Gemcitabina Pharmex
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HEMCITABINA-PHARMEX (GEMCITABINE-PHARMEX)
Composición:
Principio activo: gemcitabina (gemcitabine);
1 frasco contiene hidrocloruro de gemcitabina, equivalente a 200 mg o
1000 mg de gemcitabina;
Excipientes: manitol (E 421); acetato de sodio trihidratado; ácido clorhídrico diluido y/o hidróxido de sodio.
Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.
Principales propiedades físico-químicas: masa porosa o polvo liofilizado de color blanco.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos. Análogos estructurales de la pirimidina. Código ATC L01B C05.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Actividad citotóxica en cultivos celulares.
La gemcitabina ejerce una acción citotóxica significativa sobre diversos tipos de células humanas cancerosas y células cultivadas de cáncer en ratones. La gemcitabina es específicamente dependiente de la fase celular, destruyendo principalmente células que se encuentran en la fase de síntesis del ADN (fase S), y bajo ciertas condiciones bloquea el paso de las células a través del punto de control entre las fases G1/S.
Actividad antineoplásica en modelos preclínicos.
En modelos animales de tumores, la actividad antineoplásica de la gemcitabina depende del esquema de administración. Cuando se administró diariamente, se observó una alta letalidad en los animales y una mínima actividad antineoplásica. Sin embargo, al administrar gemcitabina cada tres o cuatro días en dosis no letales, se observó una actividad antineoplásica significativa contra una amplia gama de tumores en ratones.
Mecanismo de acción.
Metabolismo intracelular y mecanismo de acción.
La gemcitabina (dFdC) es un antimetabolito pirimidínico que se metaboliza intracelularmente mediante la enzima nucleósido cinasa a sus formas activas difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP). Se ha demostrado que la acción citotóxica de la gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis del ADN por dos metabolitos activos: el nucleósido difosfato y el trifosfato. En primer lugar, el nucleósido difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa, enzima que cataliza las reacciones que producen desoxinucleótidos trifosfato (dCTP) necesarios para la síntesis del ADN. La inhibición de esta enzima provoca una reducción en la concentración de desoxinucleótidos en general, y especialmente de desoxinucleótidos trifosfato. En segundo lugar, dFdCTP compite con dCTP durante la síntesis del ADN (auto-potenciación).
Además, una pequeña cantidad de gemcitabina puede incorporarse al ARN. De este modo, la reducción de la concentración intracelular de dCTP facilita la incorporación de los nucleósidos trifosfato de gemcitabina a la cadena de ADN. La polimerasa ε del ADN no es capaz de eliminar la gemcitabina ni de reparar las cadenas de ADN en síntesis. Tras la incorporación de los metabolitos intracelulares de gemcitabina a las cadenas de ADN en formación, se añade un nucleótido adicional, lo que conduce a una inhibición completa de la síntesis posterior del ADN (terminación encubierta de la cadena) y a la muerte celular programada conocida como apoptosis.
Farmacocinética.
La farmacocinética de la gemcitabina se estudió en siete ensayos con participación de 353 pacientes. En los estudios participaron 121 mujeres y 232 hombres con edades comprendidas entre 29 y 79 años. Aproximadamente el 45 % de estos pacientes tenía diagnóstico de cáncer de pulmón no microcítico y el 35 %, cáncer de páncreas. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se obtuvieron tras la administración de dosis entre 500 y 2592 mg/m², administradas mediante infusión durante un intervalo de tiempo de 0,4 a 1,2 horas.
Las concentraciones máximas en plasma (medidas 5 minutos antes de finalizar la infusión) oscilaron entre 3,2 y 45,5 µg/ml. Las concentraciones plasmáticas del componente principal tras la administración de una dosis de 1000 mg/m² durante 30 minutos superaron los 5 µg/ml aproximadamente 30 minutos después de finalizar la infusión y superaron los 0,4 µg/ml una hora más tarde.
Distribución.
El volumen de distribución en la cámara central es de 12,4 l/m² en mujeres y de 17,5 l/m² en hombres (la variabilidad interindividual es del 91,9 %). El volumen de distribución en la cámara periférica fue de 47,4 l/m² y no dependió del sexo. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante y puede despreciarse.
Período de semivida.
Dependiendo de la edad y el sexo, el período de semivida oscila entre 42 y 94 minutos. Tras la administración del fármaco en las dosis recomendadas, el proceso de eliminación de la gemcitabina se completa casi por completo entre 5 y 11 horas tras el inicio de la infusión. Cuando se administra gemcitabina una vez por semana, no se produce acumulación del fármaco.
Metabolismo.
La gemcitabina se metaboliza rápidamente por la citidina desaminasa en el hígado, riñones, sangre y otros tejidos. Como resultado del metabolismo intracelular de la gemcitabina, se forman los monofosfatos, difosfatos y trifosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP, respectivamente), considerándose metabolitos activos dFdCDP y dFdCTP. Estos metabolitos intracelulares no se detectan en plasma ni en orina. El principal metabolito, el 2'-desoxi-2',2'-difluorouridina (dFdU), es inactivo y se detecta en plasma y orina.
Eliminación.
El aclaramiento sistémico varía entre 29,2 l/h/m² y 92,2 l/h/m², dependiendo de la edad y el sexo (la variabilidad interindividual es del 52,2 %). El aclaramiento en mujeres es aproximadamente un 25 % menor que en hombres. A pesar de la velocidad de aclaramiento, este disminuye con la edad tanto en hombres como en mujeres. Tras la administración de gemcitabina en la dosis recomendada de 1000 mg/m² mediante infusión durante 30 minutos, el aclaramiento más bajo en mujeres y hombres no justifica la reducción de la dosis de gemcitabina.
Eliminación urinaria. Menos del 10 % del fármaco se excreta sin cambios.
El aclaramiento renal fue de 2-7 l/h/m².
Durante la semana posterior a la administración, se elimina entre el 92 % y el 98 % de la dosis administrada, siendo el 99 % excretado por orina, principalmente en forma de dFdU, y el 1 % de la dosis administrada se elimina por heces.
Terapia combinada de gemcitabina con paclitaxel.
La terapia combinada de gemcitabina con paclitaxel no afecta a la farmacocinética de ninguno de los dos medicamentos.
Terapia combinada de gemcitabina con carboplatino.
La terapia combinada de gemcitabina con carboplatino no afecta a la farmacocinética de la gemcitabina.
Alteraciones de la función renal.
La insuficiencia renal de grado moderado o intermedio (velocidad de filtración glomerular entre 30 ml/min y 80 ml/min) no tiene un impacto significativo y prolongado sobre la farmacocinética de la gemcitabina.
Datos preclínicos de seguridad.
En estudios realizados en ratones y perros durante hasta 6 meses, se observó una supresión dependiente de la dosis en la hematopoyesis, cuyos efectos fueron reversibles. La gemcitabina mostró actividad mutagénica en el análisis de mutaciones in vitro y en el ensayo de micronúcleos en médula ósea in vivo. No se realizaron estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. En estudios de fertilidad, la gemcitabina provocó hipospermatogénesis reversible en ratones macho. No se observó efecto sobre la fertilidad femenina. La evaluación de estudios experimentales en animales mostró toxicidad reproductiva, por ejemplo, malformaciones congénitas y otros efectos adversos sobre el desarrollo del embrión o feto, sobre el curso de la gestación o sobre el desarrollo peri y posnatal.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de vejiga urinaria. Gemcitabina en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento del cáncer de vejiga localmente recurrente o metastásico.
Cáncer de páncreas. Gemcitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico.
Cáncer de pulmón no microcítico. Gemcitabina en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico. El tratamiento con gemcitabina como monoterapia puede considerarse en pacientes de edad avanzada y en pacientes con estado funcional 2.
Cáncer de ovario. Gemcitabina en combinación con carboplatino está indicado para el tratamiento de la carcinoma epitelial de ovario localmente avanzada o metastásica en pacientes con recidiva de carcinoma epitelial de ovario tras un período de remisión de al menos
6 meses tras la terapia de primera línea con fármacos basados en platino.
Cáncer de mama. Gemcitabina en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama inoperable, localmente recurrente o metastásico, tras una quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa. Debe administrarse previamente un antraciclino, salvo que existan contraindicaciones clínicas.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Periodo de lactancia.
Precauciones especiales de seguridad.
Características especiales de la preparación de la solución para infusión.
Como con otros citostáticos, se debe prestar especial atención a la preparación y administración de la solución para infusión. La preparación de la solución debe realizarse en una cabina de seguridad con el uso de guantes y batas protectoras. Si no es posible trabajar en una cabina de seguridad, deben utilizarse mascarilla y gafas protectoras.
La exposición de la solución a los ojos puede provocar una fuerte irritación. En tal caso, los ojos deben lavarse inmediatamente y a fondo con agua. Si la irritación persiste, debe consultarse con un médico. En caso de contacto con la piel, lavar inmediatamente la zona afectada con agua.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios específicos sobre interacciones.
Radiotherapia.
Radiotherapia concomitante. La toxicidad asociada al tratamiento combinado depende de múltiples factores, incluyendo la dosis de gemcitabina, la frecuencia de las infusiones, la dosis de radiación, la técnica utilizada, la zona y el volumen irradiado.
Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que gemcitabina posee actividad radiosensibilizante. En un ensayo clínico en el que se administró gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m² durante un período de hasta 6 semanas junto con radioterapia torácica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó una toxicidad significativa en forma de mucositis grave y potencialmente mortal, esofagitis y neumonitis, especialmente en pacientes tratados con dosis altas de radioterapia (volumen tratado mediano de 4.795 cm³). En estudios posteriores se propuso que la administración de gemcitabina en dosis más bajas junto con radioterapia concomitante podría reducir esta toxicidad, como se observó en un estudio de fase II en cáncer de pulmón no microcítico, en el que se administró radioterapia torácica a 66 Gy junto con gemcitabina (600 mg/m², cuatro veces) y cisplatino (80 mg/m², dos veces) durante 6 semanas. El régimen óptimo de administración segura de gemcitabina junto con dosis terapéuticas de radiación aún no ha sido definido para todos los tipos de tumores.
Radiotherapia no concomitante (>7 días). El análisis de datos no mostró aumento de toxicidad cuando gemcitabina se administró más de 7 días antes o después de la radiación, excepto en casos de "memoria por radiación". Los datos indican que la administración de gemcitabina puede iniciarse una vez que los efectos agudos de la radiación hayan desaparecido, al menos una semana después de la radioterapia.
Se han notificado lesiones tisulares posteriores a radioterapia (por ejemplo, esofagitis, colitis y neumonitis), tanto con administración concomitante como no concomitante de gemcitabina.
No se recomienda la administración conjunta de vacunas vivas atenuadas, incluida la vacuna contra la fiebre amarilla, debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal, especialmente en pacientes con inmunosupresión.
Características de uso.
El aumento de la duración y frecuencia de administración de las dosis incrementa la toxicidad.
Durante el tratamiento con gemcitabina se han observado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), el síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica, NET) y la pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG), que pueden poner en peligro la vida o provocar un resultado letal. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas y deben mantenerse bajo estricta vigilancia respecto a reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas que indiquen estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la gemcitabina.
Toxicidad hematológica.
La gemcitabina puede provocar mielosupresión, que conduce a leucopenia, trombocitopenia y anemia.
A los pacientes que reciben gemcitabina se les debe verificar, antes de cada dosis, el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos.
Se debe considerar la posibilidad de suspender o modificar el tratamiento cada vez que se detecte una toxicidad inducida por el fármaco en la médula ósea (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). No obstante, la mielosupresión es generalmente de corta duración y en la mayoría de los casos no conduce a la reducción de la dosis ni a la interrupción del tratamiento. El recuento de células sanguíneas periféricas puede disminuir incluso después de la suspensión de la terapia con gemcitabina. El tratamiento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función de la médula ósea. Como ocurre con otros agentes citotóxicos, se debe considerar el riesgo de supresión medular acumulativa cuando se administra gemcitabina junto con otros fármacos quimioterapéuticos.
Insuficiencia hepática y renal. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática o renal, ya que durante los estudios clínicos no se obtuvieron datos suficientes para recomendar dosis precisas para estos pacientes (véase la sección «Características de uso»). La administración de gemcitabina en casos de metástasis hepáticas, hepatitis, antecedentes de alcoholismo o cirrosis hepática puede provocar un aumento de la insuficiencia hepática. Se debe realizar periódicamente una evaluación de laboratorio de los parámetros renales y hepáticos (incluyendo estudios virológicos).
Radioterapia concomitante.
Durante la radioterapia concomitante (simultánea o ≤ 7 días después) se han notificado casos de toxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Vacunas vivas.
No se recomienda la administración de la vacuna contra la fiebre amarilla ni de otras vacunas vivas atenuadas a pacientes que estén recibiendo tratamiento con gemcitabina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR).
Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con consecuencias potencialmente graves en pacientes que recibieron tratamiento con gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos. En la mayoría de los pacientes que recibieron gemcitabina y en quienes se notificaron casos de SEPR, se observaron hipertensión aguda y crisis epilépticas. También pueden presentarse otros síntomas, tales como cefalea, letargo, confusión mental y pérdida de la visión.
Este estado (síndrome) se diagnostica mediante resonancia magnética (RM). El síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) es un estado reversible si se aplican las medidas de soporte adecuadas. Si se desarrolla SEPR durante el tratamiento con gemcitabina, se debe suspender la terapia y comenzar las medidas de soporte, incluyendo el control de la presión arterial y el tratamiento anticonvulsivante.
Sistema cardiovascular.
Debido al riesgo de trastornos cardíacos o vasculares asociados con la administración de gemcitabina, se debe prestar especial atención al prescribir gemcitabina a pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares.
Síndrome de fuga capilar.
Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar en pacientes que recibieron gemcitabina como monoterapia o en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos. Si se detecta a tiempo y se aplica el tratamiento adecuado, el síndrome de fuga capilar generalmente es tratable, aunque también se han notificado resultados letales. Esta condición se produce por un aumento de la permeabilidad vascular sistémica, por el cual líquidos y proteínas pasan desde el espacio intravascular al intersticial. Se han notificado signos clínicos como edema generalizado, aumento de peso, hipoalbuminemia, hipotensión arterial grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. La administración del fármaco debe suspenderse ante la aparición de los primeros signos del síndrome de fuga capilar y se debe aplicar el tratamiento adecuado. El síndrome de fuga capilar puede presentarse en ciclos posteriores y generalmente se asocia con el síndrome de distrés respiratorio del adulto.
Sistema respiratorio.
Se han notificado efectos pulmonares, a veces muy graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA)). Si se presentan estos fenómenos, se debe considerar la suspensión del tratamiento con gemcitabina. El estado puede mejorarse mediante la aplicación temprana de medidas de terapia sintomática.
Sistema urinario y genitourinario.
Síndrome hemolítico-urémico (SHU).
Datos clínicos relacionados con el SHU se han notificado raramente en datos poscomercialización en pacientes que recibieron gemcitabina. El SHU es potencialmente mortal. La administración del fármaco debe suspenderse ante la aparición de los primeros signos de evidencia de anemia hemolítica microangiopática, por ejemplo, una rápida disminución de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina sérica, creatinina sérica, urea en sangre o lactato deshidrogenasa. La insuficiencia renal puede no ser reversible incluso tras la suspensión del tratamiento y puede surgir la necesidad de diálisis.
Fertilidad.
En estudios de fertilidad, la gemcitabina provocó hipospermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con gemcitabina planificar la paternidad durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al mismo. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad como consecuencia del tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres considerar la preservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.
Sodio.
1 frasco del medicamento Gemcitabina-Farmex, dosis de 200 mg, contiene 3,5 mg (<1 mmol) de sodio, es decir, prácticamente carece de sodio.
1 frasco del medicamento Gemcitabina-Farmex, dosis de 1000 mg, contiene 17,5 mg (<1 mmol) de sodio, es decir, prácticamente carece de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
No existen datos adecuados sobre el uso de gemcitabina en mujeres embarazadas. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Considerando los resultados en animales y el mecanismo de acción, no se debe utilizar gemcitabina durante el embarazo, excepto en casos de necesidad clara.
Se debe recomendar a las mujeres que eviten el embarazo durante el tratamiento con gemcitabina y que informen inmediatamente a su médico si quedan embarazadas.
Lactancia.
No se sabe si la gemcitabina se excreta en la leche materna, y no se puede descartar la posibilidad de reacciones adversas en lactantes alimentados con leche materna. Durante el tratamiento con gemcitabina, se debe suspender la lactancia.
Fertilidad.
En estudios de fertilidad, la gemcitabina provocó hipospermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto, no se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con gemcitabina planificar la paternidad durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al mismo. Debido al riesgo de pérdida de fertilidad como consecuencia del tratamiento con gemcitabina, se recomienda a los hombres considerar la preservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios específicos sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que la gemcitabina puede provocar somnolencia, de leve a moderada, especialmente en combinación con alcohol, los pacientes deben evitar conducir vehículos o utilizar maquinaria hasta que este efecto adverso desaparezca.
Vía de administración y dosis.
Gemcitabina solo debe ser administrado por un médico con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Dosis recomendadas.
Cáncer de vejiga.
Uso combinado. Adultos. Se recomienda una dosis del medicamento de 1000 mg/m², que debe administrarse mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. Esta dosis debe administrarse en el día 1, día 8 y día 15 de cada ciclo de 28 días, en combinación con cisplatino. El cisplatino debe administrarse en una dosis recomendada de 70 mg/m² en el primer día después de Gemcitabina-Farmex o en el segundo día de cada ciclo de 28 días. A continuación, se debe repetir este ciclo de 4 semanas. La reducción de la dosis en cada ciclo o durante un ciclo determinado es posible dependiendo del grado de toxicidad que experimente el paciente.
Cáncer de páncreas.
La dosis recomendada de Gemcitabina-Farmex es de 1000 mg/m², que debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos, una vez por semana durante 7 semanas, seguido de una pausa de una semana. Los ciclos siguientes consisten en infusiones semanales durante 3 semanas consecutivas con una pausa cada cuarta semana. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado dependiendo del grado de toxicidad que experimente el paciente.
Cáncer de pulmón no microcítico.
Monoterapia. La dosis recomendada es de 1000 mg/m² y se administra mediante infusión intravenosa de 30 minutos, una vez por semana durante 3 semanas, seguido de una pausa de una semana. El ciclo de 4 semanas debe repetirse. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado dependiendo del grado de toxicidad que experimente el paciente.
Uso combinado. La dosis recomendada es de 1250 mg/m² de superficie corporal y se administra mediante infusión intravenosa durante 30 minutos en el día 1 y día 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado dependiendo del grado de toxicidad que experimente el paciente. El cisplatino debe administrarse en una dosis recomendada de 75-100 mg/m² una vez cada 3 semanas del ciclo.
Cáncer de mama.
Uso combinado. El medicamento en combinación con paclitaxel se recomienda administrar según el siguiente régimen: el paclitaxel (175 mg/m²) se administra el primer día mediante infusión intravenosa de tres horas, seguido de gemcitabina (1250 mg/m²) mediante infusión intravenosa de 30 minutos en el día 1 y día 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado dependiendo del grado de toxicidad que experimente el paciente. Antes de la primera administración de la combinación de gemcitabina y paclitaxel, el número absoluto de granulocitos en los pacientes debe ser al menos de 1500 (×10⁶/l).
Cáncer de ovario.
Uso combinado. El medicamento en combinación con carboplatino se recomienda administrar en las siguientes dosis: gemcitabina 1000 mg/m² mediante perfusión intravenosa de 30 minutos en el día 1 y día 8 de un ciclo de 21 días. En el día 1 del ciclo, tras Gemcitabina-Farmex, se debe administrar carboplatino en una dosis que proporcione un AUC de 4,0 mg/ml/min. La dosis del medicamento puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado dependiendo del grado de toxicidad que experimente el paciente.
Control de la toxicidad, ajuste individual de la dosis, métodos de interrupción del tratamiento.
Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad no hematológica.
Para detectar la toxicidad no hematológica, se deben realizar exámenes objetivos periódicos y pruebas de función renal y hepática. La dosis puede reducirse en cada ciclo o durante un ciclo determinado dependiendo del grado de toxicidad que experimente el paciente. En general, ante la aparición de toxicidad no hematológica de grado significativo (grado III o IV), excepto náuseas o vómitos, la dosis de Gemcitabina-Farmex puede reducirse o la administración de la dosis puede posponerse en caso de toxicidad hematológica, según criterio del médico. Debe suspenderse el tratamiento hasta que la toxicidad se haya corregido. El ajuste de la dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel, utilizados en el tratamiento combinado, se realizará según las instrucciones de uso médico de estos medicamentos.
Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad hematológica.
Al inicio del ciclo de tratamiento.
En los pacientes que reciben Gemcitabina-Farmex, antes de cada dosis se debe verificar el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos. El número absoluto de granulocitos antes del inicio del ciclo debe ser al menos de 1500 (×10⁶/l), y el de plaquetas de 100000 (×10⁶/l).
Durante el ciclo de tratamiento.
Si es necesario, la dosis de Gemcitabina-Farmex puede reducirse o la administración de la dosis puede posponerse en caso de toxicidad hematológica según la siguiente gradación:
| Modificación de la dosis de Gemcitabina-Farmex en monoterapia o en combinación con cisplatino durante el ciclo de tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de páncreas |
|||
| Cantidad absoluta de granulocitos (x10⁶/l) |
Cantidad de plaquetas (x10⁶/l) |
Porcentaje de la dosis estándar de Gemcitabina-Farmex |
|
| > 1000 500-1000 < 500 |
y o o |
> 100000 50000-100000 < 50000 |
100 75 suspender la administración de la dosis* |
*Se debe abstenerse de administrar la dosis durante el ciclo hasta que la cantidad absoluta de granulocitos alcance un valor de al menos 500 (x10⁶/l) y la de plaquetas, 50 000 (x10⁶/l).
| Modificación de la dosis de Gemcitabina-Farmex durante el ciclo de tratamiento según la indicación: cáncer de mama en combinación con paclitaxel |
|||
| Cantidad absoluta de granulocitos (x10⁶/l) |
Cantidad de plaquetas (x10⁶/l) |
Porcentaje de la dosis estándar de Gemcitabina-Farmex |
|
| > 1200 1000-1200 700-1000 < 700 |
y o y o |
> 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000 |
100 75 50 suspender la administración de la dosis* |
*La dosis no se reanudará durante el ciclo. El tratamiento se iniciará el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como la cantidad absoluta de granulocitos alcance un valor de al menos 1500 (x10⁶/l) y la de plaquetas alcance 100000 (x10⁶/l).
| Modificación de la dosis de Gemcitabina-Farmex durante el ciclo de tratamiento según la indicación: cáncer de ovario en combinación con carboplatino |
|||
| Cantidad absoluta de granulocitos (x10⁶/l) |
Cantidad de plaquetas (x10⁶/l) |
Porcentaje de la dosis estándar de Gemcitabina-Farmex |
|
| > 1500 1000-1500 < 1000 |
y o o |
≥ 100000 75000-100000 < 75000 |
100 50 suspender la administración de la dosis* |
*La dosis no se recuperará durante el ciclo. El tratamiento se iniciará el primer día del siguiente ciclo, tan pronto como la cuenta absoluta de granulocitos alcance un valor de al menos 1500 (x10⁶/l) y la de plaquetas de 100000 (x10⁶/l).
Modificación de la dosis relacionada con la toxicidad hematológica durante los ciclos posteriores, para todas las indicaciones.
La dosis de Gemcitabina-Farmex deberá reducirse al 75 % de la dosis completa administrada al inicio del tratamiento, en caso de presentarse cualquiera de las siguientes manifestaciones de toxicidad hematológica:
- Cuenta absoluta de granulocitos < 500 x10⁶/l durante más de 5 días;
- Cuenta absoluta de granulocitos < 100 x10⁶/l durante más de 3 días;
- Neutropenia febril;
- Cuenta de plaquetas < 25.000 x10⁶/l;
- Retraso del ciclo debido a manifestaciones de toxicidad por más de 1 semana.
Método de administración.
La gemcitabina es bien tolerada durante la infusión y puede administrarse en régimen ambulatorio. En caso de aparición de hematoma, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y continuar la administración en otra vena. Es necesario controlar cuidadosamente el estado del paciente tras la infusión.
Grupos especiales de pacientes.
Pacientes con insuficiencia hepática y renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal, ya que no hay datos suficientes para recomendar dosis precisas en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada (˃65 años). El medicamento es bien tolerado en pacientes de 65 años o más. No existen razones para considerar que se requieran ajustes de dosis específicos para pacientes de edad avanzada, aparte de los ya recomendados para todos los pacientes.
Instrucciones para la preparación de la solución (y posterior dilución, si es necesario). El único diluyente evaluado para la reconstitución del polvo estéril de Gemcitabina-Farmex es la solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % sin conservantes.
De acuerdo con los valores de solubilidad, la concentración máxima de Gemcitabina-Farmex tras la reconstitución es de 40 mg/ml. A concentraciones superiores a 40 mg/ml puede producirse una disolución incompleta del fármaco, por lo que debe evitarse.
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La preparación de la solución y su posterior dilución deben realizarse en condiciones asépticas.
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Para la reconstitución, añadir al menos 5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % sin conservantes a un frasco que contenga 200 mg de polvo de gemcitabina, o al menos 25 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % sin conservantes a un frasco que contenga 1000 mg de polvo de gemcitabina. El volumen total tras la disolución será de 5,26 ml (frascos que contienen 200 mg de gemcitabina) y 26,3 ml (frascos que contienen 1000 mg de gemcitabina). Esto proporciona una concentración de gemcitabina de 38 mg/ml, que incluye el volumen de desplazamiento del liofilizado. Agitar para disolver. La solución reconstituida puede diluirse posteriormente con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % sin conservantes. La cantidad adecuada del medicamento puede administrarse inmediatamente tras la preparación o diluirse adicionalmente con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. La solución resultante puede ser transparente o ligeramente amarillenta.
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Los productos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su uso para detectar partículas extrañas y cambios de color. Si se observan partículas extrañas, la solución no debe utilizarse. Cualquier resto no utilizado del medicamento o desechos debe eliminarse de acuerdo con la legislación vigente.
Pacientes pediátricos. La gemcitabina no se recomienda en niños menores de 18 años debido a la falta de datos suficientes sobre su seguridad y eficacia.
Sobredosis.
No existe antídoto conocido para la sobredosis de gemcitabina.
Se ha observado toxicidad clínicamente tolerable con dosis de hasta 5,7 g/m² administradas mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 2 semanas.
En caso de sospecha de sobredosis, se debe realizar un control del estado del paciente, realizar análisis sanguíneos apropiados y, si es necesario, administrar tratamiento sintomático.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el tratamiento con gemcitabina son náuseas, con o sin vómitos, elevación de las transaminasas hepáticas (ALT y AST) y de la fosfatasa alcalina (en el 60 % de los pacientes), proteinuria y hematuria (en el 50 % de los pacientes), disnea (en el 10-40 % de los pacientes, más frecuentemente en pacientes con cáncer de pulmón), erupciones cutáneas alérgicas observadas en el 25 % de los pacientes, y en el 10 % de ellos acompañadas de prurito.
La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis, la velocidad de administración y los intervalos entre dosis. Las reacciones adversas dependientes de la dosis incluyen disminución de plaquetas, leucocitos y granulocitos.
Datos obtenidos durante estudios clínicos
Las reacciones adversas en la tabla siguiente se presentan en orden decreciente de gravedad según frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas y sus frecuencias que figuran en la siguiente tabla se basan en datos de estudios clínicos. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de severidad.
| Órganos y sistemas |
Frecuencia |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuentes:
Frecuencia desconocida:
|
| Trastornos del sistema hematopoyético y linfático |
Muy frecuentes:
(neutropenia grado III = 19,3 %; grado IV = 6 %) la supresión de la médula ósea es generalmente de leve a moderada y afecta principalmente al recuento de granulocitos.
Frecuentes:
Muy raros:
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
Muy raros:
|
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Frecuentes:
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes:
No frecuentes:
Muy raros:
|
| Trastornos cardiacos |
No frecuentes:
Raros:
|
| Trastornos vasculares |
Raros:
Muy raros: síndrome de fuga capilar (véase sección «Precauciones de uso») |
| Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino |
Muy frecuentes:
Frecuentes:
No frecuentes:
Raros:
|
| Trastornos del sistema gastrointestinal |
Muy frecuentes:
Frecuentes:
Muy raros:
|
| Trastornos del sistema hepatobiliar |
Muy frecuentes:
Frecuentes:
No frecuentes:
Raros:
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes:
Frecuentes:
Raros:
Muy raros:
Desconocido:
|
| Trastornos del aparato musculoesquelético |
Frecuentes:
|
| Trastornos del sistema urinario y reproductor |
Frecuentes:
No frecuentes:
|
| Trastornos generales |
Muy frecuentes:
Frecuentes:
Raros:
|
| Lesiones, intoxicaciones y complicaciones relacionadas con procedimientos |
Raros:
|
Uso combinado en el cáncer de mama.
La frecuencia de eventos de toxicidad hematológica de grados III y IV, especialmente neutropenia, aumenta con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel, aunque el incremento en la frecuencia de estas reacciones adversas no se asocia con una mayor frecuencia de infecciones o manifestaciones hemorrágicas. Se observa con mayor frecuencia debilidad y neutropenia febril con la administración combinada de gemcitabina y paclitaxel. La debilidad, no asociada con anemia, generalmente desaparece tras el primer ciclo de tratamiento.
| Eventos adversos de grado III y IV con paclitaxel en monoterapia en comparación con la combinación de gemcitabina y paclitaxel |
||||
| Número de pacientes (%) |
||||
| Monoterapia con paclitaxel (N=259) |
Combinación de gemcitabina y paclitaxel (N=262) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parámetros de laboratorio |
||||
| Anemia |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
| Trombocitopenia |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
| Neutropenia |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
| Parámetros no hematológicos |
||||
| Neutropenia febril |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
| Debilidad |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
| Diarréa |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
| Neuropatía motora |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
| Neuropatía sensorial |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
* La neutropenia grado IV que duró más de 7 días se observó en el 12,6 % de los pacientes con administración combinada y en el 5 % de los pacientes con administración de paclitaxel únicamente.
Administración combinada en cáncer de vejiga.
| Reacciones adversas de grado III y IV con el régimen MBDC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) en comparación con la combinación de gemcitabina y cisplatino |
||||
| Número de pacientes (%) |
||||
| Combinación MBDC (N=196) |
Combinación de gemcitabina con cisplatino (N=200) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parámetros de laboratorio |
||||
| Anemia |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
| Trombocitopenia |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
| Parámetros no hematológicos |
||||
| Náuseas y vómitos |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
| Diarrhea |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
| Infección |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
| Estomatitis |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Tratamiento combinado en cáncer de ovario.
| Reacciones adversas de grado III y IV con monoterapia de carboplatino en comparación con la combinación de gemcitabina y carboplatino |
||||
| Número de pacientes (%) |
||||
| Carboplatino (N=174) |
Combinación de gemcitabina y carboplatino (N=175) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parámetros de laboratorio |
||||
| Anemia |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
| Neutropenia |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
| Trombocitopenia |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
| Leucopenia |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
| Parámetros no hematológicos |
||||
| Hemorragia |
0 (0) |
0 (0) |
3 (1,8) |
0 (0) |
| Neutropenia febril |
0 (0) |
0 (0) |
2 (1,1) |
0 (0) |
| Infección sin neutropenia |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
1 (0,6) |
Los fenómenos de neuropatía sensorial se observaron con mayor frecuencia durante el tratamiento combinado en comparación con la monoterapia con carboplatino.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Duración del período de validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
El único diluyente ensayado para la disolución del polvo estéril de Gemcitabina-Farmex es la solución inyectable al 0,9 % de cloruro de sodio sin conservantes.
Envase.
200 mg o 1000 mg por vial, 1 vial por envase blíster, 1 envase blíster por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
S.L. «FARMEKS GRUP».
Dirección del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.
Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.