Gemcitabina Farès
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Gemcitabina Farès (Gemcitabine PhaRes)
Composizione:
principio attivo: gemcitabina;
1 flaconcino contiene gemcitabina cloridrato, calcolato in termini di gemcitabina, 200 mg oppure 1000 mg;
eccipienti: manitolo (E 421), sodio acetato triidrato, acido cloridrico, sodio idrossido.
Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.
Principali proprietà fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C05.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Attività citotossica in colture cellulari
La gemcitabina esercita una marcata attività citotossica su diversi tipi di cellule tumorali umane e su linee cellulari tumorali di topi coltivati. La gemcitabina mostra una specificità per fase cellulare, distruggendo principalmente le cellule in fase di sintesi del DNA (fase S), e in determinate condizioni blocca il passaggio delle cellule attraverso il confine tra le fasi G1/S. In vitro, l'effetto citotossico della gemcitabina dipende dalla concentrazione e dal tempo di esposizione.
Attività antitumorale nei modelli preclinici
Nei modelli animali di tumore, l'effetto antitumorale della gemcitabina dipende dal regime di somministrazione. La somministrazione giornaliera di gemcitabina ha determinato un'elevata mortalità negli animali e un minimo effetto antitumorale. Tuttavia, quando la gemcitabina è stata somministrata ogni 3° o 4° giorno a dosi non letali, si è osservato un marcato effetto antitumorale contro un'ampia gamma di tumori nei topi.
Meccanismo d'azione
La gemcitabina (dFdC) è un antimetabolita pirimidinico che viene metabolizzato intracellularmente, tramite la nucleoside chinasi, nei suoi metaboliti attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). L'effetto citotossico della gemcitabina è determinato dall'inibizione della sintesi del DNA da parte di due metaboliti attivi – il nucleoside difosfato e il nucleoside trifosfato.
In primo luogo, il nucleoside difosfato (dFdCDP) inibisce la ribonucleotide reduttasi, l'enzima che catalizza le reazioni di formazione dei deossinucleosidi trifosfato (dCTP) necessari per la sintesi del DNA, provocando una riduzione della concentrazione dei deossinucleosidi in generale, e in particolare di dCTP. In secondo luogo, dFdCTP si incorpora nel DNA competendo con dCTP.
Alcune quantità di gemcitabina possono anche incorporarsi nell'RNA. La riduzione della concentrazione intracellulare di dCTP facilita l'inclusione dei nucleosidi trifosfato nella catena del DNA. Le DNA polimerasi epsilon non sono in grado di rimuovere la gemcitabina né di ripristinare le catene di DNA in corso di sintesi. Dopo l'aggiunta dei metaboliti intracellulari della gemcitabina al DNA in formazione, viene aggiunto un ulteriore nucleotide, portando a un'inibizione completa della sintesi successiva del DNA e alla morte programmata della cellula, nota come apoptosi.
Farmacocinetica.
La farmacocinetica della gemcitabina è stata studiata in sette studi che hanno coinvolto 353 pazienti, di cui 121 donne e 232 uomini di età compresa tra 29 e 79 anni. Circa il 45% di questi pazienti aveva un carcinoma polmonare non a piccole cellule, mentre il 35% aveva un carcinoma del pancreas. I parametri farmacocinetici sono stati ottenuti dopo somministrazione del farmaco in dosi comprese tra 500 e 2592 mg/m² mediante infusione della durata di 0,4-1,2 ore.
Assorbimento
La concentrazione massima nel plasma (misurata entro 5 minuti dal termine dell'infusione) è risultata compresa tra 3,2 e 45,5 µg/ml. La concentrazione nel plasma del componente principale dopo somministrazione di una dose di 1000 mg/m² in 30 minuti superava i 5 µg/ml circa 30 minuti dopo il termine dell'infusione e superava ancora 0,4 µg/ml un'ora dopo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione nel compartimento centrale è di 12,4 l/m² nelle donne e di 17,5 l/m² negli uomini (variabilità individuale pari al 91,9%).
Il volume di distribuzione nel compartimento periferico è di 47,4 l/m² (indipendente dal sesso). Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile.
Metabolismo
La gemcitabina viene rapidamente metabolizzata dalla citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nel sangue e in altri tessuti. Il metabolismo intracellulare della gemcitabina produce i suoi metaboliti mono-, di- e trifosfato (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP), dei quali i più attivi sono dFdCDP e dFdCTP. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma né nell'urina. Il principale metabolita, il 2'-desossi-2',2'-difluorouridina (dFdU), è inattivo e viene rilevato nel plasma e nell'urina.
Eliminazione
La clearance sistemica varia da 29,2 a 92,2 l/ora/m², a seconda del sesso e dell'età (variabilità individuale pari al 52,2%). La clearance nelle donne è risultata circa il 25% inferiore rispetto a quella negli uomini. Nonostante ciò, la clearance negli uomini e nelle donne diminuisce con l'età. Quando la gemcitabina viene somministrata alla dose raccomandata di 1000 mg/m² mediante infusione di 30 minuti, la clearance ridotta nelle donne e negli uomini non rappresenta un motivo per ridurre la dose del farmaco.
Eliminazione urinaria: meno del 10% del farmaco viene escreto in forma immodificata. La clearance renale è di 2-7 l/ora/m².
L'emivita di eliminazione varia da 42 a 94 minuti, a seconda dell'età e del sesso. Dopo somministrazione alle dosi raccomandate, l'eliminazione della gemcitabina dovrebbe essere praticamente completa entro 5-11 ore dall'inizio dell'infusione. Quando la gemcitabina viene somministrata una volta alla settimana, non si verifica accumulo. La quantità di farmaco eliminata entro una settimana è pari al 92-98%, di cui il 99% viene escreto con le urine, principalmente come dFdU, mentre l'1% della dose viene eliminato con le feci.
Cinetica di dFdCTP
Questo metabolita è rilevabile nei monociti del sangue periferico.
Il tempo di eliminazione completa varia da 0,7 a 12 ore.
Le concentrazioni intracellulari aumentano proporzionalmente alla dose di gemcitabina (35-350 mg/m²/30 min), raggiungendo concentrazioni stazionarie comprese tra 0,4 e 5 µg/ml. Quando le concentrazioni plasmatiche di gemcitabina superano i 5 µg/ml, la concentrazione di dFdCTP nei monociti non aumenta ulteriormente, indicando una saturazione del processo di formazione di questo metabolita. Le concentrazioni plasmatiche iniziali dopo somministrazione di 1000 mg/m²/30 min superano i 5 µg/ml circa 30 minuti dopo il termine dell'infusione e rimangono superiori a 0,4 µg/ml per l'ora successiva.
Cinetica di dFdU
La concentrazione massima nel plasma (3-15 minuti dopo il termine dell'infusione di 1000 mg/m² in 30 min) è compresa tra 28 e 52 µg/ml.
La concentrazione dopo somministrazione settimanale è compresa tra 0,07 e 1,12 µg/ml; non si osserva accumulo.
La riduzione della concentrazione plasmatica di dFdU ha un andamento triphasico, con un'emivita terminale media di 65 ore (intervallo 33-84 ore). La formazione di dFdU dal composto iniziale è pari al 91-98%.
Il volume di distribuzione medio nel compartimento centrale è di 18 l/m² (intervallo 11-22 l/m²). Il volume di distribuzione stazionario medio (Vss) è di 150 l/m² (intervallo 96-228 l/m²). La distribuzione nei tessuti è estesa.
La clearance media è di 2,5 l/ora/m² (intervallo 1-4 l/ora/m²).
L'eliminazione urinaria è completa.
Combinazione di gemcitabina con carboplatino
Quando somministrata in combinazione con carboplatino, la farmacocinetica della gemcitabina non subisce modifiche.
Combinazione di gemcitabina con paclitaxel
L'analisi dei dati farmacocinetici ha mostrato che, quando somministrata in combinazione con paclitaxel, la farmacocinetica dei due farmaci non subisce modifiche.
Alterazioni della funzionalità renale
L'insufficienza renale di grado moderato o medio (velocità di filtrazione glomerulare da 30 ml/min a 80 ml/min) non ha un impatto significativo e duraturo sulla farmacocinetica della gemcitabina.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Carcinoma della vescica. Il medicinale Gemcitabina Farès in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della vescica localmente ricorrente o metastatico.
Carcinoma del pancreas. Gemcitabina Farès è indicata per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma localmente avanzato o metastatico del pancreas. Carcinoma polmonare non a piccole cellule. Gemcitabina Farès in associazione con cisplatino è indicata come trattamento di prima linea per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. Gemcitabina Farès come monoterapia è indicata per il trattamento di pazienti anziani e di pazienti con stato funzionale di secondo grado.
Carcinoma ovarico. Gemcitabina Farès in associazione con carboplatino è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico. Questo medicinale è indicato per il trattamento di pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale dopo un periodo di remissione di almeno 6 mesi dalla precedente terapia di prima linea a base di platino.
Carcinoma della mammella. Il medicinale Gemcitabina Farès in associazione con paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella non operabile, localmente ricorrente o metastatico, dopo una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. La chemioterapia precedente deve aver incluso un'antracicilina, se non ci sono controindicazioni.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Periodo di allattamento.
Precauzioni particolari di sicurezza.
Caratteristiche della preparazione della soluzione per infusione
Come per tutti gli altri agenti citostatici, è necessario prestare particolare attenzione nella preparazione e nell'uso della soluzione per infusione. Le donne in stato di gravidanza non devono essere coinvolte nella manipolazione di agenti citotossici. Il ripristino del medicinale deve essere effettuato da personale adeguatamente addestrato. La preparazione della soluzione per infusione deve essere eseguita all'interno di una cappa apposita e con l'uso di guanti e camici protettivi. Se il lavoro all'interno di una cappa non è possibile, è necessario utilizzare maschere e occhiali protettivi.
Il contatto della soluzione con gli occhi può causare una forte irritazione. In tal caso, gli occhi devono essere immediatamente e accuratamente lavati con acqua. Se l'irritazione persiste, è necessario consultare un medico. In caso di contatto con la soluzione sulla pelle, la zona deve essere immediatamente lavata con acqua.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni della gemcitabina.
Radioterapia
Radiotherapia concomitante. La tossicità concomitante (simultanea o entro ≤ 7 giorni) indotta da un trattamento combinato dipende da molti fattori, tra cui la dose di gemcitabina, la frequenza delle infusioni, la dose di radiazione, la tecnica utilizzata, l'area e il volume irradiato. Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che la gemcitabina possiede attività radiosensibilizzante. In uno studio, in cui la gemcitabina alla dose di 1000 mg/m² è stata somministrata per un periodo fino a 6 settimane in concomitanza con radioterapia toracica a pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, si è osservata una tossicità significativa, manifestatasi come mucosite grave e potenzialmente letale, in particolare esofagite e polmonite, soprattutto nei pazienti trattati con alte dosi di radioterapia (volume medio trattato di 4.795 cm³). Negli studi successivi si è suggerito che è opportuno somministrare gemcitabina a dosi più basse in associazione con radioterapia con tossicità attesa, come è stato fatto in uno studio di Fase II sul carcinoma polmonare non a piccole cellule, in cui la radioterapia toracica alla dose di 66 Gy è stata somministrata in concomitanza con gemcitabina (600 mg/m², 4 volte) e cisplatino (80 mg/m², 2 volte) per 6 settimane. Il regime ottimale per l'uso sicuro della gemcitabina in combinazione con dosi terapeutiche di radiazioni non è ancora stato definito per tutti i tipi di tumore. Radiotherapia non concomitante (> 7 giorni). L'analisi dei dati non ha evidenziato un aumento della tossicità con l'uso di gemcitabina oltre 7 giorni prima o dopo l'irradiazione, eccetto nei casi di manifestazione di "memoria da radiazione". I dati indicano che la somministrazione di gemcitabina può essere iniziata dopo la scomparsa degli effetti acuti da irradiazione, cioè almeno una settimana dopo la fine della radioterapia.
Sono stati riportati danni ai tessuti delle aree irradiate dopo radioterapia (ad esempio esofagite, colite e polmonite), sia con l'uso concomitante che non concomitante di gemcitabina.
Altri
Non è raccomandato l'uso concomitante di vaccini vivi attenuati, incluso il vaccino contro la febbre gialla, a causa del rischio di sviluppare un'infezione sistemica, possibilmente letale, in particolare nei pazienti con immunosoppressione.
Caratteristiche di impiego.
Con l’aumento della durata dell’infusione e della frequenza di somministrazione delle dosi aumenta la tossicità. Tossicità ematologica. L’uso del medicinale Gemcitabina Farès può causare mielosoppressione, manifestata da leucopenia, trombocitopenia e anemia, che in alcuni casi richiede l’interruzione del trattamento. Il trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità del midollo osseo deve essere iniziato con cautela. Come per l’uso di altre terapie citotossiche, quando si utilizza il medicinale Gemcitabina Farès in associazione con altre forme di chemioterapia, si deve considerare la possibilità di mielosoppressione cumulativa.
I pazienti che assumono il medicinale Gemcitabina Farès devono essere sottoposti a stretta sorveglianza. Prima di ogni ciclo di trattamento è necessario controllare il numero di piastrine, leucociti e granulociti. La dose di Gemcitabina Farès può essere ridotta o la somministrazione può essere posticipata in caso di soppressione del midollo osseo (mielosoppressione). Tuttavia, la mielosoppressione è generalmente di breve durata e raramente porta a riduzione della dose o interruzione della terapia.
Il numero delle cellule ematiche periferiche può diminuire anche dopo l’interruzione della terapia con gemcitabina. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità del midollo osseo. Come nel trattamento con altri agenti citotossici, si deve considerare il rischio di soppressione cumulativa del midollo osseo quando la gemcitabina viene somministrata in associazione con altri farmaci chemioterapici.
Insufficienza epatica e renale. L’uso del medicinale Gemcitabina Farès in pazienti con metastasi epatiche concomitanti, epatite, alcolismo o cirrosi epatica anamnestica può portare a un peggioramento dell’insufficienza epatica. È necessario effettuare periodicamente valutazioni di laboratorio dei parametri epatici e renali (inclusi test virologici).
Il medicinale Gemcitabina Farès deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale, poiché negli studi clinici non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per tali pazienti.
Terapia radiante concomitante
Durante la radioterapia concomitante (contemporaneamente o entro ≤ 7 giorni successivi) sono stati riportati casi di tossicità. Vaccini vivi attenuati
Non è raccomandata la somministrazione del vaccino contro la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati ai pazienti in trattamento con gemcitabina.
Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile
Sono stati riportati casi di sviluppo della sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES), con potenziali conseguenze gravi, in pazienti trattati con gemcitabina come monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Nella maggior parte dei pazienti trattati con gemcitabina in cui si è verificata la sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES), si è osservata ipertensione acuta e crisi epilettiche; inoltre, i pazienti possono presentare altri sintomi come cefalea, letargia, confusione mentale e perdita della vista.
Lo stato sopra descritto (sindrome) viene diagnosticato mediante risonanza magnetica (RM). La sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è uno stato reversibile se vengono adottate adeguate misure di terapia di supporto. Se la sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES) si sviluppa durante il trattamento con gemcitabina, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate terapie di supporto, compreso il controllo della pressione arteriosa e la terapia anticonvulsivante.
Sistema cardiovascolare. A causa del rischio di sviluppare disturbi cardiaci o vascolari legati all’uso della gemcitabina, particolare attenzione deve essere prestata nella prescrizione del medicinale Gemcitabina Farès ai pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari.
Sindrome da fuoriuscita capillare
È stata riportata la sindrome da fuoriuscita capillare in pazienti trattati con gemcitabina come monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Se riconosciuta precocemente e trattata adeguatamente, questa sindrome è generalmente reversibile, ma sono stati riportati anche esiti letali. Questo stato si verifica a causa di un’aumentata permeabilità vascolare sistemica, in cui liquidi e proteine fuoriescono dal compartimento intravascolare nell’interstizio. Sono stati osservati i seguenti segni clinici: edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, ipotensione grave, insufficienza renale acuta ed edema polmonare. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni della sindrome da fuoriuscita capillare e deve essere avviata una terapia appropriata. La sindrome da fuoriuscita capillare può manifestarsi in cicli successivi e viene spesso associata al sindrome da distress respiratorio dell’adulto.
Sistema respiratorio
Sono stati riportati effetti polmonari, talvolta molto gravi (come edema polmonare, pneumonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS)). Se si verificano tali manifestazioni, si deve considerare l’interruzione del trattamento con gemcitabina. Il miglioramento dello stato clinico può essere ottenuto con un precoce intervento di terapia sintomatica.
Sistema urinario e genito-urinario
Sindrome emolitico-uremica (HUS)
Dati clinici relativi alla HUS sono stati raramente osservati nei dati post-marketing in pazienti trattati con il medicinale Gemcitabina Farès. L’HUS è potenzialmente letale. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di qualsiasi evidenza di anemia emolitica microangiopatica, ad esempio rapida riduzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, aumento dei livelli sierici di bilirubina, creatinina, urea o lattato deidrogenasi. L’insufficienza renale può non essere reversibile anche dopo l’interruzione della terapia, pertanto può rendersi necessaria la dialisi.
Reazioni cutanee gravi
Durante il trattamento con gemcitabina sono state osservate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esiti letali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere sottoposti a stretta sorveglianza per quanto riguarda le reazioni cutanee. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, la gemcitabina deve essere immediatamente sospesa.
Sodio
I pazienti sottoposti a dieta controllata in sodio devono considerare il contenuto di sodio nella seguente misura:
1 flaconcino di Gemcitabina Farès, dosaggio da 200 mg, contiene < 1 mmol di sodio, cioè il sodio è praticamente assente.
1 flaconcino di Gemcitabina Farès, dosaggio da 1000 mg, contiene < 1 mmol di sodio, cioè il sodio è praticamente assente.
Le soluzioni ricostituite di Gemcitabina Farès rimangono chimicamente e fisicamente stabili per 24 ore se conservate a una temperatura non superiore a 25 °C.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Le soluzioni di gemcitabina ricostituite non devono essere refrigerate poiché potrebbe verificarsi cristallizzazione.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza
Non esistono dati adeguati sull’uso della gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione, la gemcitabina non deve essere usata durante la gravidanza, tranne nei casi di evidente necessità. È necessario raccomandare alle donne di evitare la gravidanza durante il trattamento con gemcitabina e di informare il medico se rimangono incinte durante il trattamento.
Allattamento
Non è noto se la gemcitabina passi nel latte materno e non è escluso il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con gemcitabina.
Fertilità
Negli studi sulla fertilità, la gemcitabina ha causato ipospermatoagenesi nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non si raccomanda di pianificare una gravidanza durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia. Considerando la possibilità di perdita di fertilità a seguito del trattamento con gemcitabina, agli uomini si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.
Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto della gemcitabina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Poiché il medicinale Gemcitabina Farès può causare sonnolenza da lieve a moderata, specialmente in associazione con alcol, i pazienti devono evitare di utilizzare macchinari o guidare veicoli finché tale effetto non scompare.
Modalità e dosi di somministrazione
Gemcitabina deve essere somministrata esclusivamente in reparti specializzati nella chemioterapia citotossica e sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di terapie chemioterapiche antineoplastiche.
Dosi raccomandate
Carcinoma non a piccole cellule del polmone
Monoterapia. Adulti. La dose raccomandata è di 1000 mg/m² somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, seguita da una pausa di una settimana. Il ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose da un ciclo all’altro o all’interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità riscontrato nel paziente.
Terapia combinata. Adulti. La dose raccomandata è di 1250 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all’altro o all’interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità riscontrato nel paziente. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 75-100 mg/m² una volta ogni 3 settimane del ciclo.
Carcinoma del pancreas
Adulti. La dose raccomandata del medicinale Gemcitabina Farès è di 1000 mg/m², somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, una volta alla settimana per 7 settimane consecutive, seguita da una pausa di una settimana. I cicli successivi prevedono infusioni settimanali per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa ogni 4ª settimana. La riduzione della dose da un ciclo all’altro o all’interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità riscontrato nel paziente.
Carcinoma della vescica urinaria
Terapia combinata. Adulti. La dose raccomandata del medicinale Gemcitabina Farès è di 1000 mg/m², da somministrare per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questa dose deve essere somministrata nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, in combinazione con cisplatino. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m² il primo giorno dopo la somministrazione del medicinale Gemcitabina Farès oppure il secondo giorno di ogni ciclo di 28 giorni. Successivamente, questo ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose da un ciclo all’altro o all’interno di un singolo ciclo è possibile in base al grado di tossicità riscontrato nel paziente.
Carcinoma della mammella
Terapia combinata. Adulti. Il medicinale Gemcitabina Farès in combinazione con paclitaxel è raccomandato alla seguente modalità: paclitaxel (175 mg/m²) deve essere somministrato il giorno 1 per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da gemcitabina (1250 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all’altro o all’interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità riscontrato nel paziente. Prima della prima somministrazione della combinazione di gemcitabina e paclitaxel, i pazienti devono avere un conteggio assoluto di granulociti di almeno 1500 (×10⁶/l).
Carcinoma ovarico
Terapia combinata. Adulti. Il medicinale Gemcitabina Farès in combinazione con carboplatino è raccomandato alle seguenti dosi: gemcitabina 1000 mg/m² per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. Il giorno 1 del ciclo, dopo la somministrazione di Gemcitabina Farès, somministrare carboplatino alla dose necessaria per ottenere un’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di 4 mg/ml*min. La dose del farmaco può essere ridotta da un ciclo all’altro o all’interno di un singolo ciclo in base al grado di tossicità riscontrato nel paziente.
Monitoraggio della tossicità e modifica della dose in base alla tossicità
Modifica della dose in relazione alla tossicità non ematologica
Per rilevare la tossicità non ematologica è necessario effettuare esami obiettivi periodici e controllare la funzionalità renale ed epatica. La riduzione della dose da un ciclo all’altro o all’interno di un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità riscontrato nel paziente.
In generale, in caso di tossicità non ematologica di grado elevato (grado III o IV), ad eccezione di nausea o vomito, la dose del medicinale Gemcitabina Farès può essere ridotta o la somministrazione della dose può essere posticipata in caso di tossicità ematologica, a giudizio del medico. Il trattamento deve essere sospeso finché, secondo il giudizio del medico, la tossicità non sia stata adeguatamente gestita. Per le modalità di aggiustamento della dose di cisplatino, carboplatino e paclitaxel nella terapia combinata, si rimanda al foglio illustrativo di ciascun medicinale.
Modifica della dose in relazione alla tossicità ematologica
All’inizio del ciclo di trattamento
Nei pazienti che assumono il medicinale Gemcitabina Farès, prima di ogni somministrazione di dose devono essere determinati i livelli di piastrine e granulociti. Il conteggio assoluto di granulociti prima dell’inizio di ogni ciclo deve essere almeno 1500 (×10⁶/l) e quello delle piastrine almeno 100.000 (×10⁶/l).
Durante il ciclo di trattamento
Se necessario, la dose del medicinale Gemcitabina Farès può essere ridotta o la somministrazione della dose può essere posticipata in caso di tossicità ematologica, come descritto di seguito:
| Modificazione della dose di Gemcitabina Farès durante il ciclo di trattamento per le indicazioni: cancro della vescica urinaria, carcinoma polmonare non a piccole cellule, cancro del pancreas in monoterapia o in associazione con cisplatino |
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| Numero assoluto di granulociti (×106/l) |
Numero di piastrine (×106/l) |
Percentuale della dose standard di Gemcitabina Farès (%) |
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| > 1000 500‑1000 < 500 |
e o o |
> 100000 50000‑100000 < 50000 |
100 75 Sospendere la somministrazione della dose* |
*È necessario sospendere la somministrazione della dose durante il ciclo fino a quando il numero assoluto di granulociti non raggiunga almeno 500 (×106/l) e quello delle piastrine non raggiunga 50000 (×106/l).
| Modificatione della dose di Gemcitabina Farès durante il ciclo di trattamento per carcinoma della mammella in associazione con paclitaxel |
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| Numero assoluto di granulociti (x106/l) |
Numero di piastrine (x106/l) |
Percentuale della dose standard di Gemcitabina Farès (%) |
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| > 1200 1000‑1200 700‑1000 < 700 |
e o e o |
> 75000 50000‑75000 ≥ 50000 < 50000 |
100 75 50 sospendere la somministrazione della dose* |
*La somministrazione della dose non verrà ripresa durante il ciclo. Il trattamento verrà ripreso il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà un valore di almeno 1500 (x106/l) e quello delle piastrine di 100000 (x106/l).
| Modification de la dose du médicament Gemcitabina Farès au cours du cycle de traitement pour les indications : cancer de l'ovaire en association avec le carboplatine |
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| Nombre absolu de granulocytes (x106/l) |
Nombre de plaquettes (x106/l) |
Pourcentage de la dose standard de Gemcitabina Farès (%) |
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| > 1500 1000‑1500 < 1000 |
et ou ou |
≥ 100000 75000‑100000 < 75000 |
100 50 reporter l'administration de la dose* |
*La somministrazione della dose non verrà ripresa durante il ciclo. Il trattamento verrà ripreso il primo giorno del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiungerà un valore di almeno 1500 (x106/l) e quello delle piastrine di almeno 100000 (x106/l).
Modificazione della dose legata alla tossicità ematologica nei cicli successivi, per tutte le indicazioni
La dose del medicinale Gemcitabina Farès deve essere ridotta al 75% della dose iniziale somministrata all’inizio del trattamento, in caso di manifestazioni di tossicità ematologica quali:
- Conteggio assoluto dei granulociti < 500×106/l per oltre 5 giorni.
- Conteggio assoluto dei granulociti < 100×106/l per oltre 3 giorni.
- Neutropenia febbrile.
- Conteggio delle piastrine < 25000×106/l.
- Ritardo del ciclo dovuto a tossicità per oltre 1 settimana.
Modalità di somministrazione
La gemcitabina è ben tollerata durante l’infusione, pertanto può essere somministrata in regime ambulatoriale. In caso di extravasazione, è necessario interrompere immediatamente l’infusione e proseguire la somministrazione in un’altra vena. È necessario monitorare attentamente il paziente dopo l’infusione.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Il medicinale è ben tollerato nei pazienti anziani. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico specifico per questa popolazione, salvo quelli già raccomandati per tutti i pazienti.
Bambini. La gemcitabina non è raccomandata nei bambini a causa dell’insufficienza di dati sull’efficacia e la sicurezza in questo gruppo di pazienti.
Pazienti con compromissione epatica o renale
La gemcitabina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con compromissione epatica o renale, poiché negli studi clinici non sono stati ottenuti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per tali pazienti.
Istruzioni per la preparazione della soluzione (e ulteriore diluizione, se necessario). L’unico solvente testato per il prodotto in polvere sterile Gemcitabina Farès è la soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni, senza conservanti.
In base ai valori di solubilità, la concentrazione massima per Gemcitabina Farès dopo la preparazione della soluzione è di 40 mg/ml. A concentrazioni superiori a 40 mg/ml potrebbe verificarsi una dissoluzione incompleta del medicinale; pertanto, tali concentrazioni devono essere evitate.
- La preparazione della soluzione e la successiva diluizione devono essere effettuate in condizioni asettiche.
- Per preparare la soluzione, aggiungere almeno 5 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni nel flaconcino contenente 200 mg di polvere di gemcitabina, oppure 25 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni nel flaconcino contenente 1000 mg di polvere di gemcitabina. Il volume totale dopo la dissoluzione sarà di 5,26 ml (flaconcini contenenti 200 mg di gemcitabina) e 26,3 ml (flaconcini contenenti 1000 mg di gemcitabina). Agitare per sciogliere. Ciascuna di queste diluizioni fornisce una concentrazione di gemcitabina di 38 mg/ml, tenendo conto del volume di sostituzione del liofilizzato. La soluzione preparata può essere ulteriormente diluita con soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni senza conservanti. La soluzione ottenuta può essere limpida o leggermente giallastra.
- I prodotti per somministrazione parenterale devono essere ispezionati prima dell’uso per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. Se sono presenti particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata.
Eventuali soluzioni non utilizzate o rifiuti devono essere eliminati in conformità alla normativa vigente.
Bambini.
La gemcitabina non è raccomandata nei bambini a causa dell’insufficienza di informazioni sulla sicurezza ed efficacia del trattamento in questo gruppo di pazienti.
Sovradosaggio.
Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di gemcitabina. Tossicità clinicamente tollerabile è stata osservata con dosi fino a 5700 mg/m2 somministrate mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane. In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare attentamente il paziente con analisi ematiche appropriate e, se necessario, istituire una terapia sintomatica.
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comuni associate al trattamento con gemcitabina, comunemente riportate, sono state nausea, con o senza vomito, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, osservati in circa il 60 % dei pazienti; proteinuria ed ematuria riportate in circa il 50 % dei pazienti; dispnea osservata nel 10-40 % dei pazienti (la frequenza maggiore si è verificata nei pazienti con cancro del polmone); reazioni allergiche cutanee osservate nel 25 % dei pazienti, con prurito nel 10 % dei casi.
La frequenza e la gravità delle reazioni avverse dipendono dalla dose di gemcitabina, dalla velocità di infusione e dagli intervalli tra le somministrazioni. Le reazioni avverse dipendenti dalla dose comprendono riduzione dei livelli di piastrine, leucociti e granulociti (vedere la sezione «Modalità e posologia»). Dati ottenuti durante studi clinici
Classificazione della frequenza delle reazioni avverse: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
Nella tabella riportata di seguito sono elencate le reazioni avverse e la loro frequenza, ottenute durante studi clinici. All'interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
| Organi e sistemi |
Frequenza |
| Infezioni e infestazioni |
Frequente:
Frequenza sconosciuta:
|
| Apparato emolinfopoietico |
Molto frequente:
(neutropenia di grado III = 19,3%, neutropenia di grado IV = 6%). L'inibizione della funzione del midollo osseo è generalmente da lieve a moderata e interessa principalmente il numero di granulociti (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione»).
Frequente:
Molto raro:
|
| Sistema immunitario |
Molto raro:
|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Frequente:
|
| Sistema nervoso |
Frequente:
Non comune:
Molto raro:
|
| Apparato cardiaco |
Non comune:
Raro:
|
| Apparato vascolare |
Raro:
Molto raro:
|
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Molto frequente:
Frequente:
Non comune:
Raro:
|
| Apparato gastrointestinale |
Molto frequente:
Frequente:
Molto raro:
|
| Sistema epatobiliare |
Molto frequente:
Frequente:
Non comune:
Raro:
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Molto frequente:
Frequente:
Raro:
Molto raro:
Frequenza sconosciuta:
|
| Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo |
Frequente:
|
| Apparato urinario e sistema riproduttivo |
Molto frequente:
Non comune:
|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto frequente:
Frequente:
Raro:
|
| Lesioni, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Raro:
|
Trattamento combinato nel cancro al seno
L'incidenza di tossicità ematologica di grado III e IV, in particolare neutropenia, aumenta con l'uso combinato di gemcitabina e paclitaxel, sebbene l'aumento della frequenza di queste reazioni avverse non sia associato a una maggiore incidenza di infezioni o manifestazioni emorragiche. Debolezza e neutropenia febbrile si verificano più frequentemente con il trattamento combinato di gemcitabina e paclitaxel. La debolezza, non associata ad anemia, di solito si risolve dopo il primo ciclo di terapia.
| Effetti indesiderati di grado III e IV con monoterapia a base di paclitaxel rispetto alla combinazione di gemcitabina con paclitaxel |
||||
| Numerosità dei pazienti (%) |
||||
| Monoterapia con paclitaxel (N=259) |
Combinazione di gemcitabina con paclitaxel (N=262) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
| Trombocitopenia |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
| Neutropenia |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Neutropenia febbrile |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
| Debolezza |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
| Diarrhea |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
| Neuropatia motoria |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
| Neuropatia sensoriale |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
*Neutropenia di grado IV, che è durata più di 7 giorni, è stata osservata nel 12,6% dei pazienti con somministrazione combinata e nel 5% dei pazienti con somministrazione di solo paclitaxel.
Somministrazione combinata nel cancro della vescica
| Eventi avversi di grado III e IV con l'uso di MBDZ (metotrexate, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) rispetto al trattamento combinato di gemcitabina con cisplatino |
||||
| Numero di pazienti (%) |
||||
| Combinazione MBDZ (N=196) |
Trattamento combinato di gemcitabina con cisplatino (N=200) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
| Trombocitopenia |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
| Parametri non di laboratorio |
||||
| Nausea e vomito |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
| Diaria |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
| Infezione |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
| Stomatite |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Trattamento combinato nel cancro ovarico
| Eventi avversi di grado III e IV con monoterapia a base di carboplatino rispetto al trattamento combinato di gemcitabina con carboplatino |
||||
| Numeri di pazienti (%) |
||||
| Carboplatino (N=174) |
Trattamento combinato di Gemcitabina Farès con carboplatino (N=175) |
|||
| Grado III |
Grado IV |
Grado III |
Grado IV |
|
| Parametri di laboratorio |
||||
| Anemia |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
| Neutropenia |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
| Trombocitopenia |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
| Leucopenia |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
| Parametri non ematici |
||||
| Emorragia |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
3 (1,8) |
(0,0) |
| Neutropenia febbrile |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (1,1) |
(0,0) |
| Infezione senza neutropenia |
0 (0) |
0 (0,0) |
(0,0) |
1 (0,6) |
Il fenomeno di neuropatia sensoriale è stato osservato anche più frequentemente con l'uso in combinazione rispetto all'uso di carboplatino da solo.
Periodo di validità. 3 anni.
Le soluzioni ricostituite di Gemcitabina Farès rimangono chimicamente e fisicamente stabili per 24 ore se conservate a una temperatura non superiore a 25 °C.
Condizioni di conservazione.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non conservare in frigorifero e non congelare.
Incompatibilità.
L'unico solvente testato per la ricostituzione della polvere sterile di Gemcitabina Farès è la soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni senza conservanti.
Confezionamento.
200 mg o 1000 mg di gemcitabina per flaconcino; 1 flaconcino per confezione in scatola di cartone.
Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Timoorgan Pharma GmbH.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Schiffgraben 23, Goslar, Bassa Sassonia, 38690, Germania.