamento e la monoterapia con temozolomide, la neutropenia di grado III o IV si è verificata nell’8% dei pazienti e la trombocitopenia di grado III o IV nel 14% dei pazienti.

Glioma maligno recidivante o progressivo

Parametri di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado III o IV si sono verificate rispettivamente nel 19% e nel 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione del temozolomide rispettivamente nell’8% e nel 4% dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (in genere nei primi cicli, con il livello più basso tra il 21° e il 28° giorno) e lo stato migliorava rapidamente, di solito entro 1-2 settimane. Non sono stati osservati segni di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di emorragia, mentre la presenza di neutropenia o leucopenia può aumentare il rischio di sviluppare infezioni.

Sesso.

Secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione, nel primo ciclo di terapia si è osservata neutropenia di grado IV (numero assoluto di neutrofili < 0,5 × 109/l) nel 12% delle donne e nel 5% degli uomini; trombocitopenia di grado IV (< 20 × 109/l) nel 9% delle donne e nel 3% degli uomini. Dati relativi a 400 pazienti con glioma recidivante indicano che nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV si è verificata nell’8% delle donne e nel 4% degli uomini, mentre la trombocitopenia di grado IV si è verificata nell’8% delle donne e nel 3% degli uomini. In uno studio condotto su 288 pazienti con glioblastoma multiforme newly diagnosed, nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV è stata osservata nell’1% delle donne e nello 0% degli uomini, mentre la trombocitopenia di grado IV si è verificata nell’1% delle donne e nello 0% degli uomini.

Pediatria.

È stato studiato l’uso orale di temozolomide in bambini (dai 3 ai 18 anni) con glioma del tronco encefalico recidivante o astrocitoma ad alto grado recidivante, con somministrazione secondo lo schema: una volta al giorno per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati disponibili siano limitati, ci si aspetta che la tollerabilità del farmaco nei bambini sia simile a quella negli adulti. L’uso di temozolomide in bambini di età inferiore ai 3 anni non è stato stabilito.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Gli operatori sanitari sono obbligati a segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa attraverso il sistema previsto.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Per la dose da 20 mg: conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Per le dosi da 100 mg, 180 mg e 250 mg: conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 capsula in una bustina.

5 bustine in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Aegan Pharma Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda.

In caso di effetti indesiderati, reazioni avverse o mancata risposta terapeutica, informare presso: S.P. Zentiva Ukraine LLC, 02660, Kyiv, Brovarskyi Avenue, 5 "I", tel./fax +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected]