Gemcytabina-Farmex

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Gemcytabina-Farmex (GEMCITABINE-PHARMEX)

Skład:

substancja czynna: gemcytabina (gemcitabine);

1 fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny w przeliczeniu na gemcytabinę 200 mg lub 1000 mg;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421); octan sodu, trihydret; kwas solny rozcieńczony i/lub wodorotlenek sodu.

Postać farmaceutyczna. Liofilizat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: masa liofilizowana, porowata lub proszek biały.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Analogi pirymidyny. Kod ATC L01B C05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Aktywność cytotoksyczna w kulturach komórkowych.

Gemcytabina wykazuje znaczną działanie cytotoksyczne wobec różnych typów ludzkich komórek nowotworowych oraz hodowanych komórek nowotworowych myszy. Gemcytabina charakteryzuje się specyficznością fazową komórkową, niszcząc głównie komórki przechodzące przez fazę syntezy DNA (fazę S), a w określonych warunkach blokując przejście komórek przez granicę faz G1/S.

Działanie przeciwnowotworowe w modelach przedklinicznych.

W zwierzęcych modelach nowotworów działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależy od schematu podania. Codzienne podawanie gemcytabiny wiązało się z wysoką śmiertelnością zwierząt i minimalnym działaniem przeciwnowotworowym. Natomiast podawanie gemcytabiny co trzeci lub czwarty dzień w dawkach niemortalnych wywoływało istotne działanie przeciwnowotworowe przeciwko szerokiemu spektrum nowotworów u myszy.

Mechanizm działania.

Metabolizm wewnątrzkomórkowy i mechanizm działania.

Gemcytabina (dFdC) to antymetabolit pirymidynowy, który wewnątrzkomórkowo jest metabolizowana przez nukleozydokinazę do aktywnych form difosforanowej (dFdCDP) i trifosforanowej (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny wynika z hamowania syntezy DNA przez dwa aktywne metabolity – nukleozydy difosforanowe i trifosforanowe. Po pierwsze, nukleozyd difosforanowy hamuje rybonukleotydoreduktazę, enzym katalizujący reakcje prowadzące do powstawania deoksyrybonukleozyd trifosforanów (dCTP) niezbędnych do syntezy DNA. Hamowanie tego enzymu prowadzi do zmniejszenia stężenia deoksyrybonukleozydów ogólnie, a w szczególności do zmniejszenia stężenia deoksyrybonukleozyd trifosforanów. Po drugie, dFdCTP konkurują z dCTP w budowie DNA (samosilnikowanie).

Ponadto, niewielka ilość gemcytabiny może przyłączać się do RNA. Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP umożliwia przyłączenie nukleozydów trifosforanowych do łańcucha DNA. Polimeraza DNA epsilon nie jest w stanie usunąć gemcytabiny i przywrócić syntezy łańcuchów DNA. Po przyłączeniu wewnątrzkomórkowych metabolitów gemcytabiny do syntetyzowanych łańcuchów DNA dochodzi do przyłączenia jednego dodatkowego nukleotydu, co prowadzi do całkowitego hamowania dalszej syntezy DNA (ukryte zakończenie łańcucha) i zaprogramowanej śmierci komórki znanej jako apoptoza.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę gemcytabiny badano w siedmiu badaniach klinicznych z udziałem 353 pacjentów. W badaniach uczestniczyło 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45 % tych pacjentów rozpoznano niewielokomórkowy rak płuca, a u 35 % – nowotwór trzustki. Poniższe parametry farmakokinetyczne uzyskano po podaniu dawek w zakresie od 500 do 2592 mg/m², podawanych w formie wlewu przez okres od 0,4 do 1,2 godziny.

Stężenia szczytowe w osoczu (dane uzyskane 5 minut przed zakończeniem wlewu) wynosiły od 3,2 do 45,5 μg/ml. Stężenia w osoczu głównego składnika po podaniu dawki 1000 mg/m² w ciągu 30 minut przekraczały 5 μg/ml około 30 minut po zakończeniu wlewu oraz przekraczały 0,4 μg/ml jeszcze przez 1 godzinę.

Rozkład.

Objętość rozkładu w komorze centralnej wynosi 12,4 l/m² u kobiet i 17,5 l/m² u mężczyzn (wewnątrzindiwidualna zmienność wynosi 91,9 %). Objętość rozkładu w komorze obwodowej wynosiła 47,4 l/m² i nie zależała od płci. Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne i można je pominąć.

Okres półtrwania.

W zależności od wieku i płci okres półtrwania wynosi od 42 do 94 minut. Po podaniu leku w dawkach zalecanych proces wydalenia gemcytabiny kończy się praktycznie w całości w ciągu 5–11 godzin od rozpoczęcia wlewu. Po podawaniu gemcytabiny raz w tygodniu nie stwierdza się jej akumulacji.

Metabolizm.

Gemcytabina jest szybko metabolizowana przez cytydynę deaminazę w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. W wyniku wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny powstają mono-, di- i trifosforany gemcytabiny (odpowiednio dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), przy czym metabolitami aktywnymi są dFdCDP i dFdCTP. Te wewnątrzkomórkowe metabolity nie występują w osoczu ani w moczu. Głównym metabolitem jest 2'-deoksy-2',2'-difluorourydyna (dFdU) – nieaktywna forma, która występuje w osoczu i moczu.

Wydalanie.

Clirens ogólnoustrojowy waha się w granicach od 29,2 l/h/m² do 92,2 l/h/m², w zależności od wieku i płci (wewnątrzindiwidualna zmienność wynosi 52,2 %). Clirens u kobiet jest o około 25 % niższy niż u mężczyzn. Pomimo szybkości klirensu, maleje on z wiekiem zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Po podaniu gemcytabiny w zalecanej dawce 1000 mg/m² w formie wlewu przez 30 minut niższy clirens u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu do zmniejszenia dawki gemcytabiny.

Wydalanie z moczem. Mniej niż 10 % leku wydala się w niezmienionej formie.

Clirens nerkowy wynosił 2–7 l/h/m².

W ciągu tygodnia po podaniu leku wydala się od 92 % do 98 % podanej dawki, z czego 99 % wydala się z moczem, głównie w formie dFdU, a 1 % podanej dawki wydala się z kałem.

Terapia skojarzona gemcytabiny z paklitakselem.

Terapia skojarzona gemcytabiny z paklitakselem nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z tych leków.

Terapia skojarzona gemcytabiny z karboplatyną.

Terapia skojarzona gemcytabiny z karboplatyną nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny.

Upośledzenie funkcji nerek.

Umiarkowane lub średnie niewydolność nerek (przepływ kłębuszkowy od 30 ml/min do 80 ml/min) nie wywiera trwałego istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

W badaniach przeprowadzonych na myszach i psach trwających do 6 miesięcy obserwowano zależne od dawki zahamowanie hematopoezy, którego skutki były odwracalne. Gemcytabina wykazała działanie mutagenne w analizie mutacji in vitro oraz w analizie mikrojąder szpiku kostnego in vivo. Długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ocenę działania rakotwórczego nie przeprowadzono. W badaniach płodności gemcytabina powodowała odwracalny hipospermatogenezę u samców myszy. Nie stwierdzono wpływu na płodność kobiet. Ocena badań eksperymentalnych na zwierzętach wykazała toksyczność rozrodczą, np. wady wrodzone i inny negatywny wpływ na rozwój embrionalny lub płodowy, przebieg ciąży lub rozwój okołoporodowy i poporodowy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak pęcherza moczowego. Gemcytabina w połączeniu z cisplatyną jest wskazana w leczeniu lokalnie nawracającego lub przerzutowego raka pęcherza moczowego.

Rak trzustki. Gemcytabina jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem przewodowym trzustki.

Niedrobnokomórkowy rak płuc. Gemcytabina w połączeniu z cisplatyną jest wskazana jako lek pierwszego wyboru w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Leczenie gemcytabiną w formie monoterapii może być stosowane u pacjentów starszych oraz u pacjentów z drugim stopniem statusu funkcjonalnego.

Rak jajników. Gemcytabina w połączeniu z karboplatyną jest wskazana w leczeniu lokalnie zaawansowanej lub przerzutowej rakowiastej karcinomy jajników u pacjentów, u których doszło do nawrotu karcinomy jajników po okresie remisji trwającym co najmniej 6 miesięcy po wcześniejszej terapii pierwszego rzutu lekami platynowymi.

Rak piersi. Gemcytabina w połączeniu z paklitakselą jest wskazana w leczeniu chorych na nieoperacyjny, lokalnie nawracający lub przerzutowy rak piersi po poprzedniej chemioterapii adiuwantnej/neoadiuwantnej. Przed chemioterapią podaje się antybiotyk antracyklinowy, o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy preparatu.

Okres karmienia piersią.

Środki ostrożności.

Specyfika przygotowania roztworu do wlewu.

Tak jak w przypadku innych cytostatyków, należy zachować szczególną ostrożność przy przygotowywaniu i stosowaniu roztworu do wlewu. Przygotowanie roztworu do wlewu należy przeprowadzać w szafce bezpiecznej z zastosowaniem rękawic i fartuchów ochronnych. Jeśli praca w szafce bezpiecznej jest niemożliwa, należy używać maseczki i okularów ochronnych.

Zaśnięcie roztworu do oczu może spowodować silne podrażnienie. W takim przypadku należy natychmiast dokładnie przepłukać oczy wodą. Jeśli podrażnienie nie ustępuje, należy skontaktować się z lekarzem. W przypadku zaśnięcia roztworu na skórę należy natychmiast przemyć skórę wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji.

Terapia promieniowaniem.

Terapia współbieżna (równoległa). Toksyczność spowodowana jednoczesnym zastosowaniem różnych metod terapii zależy od wielu czynników, w tym dawki gemcytabiny, częstotliwości wlewów, dawki promieniowania, zastosowanej techniki, obszaru i objętości napromieniania.

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że gemcytabina wykazuje działanie radiosensybilizujące. W jednym z badań, w którym gemcytabinę w dawce 1000 mg/m² podawano przez okres do 6 tygodni równolegle z terapeutycznym napromienianiem klatki piersiowej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, zaobserwowano znaczną toksyczność w postaci ciężkiego i potencjalnie zagrażającego życiu mucozytu, zapalenia przełyku i zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów leczonych napromienianiem w wysokich dawkach (mediana objętości leczenia 4795 cm³). W kolejnych badaniach zaproponowano stosowanie gemcytabiny w niższych dawkach w połączeniu z terapią promieniowaniem, co wiązało się z oczekiwaną toksycznością, jak to miało miejsce w badaniu fazy II niedrobnokomórkowego raka płuc, w którym napromienianie klatki piersiowej w dawce 66 Gy stosowano równolegle z podawaniem gemcytabiny (600 mg/m², cztery razy) i cisplatyny (80 mg/m², dwa razy) przez 6 tygodni. Optymalny schemat bezpiecznego stosowania gemcytabiny w połączeniu z terapeutycznymi dawkami napromieniania nie został jeszcze ustalony dla wszystkich typów nowotworów.

Terapia niewspółbieżna (>7 dni). Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności przy stosowaniu gemcytabiny ponad 7 dni przed lub po napromienianiu, z wyjątkiem przypadków wystąpienia „pamięci radiacyjnej”. Dane wskazują, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych efektów napromieniania, co najmniej tydzień po terapii promieniowaniem.

Zgłaszano uszkodzenia tkanek po napromienianiu (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy, zapalenie płuc) zarówno przy jednoczesnym, jak i niewspółbieżnym stosowaniu gemcytabiny.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych osłabionych szczepionek, w tym szczepionki przeciw żółtej gorączce, ze względu na ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego, potencjalnie śmiertelnego schorzenia, szczególnie u pacjentów z immunosupresją.

Szczególne środki ostrożności.

Zwiększanie długości i częstotliwości podawania dawek zwiększa toksyczność.

Podczas leczenia gemcytabiną obserwowano ciężkie reakcje skórne (CRSR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SSJ), zespół Lyella (toksyczny epidermalny nekrolizis, TEN) oraz ostrą uogólnioną pustulową egzantematyczną (GHEP), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do skutku śmiertelnego. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach oraz poddać dokładnemu nadzorowi pod kątem reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, gemcytabinę należy natychmiast odstawić.

Toxiczność hematologiczna.

Gemcytabina może powodować mielosupresję, prowadzącą do leukopenii, trombocytopenii i anemii.

Pacjentom otrzymującym gemcytabinę przed każdą dawką należy sprawdzić liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów.

Należy rozważyć wstrzymanie lub modyfikację leczenia za każdym razem, gdy stwierdzona zostanie wywołana przez lek toksyczność szpiku kostnego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Jednocześnie mielosupresja jest krótkotrwała i najczęściej nie prowadzi do zmniejszenia dawki lub przerwania terapii. Liczba komórek krwi obwodowej może obniżać się również po zakończeniu leczenia gemcytabiną. Pacjentom z zaburzeniami funkcji szpiku kostnego należy przepisywać leczenie ostrożnie. Jak również przy leczeniu innymi środkami cytotoksycznymi, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kumulatywnej supresji szpiku kostnego w przypadku stosowania gemcytabiny w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Niewydolność wątroby i nerek. Lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych uzyskano niewystarczające dane, aby zalecić dokładne dawki dla takich pacjentów (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Podawanie gemcytabiny przy przerzutach do wątroby, zapaleniu wątroby i alkoholizmie w wywiadzie, a także przy marskości wątroby może prowadzić do nasilenia niewydolności wątroby. Należy okresowo przeprowadzać ocenę laboratoryjną wskaźników nerek i wątroby (w tym badania wirusologiczne).

Leczenie towarzyszące radioterapią.

Podczas leczenia towarzyszącego radioterapią (jednocześnie lub ≤ 7 dni po) zgłaszano toksyczność (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Szczepienia żywe.

Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce i innych szczepionek żywych osłabionych pacjentom, którzy otrzymują leczenie gemcytabiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES).

Zgłaszano przypadki rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) z potencjalnie ciężkimi skutkami u pacjentów otrzymujących leczenie gemcytabiną jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. U większości pacjentów, którzy otrzymywali gemcytabinę i u których zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES), obserwowano ostrą nadciśnienie tętnicze i napady padaczkowe. Pacjenci mogli również doświadczać innych objawów, takich jak ból głowy, letargia, dezorientacja i utrata wzroku.

Opisany stan (zespół) diagnozuje się za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) jest stanem odwracalnym pod warunkiem zastosowania odpowiednich środków wspomagających leczenie. Jeśli zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) rozwija się w trakcie terapii gemcytabiną, należy przerwać leczenie i rozpocząć działania wspomagające, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwpadaczkowe.

Układ sercowo-naczyniowy.

Z uwagi na ryzyko rozwoju zaburzeń serca lub naczyń związanych ze stosowaniem gemcytabiny, należy zwrócić szczególną uwagę na przepisywanie gemcytabiny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Zespół przeciekania przez naczynia włosowate.

Zgłaszano zespół przeciekania przez naczynia włosowate u pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. W przypadku wczesnego wykrycia i zastosowania odpowiedniego leczenia zespół przeciekania przez naczynia włosowate zazwyczaj poddaje się leczeniu, ale zgłaszano również przypadki śmiertelne. Ten stan powstaje na skutek zwiększonej przepuszczalności naczyń ogólnoustrojowych, w wyniku której płyn i białka z przestrzeni wewnątrznaczyniowej przedostają się do przestrzeni międzykomórkowej. Zgłaszano następujące objawy kliniczne: uogólnione obrzęki, przyrost masy ciała, hiperalbuminemia, ciężka postać hipotensji tętniczej, ostra niewydolność nerek, obrzęk płuc. Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych objawach zespołu przeciekania przez naczynia włosowate i zastosować odpowiednie leczenie. Zespół przeciekania przez naczynia włosowate może pojawić się w późnych cyklach i zazwyczaj wiąże się z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych.

Układ oddechowy.

Zgłaszano oddziaływanie na płuca, czasem bardzo silne (takie jak obrzęk płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS)). Jeśli takie zjawiska się pojawiają, należy rozważyć przerwanie leczenia gemcytabiną. Stan można poprawić, wczesnie stosując środki terapii objawowej.

Układ wydalniczy i moczowo-płciowy.

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)

Dane kliniczne związane z HUS rzadko występowały w danych po rejestracji u pacjentów, którzy otrzymywali gemcytabinę. HUS potencjalnie stanowi zagrożenie dla życia. Podawanie leku należy przerwać przy pierwszych objawach jakiegokolwiek dowodu mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, np. szybkiego spadku stężenia hemoglobiny towarzyszącego trombocytopenii, podwyższenia poziomu bilirubiny osocza, kreatyniny osocza, mocznika we krwi lub lakto dehydrogenazy. Niewydolność nerek może nie być odwracalna nawet po przerwaniu terapii i może pojawić się potrzeba dializy.

Plodność.

W trakcie badań nad płodnością gemcytabina powodowała hipospermatogenezę u samców myszy. W związku z tym mężczyznom otrzymującym leczenie gemcytabiną nie zaleca się planowania urodzenia dzieci w trakcie i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Ze względu na możliwość utraty płodności w wyniku terapii gemcytabiną, mężczyznom zaleca się podjęcie środków w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Sód.

1 fiolka leku Gemcytabina-Farmex o dawce 200 mg zawiera 3,5 mg (<1 mmol) sodu, czyli sód jest praktycznie nieobecny.

1 fiolka leku Gemcytabina-Farmex o dawce 1000 mg zawiera 17,5 mg (<1 mmol) sodu, czyli sód jest praktycznie nieobecny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Biorąc pod uwagę wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, nie należy stosować gemcytabiny w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków oczywistej konieczności.

Kobietom należy zalecić nie zajmować się ciążą w trakcie leczenia gemcytabiną oraz natychmiast powiadomić lekarza o zajściu w ciążę.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka matki i nie wyklucza się wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. W trakcie leczenia gemcytabiną należy przerwać karmienie piersią.

Plodność.

W trakcie badań nad płodnością gemcytabina powodowała hipospermatogenezę u samców myszy. W związku z tym mężczyznom otrzymującym leczenie gemcytabiną nie zaleca się planowania urodzenia dzieci w trakcie i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Ze względu na możliwość utraty płodności w wyniku terapii gemcytabiną, mężczyznom zaleca się podjęcie środków w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Ponieważ gemcytabina może powodować senność, od lekkiej do umiarkowanej, szczególnie w połączeniu z alkoholem, pacjenci powinni unikać eksploatacji urządzeń technicznych, prowadzenia samochodu, dopóki objaw nie zniknie.

Sposób stosowania i dawki.

Zastosowanie gemcytabiny może przeprowadzać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki.

Rak pęcherza moczowego.

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Zalecana dawka leku to 1000 mg/m2, którą należy podawać w formie 30-minutowej dożylnej infuzji. Dawkę tę podaje się w dniu 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu w połączeniu z cisplatyną. Cisplatynę należy podawać w zalecanej dawce 70 mg/m2 w pierwszym dniu po Gemcytabinie-Farmex lub w dniu drugim każdego 28-dniowego cyklu. Następnie powtarza się ten 4-tygodniowy cykl. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu jest możliwa w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Rak trzustki.

Zalecana dawka Gemcytabiny-Farmex wynosi 1000 mg/m2, którą należy podawać w formie dożylnej infuzji trwającej 30 minut, 1 raz w tygodniu przez 7 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa. Kolejne cykle składają się z cotygodniowych infuzji przez 3 tygodnie z przerwą w każdym czwartym tygodniu. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu jest możliwa w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Rak niedrobnokomórkowy płuc.

Monoterapia. Zalecana dawka wynosi 1000 mg/m2 i podaje się ją w formie 30-minutowej dożylnej infuzji 1 raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje jednotygodniowa przerwa. Należy powtarzać ten 4-tygodniowy cykl. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może być przeprowadzana w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Stosowanie skojarzone. Zalecana dawka wynosi 1250 mg/m2 powierzchni ciała i podaje się ją w formie dożylnej infuzji trwającej 30 minut w dniu 1. oraz 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można redukować w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent. Cisplatynę należy podawać w zalecanej dawce 75–100 mg/m2 1 raz na 3 tygodnie cyklu.

Rak piersi.

Stosowanie skojarzone. Zaleca się podawanie leku w połączeniu z paklitakselem w następującym schemacie: paklitaksel (175 mg/m2) podaje się w pierwszym dniu w formie 3-godzinnej dożylnej infuzji, po czym podaje się gemcytabinę (1250 mg/m2) w formie 30-minutowej dożylnej infuzji w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można redukować w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent. Przed pierwszym podaniem kombinacji gemcytabiny i paklitakselu liczba absolutna granulocytów u pacjentów musi wynosić co najmniej 1500 (×106/l).

Rak jajników.

Stosowanie skojarzone. Zaleca się podawanie leku w połączeniu z karboplatyną w dawkach: gemcytabina 1000 mg/m2 w formie 30-minutowej dożylnej infuzji w dniu 1. i 8. 21-dniowego cyklu. W dniu 1. cyklu po Gemcytabinie-Farmex należy podać karboplatynę w dawce zapewniającej AUC 4,0 mg/ml/min. Dawkę leku można redukować w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Monitorowanie toksyczności, indywidualne dobrać dawki, metody przerwania leczenia.

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością niehematologiczną.

W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy przeprowadzać okresowe badania przedmiotowe oraz kontrolować czynność nerek i wątroby. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może być przeprowadzana w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent. Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku wystąpienia znaczącej toksyczności niehematologicznej (stopień III lub IV), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, dawkę Gemcytabiny-Farmex można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej – decyzja należy do lekarza. Należy wstrzymać się z leczeniem, dopóki toksyczność nie zostanie skorygowana. Korekta dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu stosowanych w leczeniu skojarzonym przeprowadzana jest zgodnie z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków.

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością hematologiczną.

Na początku cyklu leczenia.

U pacjentów stosujących Gemcytabinę-Farmex przed każdą dawką należy kontrolować liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. Liczba absolutna granulocytów przed rozpoczęciem cyklu powinna wynosić co najmniej 1500 (×106/l), a liczba płytek krwi – 100000 (×106/l).

W trakcie cyklu leczenia.

W razie potrzeby dawkę Gemcytabiny-Farmex można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej zgodnie z następującą klasyfikacją:

*Należy wstrzymać się od podania dawki w cyklu, aż do osiągnięcia bezwzględnej liczby granulocytów na poziomie nie mniejszym niż 500 (x106/l), a płytek krwi – 50000 (x106/l).

*Podanie dawki nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie zostanie wznowione w pierwszym dniu następnego cyklu, gdy tylko bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (x10⁶/l), a płytek krwi – 100 000 (x10⁶/l).

*Dawka nie będzie podlegała wstrzymaniu w trakcie cyklu. Leczenie zostanie wznowione w pierwszym dniu następnego cyklu, gdy tylko liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (x106/l), a liczba płytek krwi – 100000 (x106/l).

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością hematologiczną w kolejnych cyklach, we wszystkich wskazaniach.

Dawkę Gemcytabina-Farmex należy zmniejszyć do 75 % pełnej dawki podawanej na początku leczenia w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:

liczba bezwzględna granulocytów < 500 x106/l przez ponad 5 dni;

liczba bezwzględna granulocytów < 100 x106/l przez ponad 3 dni;

nieutytułowa neutropenia;

liczba płytek krwi < 25 000 x106/l;

opóźnienie cyklu z powodu objawów toksyczności o więcej niż 1 tydzień.

Sposób stosowania.

Gemcytabina dobrze tolerowana jest podczas przeprowadzania infuzji i może być stosowana w leczeniu ambulatoryjnym. W przypadku wystąpienia krwiaka należy natychmiast przerwać infuzję i kontynuować podawanie do innej żyły. Po przeprowadzeniu infuzji należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Grupy pacjentów o szczególnych potrzebach.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ brakuje wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla tych pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym (˃65 lat). Lek dobrze tolerowany jest przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma podstaw do zakładania, że wymagane są modyfikacje dawki dla pacjentów w wieku podeszłym, poza tymi, które są już zalecane dla wszystkich pacjentów.

Instrukcje przygotowania roztworu (oraz dalszego rozcieńczenia, jeśli to konieczne). Jedynym zatwierdzonym rozpuszczalnikiem do rozpuszczenia sterylnego proszku Gemcytabina-Farmex jest

0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań bez substancji konserwujących.

Zgodnie z wartościami rozpuszczalności maksymalna stężenie Gemcytabina-Farmex po przygotowaniu roztworu wynosi 40 mg/ml. Przy stężeniach powyżej 40 mg/ml możliwe jest niepełne rozpuszczenie leku, czego należy unikać.

1. Przygotowanie roztworu oraz dalsze jego rozcieńczenie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych.

2. Aby przygotować roztwór, dodać nie mniej niż 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 200 mg proszku gemcytabiny lub nie mniej niż 25 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 1000 mg proszku gemcytabiny. Całkowita objętość po rozpuszczeniu wynosi 5,26 ml (fiolki zawierające 200 mg gemcytabiny) oraz 26,3 ml (fiolki zawierające 1000 mg gemcytabiny). Zapewnia to stężenie gemcytabiny 38 mg/ml, uwzględniające również objętość substytucyjną liofilizatu. Wstrząsnąć w celu rozpuszczenia. Przygotowany roztwór może być dalej rozcieńczany 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań bez substancji konserwujących. Odpowiednią ilość leku można podawać bezpośrednio po przygotowaniu lub dalej rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Otrzymany roztwór może być przezroczysty lub lekko żółtawy.

3. Środki do podania dożylnej należy przed zastosowaniem sprawdzić wizualnie pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany zabarwienia. W przypadku obecności zanieczyszczeń roztwór nie może być stosowany. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci. Gemcytabina nie jest zalecana dzieciom w wieku do 18 lat ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie .

Nie znano żadnego antydotum w przypadku przedawkowania gemcytabiny.

Klinicznie dopuszczalna toksyczność obserwowana była przy podawaniu dawki do 5,7 g/m2 w formie 30-minutowej infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzić odpowiednie badania krwi, a w razie potrzeby zastosować terapię objawową.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem gemcytabiną to nudności z wymiotami i bez wymiotów, podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST) oraz fosfatazy alkalicznej (u 60% pacjentów), proteinuria i hematuria (u 50% pacjentów), duszność (u 10–40% pacjentów, najczęściej u chorych na raka płuc), objawy alergiczne na skórze obserwowano u 25% pacjentów, a u 10% z nich występował świąd.

Częstotliwość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych zależy od dawki, szybkości podania oraz odstępu między dawkami. Działania niepożądane zależne od dawki obejmują obniżenie poziomu płytek krwi, leukocytów i granulocytów.

Dane uzyskane podczas badań klinicznych

Działania niepożądane w poniższej tabeli podano w kolejności zmniejszającej się częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można oszacować częstości występowania na podstawie dostępnych danych).

W poniższej tabeli działania niepożądane i ich częstość oparte są na danych z badań klinicznych. W każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Zastosowanie kombinowane w raku piersi.

Częstość występowania hematologicznej toksyczności stopnia III i IV, w szczególności neutropenii, zwiększa się przy zastosowaniu kombinowanym gemcytabiny z paklitakselem, choć zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie jest związane ze zwiększonym występowaniem infekcji ani zjawisk hemoragicznych. Osłabienie i gorączkowa neutropenia występują częściej przy zastosowaniu kombinowanym gemcytabiny z paklitakselem. Osłabienie niezwiązane z anemią zazwyczaj ustępuje po pierwszym cyklu terapii.

* Neutropenia stopnia IV, trwająca ponad 7 dni, obserwowano u 12,6 % pacjentów przy stosowaniu w połączeniu oraz u 5 % pacjentów przy stosowaniu samego paklitakselu.

Stosowanie w połączeniu w raku pęcherza moczowego.

Zastosowanie łączone w raku jajnika.

Zjawiska neuropatii sensorycznej obserwowano częściej podczas leczenia skojarzonego w porównaniu z monoterapią karboplatyną.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Jedynym przetestowanym rozpuszczalnikiem do rozpuszczenia sterylnego proszku Gemcytabina-Farmex jest 0,9 % roztwór chlorowodorku sodu do wstrzykiwań bez konserwantów.

Opakowanie.

Po 200 mg lub po 1000 mg w fiolce, po 1 fiolce w blistrze, po 1 blisterze w opakowaniu kartonowym.

Kategoria obrotu. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „FARMEKS GRUP”.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ulica Szewczenki 100.