Gemcytabina Fares

INSTRUKCJA stosowania leku Gemcytabina Fares (Gemcitabine PhaRes)

Skład:

substancja czynna: gemcytabina;

1 fiolka zawiera od 200 mg do 1000 mg chlorowodorku gemcytabiny odpowiadającego 200 mg lub 1000 mg gemcytabiny;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421), octan sodu trihydrt, kwas solny, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wlewania dożylnej.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Analogi pirymidyny. Kod ATC: L01BC05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Aktywność cytotoksyczna w kulturach komórkowych

Gemcytabina Fares wykazuje znaczną cytotoksyczność wobec różnych typów ludzkich komórek nowotworowych oraz hodowanych komórek nowotworowych myszy. Gemcytabina Fares wykazuje specyficzność fazową wobec cyklu komórkowego, niszcząc przede wszystkim komórki przechodzące fazę syntezy DNA (faza S), a w pewnych warunkach blokując przejście komórek przez granicę faz G1/S. In vitro działanie cytotoksyczne gemcytabiny zależy od stężenia i czasu.

Działanie przeciwnowotworowe w modelach przedklinicznych

W zwierzęcych modelach nowotworów działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależy od schematu podania. Codzienne podawanie gemcytabiny powodowało wysoką śmiertelność wśród zwierząt oraz minimalne działanie przeciwnowotworowe. Natomiast podawanie gemcytabiny co trzeci lub czwarty dzień w dawkach nieletalnych wykazywało istotne działanie przeciwnowotworowe przeciwko szerokiemu spektrum nowotworów u myszy.

Mechanizm działania

Gemcytabina Fares (dFdC) jest antymetabolitem pirymidynowym, który wewnątrzkomórkowo metabolizuje się pod wpływem nukleozydokinazy do aktywnych form: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny wynika z hamowania syntezy DNA przez dwa aktywne metabolity – difosforan i trifosforan.

Po pierwsze, metabolit difosforanowy (dFdCDP) hamuje rybonukleotydoreduktazę. Enzym ten katalizuje reakcje prowadzące do powstawania deoksyrybonukleozyd trifosforanów (dCTP) niezbędnego do syntezy DNA, co prowadzi do zmniejszenia stężenia deoksyrybonukleozydów ogólnie, a zwłaszcza stężenia dCTP. Po drugie, dFdCTP, włączając się do DNA, konkurować z dCTP.

Dodatkowo pewne ilości gemcytabiny mogą być włączane do RNA. Obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP ułatwia włączenie trifosforanów nukleozydowych do łańcucha DNA. Polimerazy DNA typu epsilon nie są w stanie usuwać gemcytabiny ani naprawiać syntezowanych łańcuchów DNA. Po przyłączeniu wewnątrzkomórkowych metabolitów gemcytabiny do syntezowanych łańcuchów DNA, do łańcucha DNA przyłącza się jeden dodatkowy nukleotyd, co prowadzi do całkowitego hamowania dalszej syntezy DNA i zaplanowanej śmierci komórki, znanej jako apoptoza.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę gemcytabiny badano w siedmiu badaniach klinicznych z udziałem 353 pacjentów. W badaniach uczestniczyło 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. Około 45% tych pacjentów cierpiało na naczyniakorak niejawnokomórkowy, a u 35% stwierdzono raka trzustki. Po podaniu leku w dawkach od 500 do 2592 mg/m² w formie wlewu trwającego 0,4–1,2 godziny otrzymano następujące parametry farmakokinetyczne.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie w osoczu (otrzymane w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu) wynosiło 3,2–45,5 μg/ml. Stężenie w osoczu głównego składnika po podaniu dawki 1000 mg/m² w ciągu 30 minut przekraczało 5 μg/ml około 30 minut po zakończeniu wlewu i przekraczało 0,4 μg/ml jeszcze przez kolejną godzinę.

Rozkład

Objętość rozkładu w krwi centralnej wynosi 12,4 l/m² u kobiet i 17,5 l/m² u mężczyzn (indywidualna zmienność wynosi 91,9%).

Objętość rozkładu w krwi obwodowej wynosi 47,4 l/m² (niezależnie od płci). Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i można je pominąć.

Metabolizm

Gemcytabina Fares jest szybko metabolizowana przez cytydynę deaminazę w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. W wyniku wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny powstają monofosforany, difosforany i trifosforany gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), przy czym za aktywne uznaje się dFdCDP i dFdCTP. Te wewnątrzkomórkowe metabolity nie są wykrywalne w osoczu ani w moczu. Głównym metabolitem jest 2'-dezoksy-2',2'-difluorourydyna (dFdU) – substancja nieaktywna, wykrywalna w osoczu i moczu.

Wydalanie

Clirens systemowy wynosi od 29,2 do 92,2 l/h/m², w zależności od płci i wieku (indywidualna zmienność wynosi 52,2%). Clirens u kobiet był o około 25% niższy niż u mężczyzn. Mimo szybkości, clirens u mężczyzn i kobiet maleje z wiekiem. Po podaniu gemcytabiny w zalecanej dawce 1000 mg/m² w formie wlewu trwającego 30 minut, niższy clirens u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu do zmniejszenia dawki leku.

Wydalanie z moczem: mniej niż 10% leku wydaje się w niezmienionej formie. Clirens nerkowy wynosi 2–7 l/h/m².

Okres półtrwania wynosi od 42 do 94 minut, w zależności od wieku i płci. Po podaniu leku w zalecanych dawkach proces wydalania gemcytabiny powinien być praktycznie zakończony w ciągu 5–11 godzin od rozpoczęcia wlewu. Po podawaniu gemcytabiny raz w tygodniu nie obserwuje się jej akumulacji. Ilość leku wydalanego w ciągu 1 tygodnia wynosi 92–98%, z czego 99% wydaje się z moczem, głównie w formie dFdU, a 1% dawki wydaje się kałem. Kinetyka dFdCTP

Ten metabolit wykrywany jest w mononukleach krwi obwodowej.

Okres całkowitego wydalania – 0,7–12 godzin.

Stężenia wewnątrzkomórkowe wzrastają proporcjonalnie do dawki gemcytabiny (35–350 mg/m²/30 min), dając stężenia stacjonarne wynoszące 0,4–5 μg/ml. Przy stężeniach gemcytabiny w osoczu powyżej 5 μg/ml stężenie dFdCTP w komórkach mononuklearnych nie wzrasta, co wskazuje na nasycenie procesu powstawania tego metabolitu. Początkowe stężenia osoczowe po podaniu leku w dawce 1000 mg/m²/30 min przekraczają 5 μg/ml około 30 minut po zakończeniu wlewu i 0,4 μg/ml przez kolejną godzinę.

Kinetyka dFdU

Maksymalne stężenie w osoczu (3–15 minut po zakończeniu wlewu leku w dawce 1000 mg/m² przez 30 minut) wynosi 28–52 μg/ml.

Stężenie po podaniu leku raz w tygodniu – 0,07–1,12 μg/ml, nie obserwuje się akumulacji.

Proces obniżania stężenia dFdU w osoczu ma charakter trójfazowy, średni okres półtrwania w fazie terminalnej wynosi 65 godzin (zakres 33–84 godziny). Utworzenie dFdU z pierwotnego związku wynosi 91–98%.

Średnia objętość rozkładu w krwi centralnej – 18 l/m² (w zakresie 11–22 l/m²). Średnia objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vss) – 150 l/m² (w zakresie 96–228 l/m²). Rozkłada się on ekstensywnie w tkankach.

Średni clirens – 2,5 l/h/m² (w zakresie 1–4 l/h/m²).

Wydalanie z moczem jest pełne.

Kombinacja gemcytabiny z karboplatyną

Po zastosowaniu w połączeniu z karboplatyną farmakokinetyka gemcytabiny nie ulega zmianie.

Kombinacja gemcytabiny z paklitakselem

Analiza danych farmakokinetycznych wykazała, że po zastosowaniu kombinacji gemcytabiny z paklitakselem farmakokinetyka leków nie ulega zmianie.

Upośledzenie funkcji nerek

Umiarkowane lub średnie niewydolność nerek (przepływ kłębuszkowy 30 ml/min do 80 ml/min) nie wywiera trwałego, istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak pęcherza moczowego. Lek Gemcytabina Fares w połączeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem pęcherza moczowego.

Rak trzustki. Gemcytabina Fares jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem trzustki. Niedrobnokomórkowy rak płuca. Gemcytabina Fares w połączeniu z cisplatyną jest wskazana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Gemcytabina Fares jako monoterapia jest wskazana w leczeniu pacjentów starszych oraz pacjentów z drugim stanem czynnościowym wg skali ECOG.

Rak jajnika. Gemcytabina Fares w połączeniu z karboplatyną jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem nabłonkowym jajnika. Preparat ten jest wskazany w leczeniu pacjentów z nawrotem gruczolakoraka nabłonkowego jajnika po okresie remisji trwającym co najmniej 6 miesięcy po wcześniejszej terapii pierwszego rzutu lekami platynowymi.

Rak piersi. Lek Gemcytabina Fares w połączeniu z paklitakselem jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem piersi po poprzedniej chemioterapii adiuwantnej/neoadiuwantnej. Poprzednia chemioterapia powinna obejmować antybiotyk intercalujący (antracyklinę), o ile nie ma przeciwwskazań.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Okres karmienia piersią.

Szczególne środki ostrożności.

Specyfika przygotowania roztworu do wlewu

Tak jak w przypadku innych cytostatyków, należy zachować szczególną ostrożność przy przygotowywaniu i stosowaniu roztworu do wlewu. Osoby w ciąży nie powinny być zaangażowane w pracę z lekami cytotoksycznymi. Odtworzenie preparatu powinno być przeprowadzane przez personel odpowiednio przeszkolony. Przygotowanie roztworu do wlewu należy wykonywać w szafce bezpiecznej biologicznie oraz z zastosowaniem rękawic i fartuchów ochronnych. Jeśli praca w szafce bezpiecznej jest niemożliwa, należy używać masek i okularów ochronnych.

Wniknięcie roztworu do oczu może spowodować silne podrażnienie. W takim przypadku należy natychmiast dokładnie przemyć oczy wodą. Jeśli podrażnienie nie ustępuje, należy skonsultować się z lekarzem. W przypadku skontaktowania roztworu z skórą należy natychmiast przemyć skórę wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji gemcytabiny.

Terapia promieniowaniem

Terapia współbieżna. Toksyczność współistniejąca (jednocześnie lub ≤ 7 dni po) spowodowana terapią różnymi metodami zależy od wielu czynników, w tym dawki gemcytabiny, częstotliwości wlewów, dawki promieniowania, zastosowanej techniki, obszaru i objętości napromieniania. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że gemcytabina wykazuje działanie radiosensybilizujące. W jednym z badań, w którym gemcytabinę w dawce 1000 mg/m² podawano przez okres do 6 tygodni w połączeniu z terapeutycznym napromienianiem klatki piersiowej pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, zaobserwowano znaczną toksyczność w postaci ciężkiego, zagrożonego życia zapalenia błony śluzowej, w szczególności w postaci przełykowacu i zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów, u których stosowano napromienianie w wysokich dawkach (mediana objętości leczenia 4,795 cm³). W kolejnych badaniach zaproponowano, że stosowanie gemcytabiny w niższych dawkach w połączeniu z terapią promieniowaniem jest racjonalne, z oczekiwaną toksycznością, jak to miało miejsce w badaniu fazy II niedrobnokomórkowego raka płuca, w którym napromienianie klatki piersiowej w dawce 66 Gy prowadzono równolegle z podawaniem gemcytabiny (600 mg/m², 4 razy) i cisplatyny (80 mg/m², 2 razy) przez 6 tygodni. Optymalny schemat bezpiecznego stosowania gemcytabiny w połączeniu z terapeutycznymi dawkami napromieniania nie został jeszcze ustalony dla wszystkich typów nowotworów. Terapia niewspółbieżna (> 7 dni). Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności przy stosowaniu gemcytabiny ponad 7 dni przed lub po napromienianiu, z wyjątkiem przypadków wystąpienia „pamięci promieniowania”. Dane wskazują, że stosowanie gemcytabiny można rozpoczynać po ustąpieniu ostrych skutków napromieniania, tj. co najmniej tydzień po zakończeniu radioterapii.

Zgłaszano uszkodzenia tkanek w obszarach napromienionych po radioterapii (np. przełykowiec, zapalenie jelita, zapalenie płuc) zarówno przy współbieżnym, jak i niewspółbieżnym stosowaniu gemcytabiny.

Inne

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych osłabionych szczepionek, w tym szczepionki przeciw żółtej gorączce, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby systemowej, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie u pacjentów z immunosupresją.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Przy wydłużaniu czasu infuzji oraz zwiększaniu częstotliwości podawania dawek wzrasta toksyczność. Toksyczność hematologiczna. Stosowanie leku Gemcytabina Fares może powodować mielosupresję, objawiającą się leukopenią, trombocytopenią oraz anemią, co w niektórych przypadkach wymaga przerwania leczenia. Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji szpiku kostnego należy rozpoczynać z ostrożnością. Tak jak w przypadku stosowania innych metod terapii cytotoksycznej, przy jednoczesnym zastosowaniu leku Gemcytabina Fares i innych metod chemioterapii należy uwzględnić możliwość wystąpienia kumulatywnej mielosupresji.

Pacjenci stosujący lek Gemcytabina Fares powinni być pod ścisłą kontrolą. Przed rozpoczęciem każdego cyklu należy sprawdzić liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. Dawkę Gemcytabiny Fares można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku stwierdzenia nacisku na szpik kostny (mielosupresji). Jednocześnie mielosupresja jest krótkotrwała i najczęściej nie prowadzi do zmniejszenia dawki lub przerwania terapii.

Liczba komórek krwi obwodowej może spadać również po zakończeniu leczenia gemcytabinem. Lek ten należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji szpiku kostnego. Jak również w przypadku leczenia innymi środkami cytotoksycznymi, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kumulatywnego nacisku na szpik kostny w przypadku przepisywania gemcytabinu w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii.

Niewydolność wątroby i nerek. Stosowanie leku Gemcytabina Fares u pacjentów z towarzyszącymi przerzutami do wątroby, zapaleniem wątroby, alkoholizmem lub z przeszłością cierpienia na marskość wątroby może prowadzić do nasilenia niewydolności wątroby. Należy okresowo przeprowadzać laboratoryjną ocenę wskaźników nerek i wątroby (w tym badania wirusologiczne).

Lek Gemcytabina Fares należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla takich pacjentów.

Terapia towarzysząca promieniowaniem

W trakcie terapii towarzyszącej promieniowaniem (jednocześnie lub ≤ 7 dni po) zgłaszano toksyczność. Szczepionki żywe

Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce oraz innych szczepionek żywych osłabionych pacjentom stosującym gemcytabin.

Zespół odwracalnej encefalopatii potylicznej

Zgłoszono przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej encefalopatii potylicznej (PRES) z potencjalnie ciężkimi skutkami u pacjentów stosujących gemcytabin jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. U większości pacjentów stosujących gemcytabin, u których odnotowano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii potylicznej (PRES), obserwowano ostre nadciśnienie tętnicze i napady padaczkowe, a także u pacjentów mogą występować inne objawy, takie jak ból głowy, letargia, dezorientacja i utrata wzroku.

Opisany powyżej stan (zespół) diagnozuje się za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Zespół odwracalnej encefalopatii potylicznej (PRES) jest stanem odwracalnym pod warunkiem prowadzenia odpowiednich działań wspomagających terapię. Jeśli zespół odwracalnej encefalopatii potylicznej (PRES) rozwija się w trakcie terapii gemcytabinem, należy przerwać leczenie i rozpocząć działania wspomagające, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego oraz terapię przeciwpadaczkową.

Układ sercowo-naczyniowy. Z uwagi na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca lub naczyń związanych ze stosowaniem gemcytabinu, należy zwrócić szczególną uwagę przy przepisywaniu leku Gemcytabina Fares pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Czynnik wycieku kapilarnego

Zgłoszono zespół wycieku kapilarnego u pacjentów stosujących gemcytabin jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii. Przy warunku wcześniejszego wykrycia zespołu wycieku kapilarnego i zastosowania odpowiedniej terapii, stan ten zazwyczaj poddaje się leczeniu, ale zgłoszono również przypadki śmiertelne. Stan ten powstaje w wyniku zwiększonej przepuszczalności naczyń ogólnoustrojowych, w której ciecz i białka z przestrzeni wewnątrznaczyniowej przedostają się do przestrzeni międzykomórkowej. Zanotowano następujące objawy kliniczne: obrzęk ogólny, przyrost masy ciała, hipoproteinemia, ciężka hipotensja, ostra niewydolność nerek, obrzęk płuc. Podawanie leku należy przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów zespołu wycieku kapilarnego i zastosować odpowiednią terapię. Zespół wycieku kapilarnego może pojawić się w późnych cyklach, zazwyczaj kojarzy się z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych. Układ oddechowy

Zgłoszono działanie na płuca, czasem bardzo silne (takie jak obrzęk płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS)). Jeśli takie zjawiska się pojawiają, należy rozważyć przerwanie leczenia gemcytabinem. Stan można poprawić, wcześnie podejmując działania terapii objawowej.

Układ wydalniczy i moczowo-płciowy

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)

Dane kliniczne związane z HUS rzadko odnotowywano w danych po wycofaniu z rynku u pacjentów stosujących lek Gemcytabina Fares. HUS potencjalnie stanowi zagrożenie dla życia. Podawanie leku należy przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów jakiegokolwiek dowodu mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, np. szybkiego spadku stężenia hemoglobiny w połączeniu z towarzyszącą trombocytopenią, podwyższeniem stężenia bilirubiny w surowicy, kreatyniny w surowicy, mocznika we krwi lub lakto dehydrogenazy. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po przerwaniu terapii, w związku z czym może pojawić się potrzeba dializy.

Ciężkie reakcje skórne

Podczas leczenia gemcytabinem obserwowano ciężkie skórne działania niepożądane (CSDN), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny zespół martwiczy nabłonka (TEN) oraz ostre ogólnikowe pustulotwórcze wypryski (AGEP), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do skutku śmiertelnego. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach oraz poddać ścisłej kontroli pod kątem reakcji skórnych. W przypadku pojawienia się objawów i objawów wskazujących na te reakcje, gemcytabin należy natychmiast odstawić.

Sód

Pacjenci przebywający na diecie kontrolowanej pod względem zawartości sodu powinni wziąć pod uwagę zawartość sodu w następujących ilościach:

1 fiolka Gemcytabiny Fares o dawce 200 mg zawiera < 1 mmol sodu, czyli sód jest praktycznie nieobecny.

1 fiolka Gemcytabiny Fares o dawce 1000 mg zawiera < 1 mmol sodu, czyli sód jest praktycznie nieobecny.

Odzyskane roztwory Gemcytabiny Fares pozostają chemicznie i fizycznie stabilne przez 24 godziny pod warunkiem przechowywania w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy zastosować natychmiast. Rozcieńczonych roztworów gemcytabiny nie wolno chłodzić, ponieważ może dojść do krystalizacji.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Biorąc pod uwagę wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania, gemcytabinę nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków oczywistej konieczności. Należy zalecać kobietom unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia gemcytabinem oraz powiadamiać lekarza o zajściu w ciążę podczas stosowania gemcytabiny.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka matki i nie wyklucza się wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia gemcytabinem.

Plodność

W trakcie badań nad płodnością gemcytabina powodowała hipospermatogenezę u samców myszy. W związku z tym mężczyznom stosującym gemcytabinę nie zaleca się planowania rodziny w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Biorąc pod uwagę możliwość utraty płodności w wyniku terapii gemcytabinem, mężczyznom zaleca się podjęcie działań w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi maszynami. Ponieważ lek Gemcytabina Fares może powodować senność od lekkiej do umiarkowanej, szczególnie w połączeniu z alkoholem, pacjentom należy unikać użytkowania urządzeń technicznych, prowadzenia samochodu, dopóki nie ustanie wspomniane zjawisko.

Sposób stosowania i dawki

Gemcytabinę należy stosować wyłącznie w oddziałach specjalizujących się w przeprowadzaniu chemioterapii cytotoksycznej, pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w przeprowadzaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki

Rak niedrobnokomórkowy płuc

Monoterapia. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 1000 mg/m² i podaje się ją w ciągu 30-minutowej infuzji dożyłnej raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa. Cykl czterotygodniowy powtarza się. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Kombinowane stosowanie. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 1250 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w ciągu 30-minutowej infuzji dożyłnej w dniu 1. oraz 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi chory. Cisplatynę podaje się w zalecanej dawce 75–100 mg/m² raz na 3 tygodnie cyklu.

Rak trzustki

Dorośli. Zalecana dawka leku Gemcytabina Fares wynosi 1000 mg/m², podawaną w ciągu 30-minutowego wlewu dożylnego raz w tygodniu przez 7 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa. Kolejne cykle składają się z cotygodniowych infuzji przez 3 tygodnie z rzędu, z przerwą w każdym 4. tygodniu. Zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może mieć miejsce w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Rak pęcherza moczowego

Kombinowane stosowanie. Dorośli. Zalecana dawka leku Gemcytabina Fares to 1000 mg/m², podawana w formie 30-minutowej infuzji dożyłnej. Tę dawkę stosuje się w dniu 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu w połączeniu z cisplatyną. Cisplatynę stosuje się w zalecanej dawce 70 mg/m² w pierwszym dniu po podaniu leku Gemcytabina Fares lub w drugim dniu każdego 28-dniowego cyklu. Następnie ten 4-tygodniowy cykl powtarza się. Zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu jest możliwe w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Rak piersi

Kombinowane stosowanie. Dorośli. Lek Gemcytabina Fares w połączeniu z paklitakselem zaleca się podawać w następującym trybie: paklitaksel (175 mg/m²) podaje się w dniu 1. w trakcie 3-godzinnej infuzji dożyłnej, a następnie podaje się gemcytabinę (1250 mg/m²) w trakcie 30-minutowej infuzji dożyłnej w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi chory. Przed pierwszym podaniem kombinacji gemcytabyne i paklitakselu u pacjentów liczba absolutna granulocytów musi wynosić co najmniej 1500 (×10⁶/l).

Rak jajnika

Kombinowane stosowanie. Dorośli. Lek Gemcytabina Fares w połączeniu z karboplatyną zaleca się podawać w dawkach: gemcytabina 1000 mg/m² w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1. i 8. 21-dniowego cyklu. W dniu 1. cyklu po podaniu Gemcytabiny Fares podaje się karboplatynę w dawce zapewniającej pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) 4 mg/ml*min. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi chory.

Monitorowanie toksyczności i modyfikacja dawki związanej z toksycznością

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością niehematologiczną

W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy przeprowadzać okresowe badania przedmiotowe oraz kontrolować funkcje nerek i wątroby. Dawkę można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Ogólnie przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej znacznego stopnia (stopień III lub IV), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, dawkę leku Gemcytabina Fares można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku toksyczności hematologicznej według uznania lekarza. Należy wstrzymać się z leczeniem, dopóki toksyczność według oceny lekarza nie zostanie skorygowana. W przypadku dostosowania dawek cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w terapii kombinowanej należy zapoznać się z instrukcją do stosowania odpowiedniego leku.

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością hematologiczną

Na początku cyklu leczenia

U pacjentów stosujących lek Gemcytabina Fares przed podaniem każdej dawki należy określić liczbę płytek krwi i granulocytów. Liczba absolutna granulocytów przed rozpoczęciem cyklu powinna wynosić co najmniej 1500 (×10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (×10⁶/l).

W trakcie cyklu leczenia

W razie potrzeby dawkę leku Gemcytabina Fares można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku toksyczności hematologicznej, jak opisano poniżej:

*Należy wstrzymać się od podania dawki w cyklu, aż do momentu, gdy bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 500 (×106/l), a płytek krwi – 50000 (×106/l).

*Podanie dawki nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie zostanie rozpoczęte w pierwszym dniu następnego cyklu, gdy tylko bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (x10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (x10⁶/l).

*Dawkowanie nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie rozpocznie się w pierwszym dniu następnego cyklu, gdy tylko bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (x10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (x10⁶/l).

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością hematologiczną w kolejnych cyklach, we wszystkich wskazaniach

Dawkę leku Gemcytabina Fares należy zmniejszyć do 75 % dawki początkowej podawanej na początku leczenia, w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:

• Bezwzględna liczba granulocytów < 500×10⁶/l przez ponad 5 dni.
• Bezwzględna liczba granulocytów < 100×10⁶/l przez ponad 3 dni.
• Febrylne ostry niedobor granulocytów.
• Liczba płytek krwi < 25000×10⁶/l.
• Opóźnienie cyklu z powodu objawów toksyczności o więcej niż 1 tydzień.

Sposób stosowania

Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu, dlatego może być stosowana w leczeniu ambulatoryjnym. W przypadku ekstrawazacji należy natychmiast przerwać wlew i kontynuować podawanie do innej żyły. Po wlewie należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i więcej). Lek jest dobrze tolerowany przez pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma zatem konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, z wyjątkiem tych przypadków, które są już zalecane dla wszystkich pacjentów.

Dzieci. Gemcytabina Fares nie jest zalecana dla dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej grupy pacjentów.

Pacjenci z niedostatecznością wątroby lub nerek

Gemcytabina Fares należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niedostatecznością wątroby lub nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla takich pacjentów.

Instrukcje przygotowania roztworu (i dalszego rozcieńczenia, jeśli to konieczne). Jedynym zbadanym rozpuszczalnikiem dla sterylnej, suchej substancji Gemcytabina Fares jest 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań bez dodatku konserwantów.

Zgodnie z wartościami rozpuszczalności, maksymalne stężenie Gemcytabina Fares po przygotowaniu roztworu wynosi 40 mg/ml. Przy stężeniach powyżej 40 mg/ml może dojść do niepełnego rozpuszczenia leku, dlatego należy unikać takich stężeń.

1. Przygotowanie roztworu i dalsze rozcieńczenie należy wykonywać w warunkach aseptycznych.
2. Do przygotowania roztworu należy dodać co najmniej 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań bez konserwantów do fiolki zawierającej 200 mg proszku gemcytabiny lub 25 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań bez konserwantów do fiolki zawierającej 1000 mg proszku gemcytabiny. Całkowita objętość po rozpuszczeniu wynosi 5,26 ml (fiolki zawierające 200 mg gemcytabiny) oraz 26,3 ml (fiolki zawierające 1000 mg gemcytabiny). Wstrząsnąć w celu rozpuszczenia. Każde z tych rozcieńczeń zapewnia stężenie gemcytabiny 38 mg/ml, uwzględniające objętość substytucyjną liofilizatu. Możliwe jest dalsze rozcieńczenie przygotowanego roztworu 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań bez konserwantów. Otrzymany roztwór może być klarowny lub lekko żółtawy.
3. Środki do podania dożylnego należy sprawdzić przed wstrzyknięciem pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany barwy. W przypadku obecności zanieczyszczeń roztwór nie może być stosowany.

Nieużywany roztwór lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Gemcytabina Fares nie jest zalecana dla dzieci ze względu na niewystarczającą informację dotyczącą bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie istnieje znany antydot na przypadek przedawkowania gemcytabiny. Tolerancję kliniczną obserwowano przy dawce do 5700 mg/m² podawanej w formie 30-minutowej infuzji dożylnej co 2 tygodnie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzać odpowiednie badania krwi oraz, w razie potrzeby, podawać leczenie objawowe.

Niepożądane działania.

Najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem gemcytabiną, o których najczęściej zgłaszano: nudności, towarzyszące lub niewspółtowarzyszące wymiotom, podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych (AST/ALT) i fosfatazy alkalicznej obserwowano u około 60 % pacjentów; o proteinurii i hematurii zgłaszano u około 50 % pacjentów; duszność obserwowano u 10–40 % pacjentów (najwyższa częstość wystąpiła u chorych na raka płuc); alergiczne reakcje skórne obserwowano u 25 % pacjentów, a u 10 % towarzyszył im świąd.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależy od dawki gemcytabiny, szybkości infuzji oraz odstępu między dawkami. Działania niepożądane zależne od dawki obejmują obniżenie poziomu płytek krwakowych, leukocytów i granulocytów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych

Klasyfikacja częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane i częstość ich występowania uzyskane w trakcie badań klinicznych. W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącego nasilenia.

Zastosowanie kombinowane w raku piersi

Częstość występowania hematologicznej toksyczności stopnia III i IV, w szczególności neutropenii, zwiększa się przy zastosowaniu kombinowanym gemcytabiny z paklitakselą, choć zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie jest skojarzone ze zwiększonym występowaniem infekcji lub zjawisk hemoragicznych. Osłabienie i neutropenia febrylne występują częściej przy zastosowaniu kombinowanym gemcytabiny z paklitakselą. Osłabienie, nie skojarzone z anemią, zazwyczaj ustępuje po pierwszym cyklu terapii.

*Neutropenia stopnia IV, trwająca ponad 7 dni, obserwowano u 12,6 % pacjentów przy stosowaniu łącznym oraz u 5 % pacjentów przy stosowaniu tylko paklitaxelu.

Stosowanie łączne w raku pęcherza moczowego

Zastosowanie kombinowane w raku jajnika

Zjawisko neuropatii czuciowej obserwowano również częściej przy stosowaniu w połączeniu w porównaniu ze stosowaniem samego karboplatyny.

Okres ważności. 3 lata.

Odtworzone roztwory Gemcytabiny Fares pozostają chemicznie i fizycznie stabilne przez 24 godziny podczas przechowywania w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie przechowywać w lodówce i nie zamrażać.

Niezgodność.

Jedynym zbadanym rozpuszczalnikiem do rozpuszczenia sterylnego proszku Gemcytabina Fares jest 0,9 % roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań bez dodatku substancji konserwujących.

Opakowanie.

Po 200 mg lub 1000 mg gemcytabiny w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Timoorgan Pharma GmbH.

Siedziba producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Schiffgraben 23, Goslar, Dolna Saksonia, 38690, Niemcy.