Freym®

INSTRUKCJA stosowania leku Freym® (FREYM)

Skład:

substancja czynna: aripiprazol;

1 tabletka zawiera aripiprazolu 5 mg lub 10 mg, lub 15 mg, lub 30 mg;

substancje pomocnicze :

tabletki 5 mg: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; sodowa sól karboksymetylowej celulozy (natrium kroskarbokseloza); dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny; stearynian magnezu; indygo karmin (E 132); aromat waniliowy (zawiera glikol propylenowy i alkohol benzylowy); aspartam (E 951);

tabletki 10 mg: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; sodowa sól karboksymetylowej celulozy (natrium kroskarbokseloza); dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny; stearynian magnezu; tlenek żelaza czerwony (E 172); aromat waniliowy (zawiera glikol propylenowy i alkohol benzylowy); aspartam (E 951);

tabletki 15 mg: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; sodowa sól karboksymetylowej celulozy (natrium kroskarbokseloza); dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny; stearynian magnezu; tlenek żelaza żółty (E 172); aromat waniliowy (zawiera glikol propylenowy i alkohol benzylowy); aspartam (E 951);

tabletki 30 mg: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; sodowa sól karboksymetylowej celulozy (natrium kroskarbokseloza); dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny; stearynian magnezu; tlenek żelaza czerwony (E 172); aromat waniliowy (zawiera glikol propylenowy i alkohol benzylowy); aspartam (E 951).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg — niebieskie, prostokątne, dwuwypukłe tabletki, gładkie z obu stron;

tabletki 10 mg — różowe, prostokątne, dwuwypukłe tabletki, gładkie z obu stron;

tabletki 15 mg — żółte, okrągłe, płaskie tabletki, gładkie z obu stron;

tabletki 30 mg — różowe, okrągłe, płaskie tabletki, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdziaławcze (neuroleptyki).

Kod ATC N05A X12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Działanie terapeutyczne aripiprazolu w schizofrenii i zaburzeniu dwubiegunowym typu I wynika z połączenia częściowej aktywności agonistycznej wobec receptorów D2-dopaminowych i 5HT1a-serotonergicznych oraz aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5HT2-serotonergicznych.

Aripiprazol charakteryzuje się wysokim powinowactwem in vitro do receptorów D2- i D3-dopaminowych, receptorów 5HT1a- i 5HT2a-serotonergicznych oraz umiarkowanym powinowactwem do receptorów D4-dopaminowych, 5HT2c- i 5HT7-serotonergicznych, α1-adrenergicznych i H1-histaminowych. Aripiprazol charakteryzuje się również umiarkowanym powinowactwem do miejsc ponownego wychwytu serotoniny oraz brakiem powinowactwa do receptorów muskarynowych. W badaniach na zwierzętach aripiprazol wykazywał antagonizm wobec nadmiernie aktywnej transmisji dopaminergicznej oraz agonizm wobec niedoczynności dopaminergicznej. Interakcje nie tylko z receptorami dopaminowymi i serotonergicznymi mogą tłumaczyć niektóre efekty kliniczne aripiprazolu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dorośli

Schizofrenia

W trzech krótkoterminowych (od 4 do 6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo, w których wzięło udział 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii, aripiprazol był skojarzony ze statystycznie istotnym poprawieniem się objawów psychicznych w porównaniu z placebo.

Aripiprazol jest skuteczny w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u dorosłych pacjentów, którzy wykazali początkową odpowiedź na leczenie. W badaniu kontrolowanym haloperydolem odsetek pacjentów odpowiadających na lek w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (aripiprazol 77 %, haloperydol 73 %). Ogólnie, odsetek końcowy był istotnie wyższy u pacjentów leczonych aripiprazolem (43 %) niż u pacjentów leczonych haloperydolem (30 %). Rzeczywiste wyniki w skalach używanych jako wtórne punkty końcowe, w tym PANSS i Skala Oceny Depresji Montgomery’ego–Åsberga (MADRS), wykazały istotną poprawę przy stosowaniu aripiprazolu w porównaniu z haloperydolem.

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięli udział stabilizowani dorośli pacjenci z przewlekłą schizofrenią, aripiprazol istotnie zmniejszył częstość nawrotów: 34 % w grupie aripiprazolu i 57 % w grupie placebo.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych nie wykazano, że aripiprazol powoduje klinicznie istotne zwiększenie masy ciała. W 26-tygodniowym, podwójnie ślepych, wielonarodowym badaniu schizofrenii kontrolowanym olanzapinem, w którym wzięło udział 314 dorosłych pacjentów, a którego głównym punktem końcowym było zwiększenie masy ciała, istotnie mniejsza liczba pacjentów miała co najmniej 7 % zwiększenie masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową (czyli co najmniej 5,6 kg przy średniej masie wyjściowej ~80,5 kg) przy stosowaniu aripiprazolu (n = 18, czyli 13 % ocenianych pacjentów) w porównaniu z olanzapinem (n = 45, czyli 33 % ocenianych pacjentów).

Parametry lipidowe

W analizie łącznej parametrów lipidowych z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych nie wykazano, że aripiprazol powoduje klinicznie istotne zmiany stężenia cholesterolu ogólnego, trójglicerydów, lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).

Prolaktyna

Poziomy prolaktyny oceniano w badaniach wszystkich dawek aripiprazolu (n = 28242). Częstość hiperprolaktynemii lub podwyższenia stężenia prolaktyny w surowicy krwi u pacjentów leczonych aripiprazolem (0,3 %) była podobna do częstości w grupie placebo (0,2 %). U pacjentów leczonych aripiprazolem średni czas do wystąpienia tych zmian wynosił 42 dni, a średnia długość trwania – 34 dni.

Częstość hipoprolaktynemii lub obniżenia stężenia prolaktyny w surowicy krwi u pacjentów leczonych aripiprazolem wynosiła 0,4 % w porównaniu z 0,02 % u pacjentów leczonych placebo. U pacjentów leczonych aripiprazolem mediana czasu do wystąpienia tych zmian wynosiła 30 dni, a średnia długość trwania – 194 dni.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I

W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z monoterapią o dawkowaniu indywidualnym, w których wzięli udział pacjenci z epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia dwubiegunowego typu I, aripiprazol wykazał większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu objawów manii w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez nich, z szybkim cyklem lub bez.

W jednym 3-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu monoterapii o ustalonych dawkach, w którym wzięli udział pacjenci z epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia dwubiegunowego typu I, aripiprazol nie wykazał lepszej skuteczności w porównaniu z placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach monoterapii kontrolowanych placebo i aktywnie, w których wzięli udział pacjenci z epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia dwubiegunowego typu I, z objawami psychotycznymi lub bez nich, aripiprazol wykazał lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w 3. tygodniu oraz utrzymanie efektu porównywalnego z litą lub haloperydolem w 12. tygodniu. Ponadto odsetek pacjentów z remisją objawową manii po 12 tygodniach przy stosowaniu aripiprazolu był porównywalny z odsetkiem przy stosowaniu litu lub haloperydolu.

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięli udział pacjenci z epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia dwubiegunowego typu I z objawami psychotycznymi lub bez nich, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproatem przez 2 tygodnie przy stężeniach terapeutycznych w surowicy, dodanie aripiprazolu do terapii skutkowało lepszą skutecznością w zmniejszaniu objawów manii w porównaniu z monoterapią litem lub walproatem.

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z dalszym 74-tygodniowym przedłużeniem u pacjentów maniakalnych, którzy osiągnęli remisję na aripiprazolu w fazie stabilizacji przed randomizacją, aripiprazol wykazał przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom zaburzenia dwubiegunowego, głównie w zapobieganiu nawrotom manii, ale nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z aktualnym epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia dwubiegunowego typu I, którzy osiągnęli trwałą remisję (Skala Younga do Oceny Manii [YMRS] i MADRS z ogólnymi wynikami ≤ 12) na aripiprazolu (10–30 mg/dobę), dodatkowy aripiprazol wykazał przewagę nad placebo w zmniejszeniu ryzyka nawrotu zaburzenia dwubiegunowego o 46 % (stosunek ryzyka 0,54) oraz w zmniejszeniu ryzyka nawrotu manii o 65 % (stosunek ryzyka 0,35), ale nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. Dodatkowy aripiprazol wykazał przewagę nad placebo w punktach końcowych wtórnych w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego — wersja dwubiegunowa (Clinical Global Impression — Bipolar version) [CGI-BP]) i Ciężkości Choroby (SOI; mania). W tym badaniu pacjentom przepisano otwarte leczenie monoterapią litem lub walproatem, aby ustalić częściową brak odpowiedzi. Pacjenci stabilizowali się przez co najmniej 12 tygodni z użyciem kombinacji aripiprazolu i tego samego stabilizatora nastroju. Następnie stabilizowanych pacjentów randomizowano do kontynuacji przyjmowania stabilizatora nastroju i podwójnie ślepego przyjmowania aripiprazolu lub placebo. W fazie randomizacji oceniono cztery podgrupy stabilizatorów nastroju: aripiprazol + lit; aripiprazol + walproat; placebo + lit; placebo + walproat. Częstość nawrotów dowolnego epizodu nastroju według Kaplana–Meiera w grupie leczenia dodatkowego wynosiła 16 % przy aripiprazolu + lit i 18 % przy aripiprazolu + walproat w porównaniu z 45 % przy placebo + lit i 19 % przy placebo + walproat.

Dzieci

Schizofrenia u nastolatków

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 302 nastolatków z schizofrenią (od 13 do 17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, aripiprazol był skojarzony ze statystycznie istotnym poprawieniem się objawów psychicznych w porównaniu z placebo. W analizie podgrupowej nastolatków w wieku od 15 do 17 lat, stanowiących 74 % ogólnej zarejestrowanej populacji, obserwowano utrzymanie efektu w 26-tygodniowym otwartym badaniu przedłużonym.

W 60–89-tygodniowym randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu kontrolowanym placebo u nastolatków (n = 146; wiek od 13 do 17 lat) z schizofrenią zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w częstości nawrotów objawów psychicznych między grupami aripiprazolu (19,39 %) i placebo (37,50 %). Punktowa ocena stosunku ryzyka (RR) wyniosła 0,461 (95 % przedział ufności od 0,242 do 0,879) w pełnej populacji. W analizie podgrup, punktowa ocena częstości nawrotów (RR) wyniosła 0,495 dla podgrupy w wieku od 13 do 14 lat w porównaniu z 0,454 dla podgrupy w wieku od 15 do 17 lat. Jednak ocena RR dla młodszej grupy (13–14 lat) była niepewna, co odzwierciedlało mniejszą liczbę badanych w tej grupie (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), a przedział ufności dla tej grupy (od 0,151 do 1,628) nie pozwalał na wyciągnięcie wniosków o istnieniu efektu leczenia. W przeciwieństwie do tego, 95 % przedział ufności dla RR w starszej podgrupie (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) wyniósł od 0,242 do 0,879, co pozwalało na wnioskowanie o efekcie leczenia u starszych pacjentów.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u dzieci i nastolatków

Aripiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 296 dzieci i nastolatków (od 10 do 17 lat), spełniających kryteria DSM-IV (Podręcznik Diagnostyczny i Statystyczny Zaburzeń Psychiczych) dla zaburzenia dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychotycznymi lub bez nich i z wynikiem YMRS ≥ 20 na początku. Wśród pacjentów włączonych do analizy pierwotnej skuteczności, 139 pacjentów miało współistniejącą diagnozę zespołu deficytu uwagi i nadaktywności (ADHD).

Aripiprazol przewyższał placebo pod względem ogólnego wyniku Y-MRS w porównaniu z wartością wyjściową w 4. tygodniu i w 12. tygodniu. W analizie retrospektywnej poprawa w porównaniu z placebo była bardziej wyraźna u pacjentów z współistniejącym ADHD w porównaniu z grupą bez ADHD, gdzie nie stwierdzono różnic w porównaniu z placebo. Zapobieganie nawrotom nie zostało potwierdzone.

Najczęstsze reakcje niepożądane występujące podczas leczenia u pacjentów przyjmujących 30 mg to zaburzenia pozapiramidowe (28,3 %), senność (27,3 %), ból głowy (23,2 %) i nudności (14,1 %). Średnie zwiększenie masy ciała w ciągu 30-tygodniowego okresu leczenia wyniosło 2,9 kg w porównaniu z 0,98 kg u pacjentów przyjmujących placebo.

Irytability związana z zaburzeniem autystycznym u dzieci

Działanie aripiprazolu badano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo [jedno o dawkowaniu indywidualnym (2–15 mg/dobę) i jedno o dawkach ustalonych (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub 15 mg/dobę)] oraz w jednym otwartym 52-tygodniowym badaniu. W tych badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając do 5 mg/dobę po tygodniu i zwiększając o 5 mg/dobę tygodniowo do dawki docelowej. Ponad 75 % pacjentów było młodszych niż 13 lat. Aripiprazol wykazał statystycznie lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w podskali drażliwości listy kontrolnej zachowania aberracyjnego. Jednak kliniczna istotność tego wniosku nie została ustalona. Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmiany poziomów prolaktyny. Czas trwania badania długoterminowego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W badaniach objętościowych częstość niskiego poziomu prolaktyny w surowicy krwi u kobiet (< 3 ng/ml) i mężczyzn (< 2 ng/ml) przyjmujących aripiprazol wyniosła odpowiednio 27/46 (58,7 %) i 258/298 (86,6 %). W badaniach kontrolowanych placebo średnie zwiększenie masy ciała wyniosło 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie aripiprazolu.

Aripiprazol badano również w długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo. Po 13–26-tygodniowej stabilizacji na aripiprazolu (od 2 mg/dobę do 15 mg/dobę) pacjenci z ustaloną odpowiedzią pozostawali na aripiprazolu lub przechodzili na placebo na kolejne 16 tygodni. Częstość nawrotów według Kaplana–Meiera w 16. tygodniu wyniosła 35 % przy aripiprazolu i 52 % w grupie placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (aripiprazol/placebo) wyniósł 0,57 (różnica statystycznie nieistotna). Średnie zwiększenie masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) na aripiprazolu wyniosło 3,2 kg, a dalsze średnie zwiększenie o 2,2 kg w grupie aripiprazolu w porównaniu z 0,6 kg w grupie placebo obserwowano w drugiej fazie (16 tygodni) badania. Objawy pozapiramidowe występowały głównie w fazie stabilizacji u 17 % pacjentów, przy czym drżenie wyniosło 6,5 %.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci

Skuteczność aripiprazolu badano u dzieci z zespołem Tourette’a (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo 8-tygodniowym badaniu z zastosowaniem ustalonej dawki opartej na masie ciała w zakresie dawek od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku od 7 do 17 lat i mieli średni wynik 30 punktów w Ogólnej Skali Ciężkości Tików Yale (TTS-YGTSS) na początku. Przy stosowaniu aripiprazolu zaobserwowano poprawę wyniku TTS-YGTSS od wartości wyjściowej do 8. tygodnia o 13,35 w grupie o niskich dawkach (5 mg lub 10 mg) i o 16,94 w grupie o wysokich dawkach (10 mg lub 20 mg) w porównaniu z poprawą o 7,09 w grupie placebo.

Skuteczność aripiprazolu u dzieci z zespołem Tourette’a (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) oceniano również w zakresie dawkowania indywidualnego od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg w 10-tygodniowym randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w Korei Południowej. Pacjenci byli w wieku od 6 do 18 lat i mieli średni wynik 29 punktów w TTS-YGTSS na początku. W grupie aripiprazolu zaobserwowano poprawę wyniku TTS-YGTSS o 14,97 od wartości wyjściowej do 10. tygodnia w porównaniu z poprawą o 9,62 w grupie placebo.

W obu tych krótkoterminowych badaniach kliniczna istotność wyników skuteczności nie została ustalona, biorąc pod uwagę wielkość efektu leczenia w porównaniu z dużym efektem placebo oraz niejasne efekty dotyczące funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa aripiprazolu w tym zaburzeniu o zmiennej przebiegu.

Farmakokinetyka.

Działanie leku wynika z substancji czynnej — aripiprazolu. Średni okres półtrwania aripiprazolu wynosi około 75 godzin. Stężenie równowagowe osiągane jest po 14 dniach. Kumulacja leku przy wielokrotnym przyjmowaniu jest przewidywalna. Parametry farmakokinetyczne aripiprazolu w stanie równowagi są proporcjonalne do dawki. Nie zaobserwowano dobowych wahań w rozkładzie aripiprazolu i jego metabolitu — dehydroaripiprazolu.

Wchłanianie

Aripiprazol jest szybko wchłaniany po przyjęciu doustnym. Maksymalne stężenie (Cmax) aripiprazolu w osoczu osiągane jest po 3–5 godzinach. Bezpośrednia biodostępność leku wynosi 87 %. Przyjmowanie posiłków nie wpływa na biodostępność aripiprazolu.

Rozkład

Aripiprazol szeroko rozkłada się w tkankach organizmu. Objętość rozkładu wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na rozległy rozkład pozajelitowy. W stężeniu terapeutycznym ponad 99 % aripiprazolu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Biotransformacja

Aripiprazol podlega jedynie minimalnemu metabolizmowi przedukładowemu. Aripiprazol jest metabolizowany w wątrobie trzema drogami: dehydrogenacją, hydroksylacją i N-dezalkilacją. Według badań in vitro, dehydrogenacja i hydroksylacja aripiprazolu zachodzą pod wpływem enzymów CYP3A4 i CYP2D6, a N-dezalkilację katalizuje enzym CYP3A4. Aripiprazol jest głównym składnikiem leku we krwi. W stanie równowagi pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) dehydroaripiprazolu w osoczu stanowi około 40 % AUC aripiprazolu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania aripiprazolu wynosi około 75 godzin u osób z aktywnym metabolizmem CYP2D6 i około 146 godzin u osób z metabolizmem słabym CYP2D6. Po pojedynczym podaniu znakowanego [14C] aripiprazolu około 27 % i 60 % radioaktywności wykrywane jest odpowiednio w moczu i kaле. Mniej niż 1 % niezmienionego aripiprazolu wykrywane jest w moczu, a około 18 % przyjętej dawki w niezmienionej formie wydalane jest z kałem. Całkowity klirens aripiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg, głównie dzięki wydalaniu przez wątrobę.

Dzieci

Farmakokinetyka aripiprazolu i dehydroaripiprazolu u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat była analogiczna do tej u dorosłych po skorygowaniu różnicy masy ciała.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci starsi

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce aripiprazolu między zdrowymi ochotnikami starszymi a młodymi pacjentami, a także nie stwierdzono wpływu wieku w analizie farmakokinetycznej populacyjnej u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce aripiprazolu między zdrowymi ochotnikami męskimi i żeńskimi, a także nie wykazano wpływu płci w analizie farmakokinetycznej populacyjnej u chorych na schizofrenię.

Palenie

Analiza farmakokinetyczna populacyjna nie wykazała klinicznie istotnego wpływu palenia na farmakokinetykę aripiprazolu.

Rasa

Nie wykazano żadnych oznak różnic rasowych w farmakokinetyce aripiprazolu.

Zaburzenia funkcji nerek

Stwierdzono, że farmakokinetyczne cechy aripiprazolu i dehydroaripiprazolu są takie same u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek i u młodych zdrowych ochotników.

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniu jednorazowej dawki u pacjentów z różnym stopniem marskości wątroby (klasy A, B i C wg skali Childa–Pugh) nie wykazano istotnego wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę aripiprazolu i dehydroaripiprazolu, jednak w badaniu wzięło udział tylko trzech pacjentów z marskością wątroby klasy C, co jest zbyt mało, aby wyciągnąć wnioski dotyczące zdolności metabolicznej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie schizofrenii u dorosłych i u dzieci od 15 roku życia.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych w zaburzeniu dwubiegunowym typu I oraz zapobieganie nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, którzy już takie epizody przebyli i u których stosowano leczenie aripiprazolem.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u dzieci od 13 roku życia przez okres 12 tygodni.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na aripiprazol lub którykolwiek z innych składników leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Aripiprazol może nasilać działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych w wyniku blokady receptorów α1-adrenergicznych.

Ze względu na istotny wpływ aripiprazolu na ośrodkowy układ nerwowy należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu aripiprazolu z alkoholem i innymi lekami wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy, ze względu na możliwość wystąpienia wzajemnie nasilających się niepożądanych reakcji, takich jak działanie sedytywne (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu aripiprazolu z lekami wydłużającymi interwał QT oraz z lekami wpływającymi na poziom elektrolitów.

Potencjalny wpływ innych leków na działanie aripiprazolu

Lek hamujący wydzielanie kwasu solnego, antagonist H2-receptorów histaminowych – famotydyna – obniża szybkość wchłaniania aripiprazolu, jednakże efekt ten nie jest uważany za klinicznie istotny.

Aripiprazol jest metabolizowany kilkoma drogami z udziałem enzymów CYP2D6 i CYP3A4, ale nie enzymów CYP1A. W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki u palaczy.

Chinidyna i inne inhibitory CYP2D6

Silne inhibitory CYP2D6 (chinidyna) zwiększają AUC aripiprazolu o 107%, natomiast stężenie maksymalne (Cmax) pozostaje niezmienione.

AUC i Cmax dehydroaripiprazolu, aktywnego metabolitu, obniżają się odpowiednio o 32% i 47%. Dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć o połowę przy jednoczesnym stosowaniu z chinidyną. Inne inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą wywierać podobny efekt, w związku z czym może być konieczne zmniejszenie dawki leku.

Ketonazol i inne inhibitory CYP3A4

Badania wykazały, że silne inhibitory CYP3A4 (ketonazol) zwiększały AUC i Cmax aripiprazolu odpowiednio o 63% i 37%. AUC i Cmax dehydroaripiprazolu zwiększały się odpowiednio o 77% i 43%. U osób z obniżonym metabolizmem CYP2D6 jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia aripiprazolu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu ketonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć potencjalną korzyść i możliwe ryzyko dla pacjenta. Przy jednoczesnym stosowaniu ketonazolu dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć o około połowę. Przy stosowaniu innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak itrakonazol lub inhibitory proteazy HIV, możliwe jest wystąpienie podobnych efektów, w związku z czym konieczne jest analogiczne zmniejszenie dawki. Po zakończeniu stosowania inhibitorów CYP2D6 lub CYP3A4 dawkę aripiprazolu należy zwiększyć do poziomu początkowego. Przy jednoczesnym stosowaniu słabych inhibitorów CYP3A4 (takich jak dyltiazem) lub CYP2D6 (escytalopram) możliwe jest umiarkowane zwiększenie stężenia aripiprazolu.

Karbamazepina i inne induktory CYP3A4

U pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoaftywnym przyjmowanie 30 mg aripiprazolu wraz z karbamazepiną, silnym induktorem CYP3A4, wiązało się ze zmniejszeniem Cmax i AUC aripiprazolu odpowiednio o 68% i 73% oraz zmniejszeniem Cmax i AUC jego aktywnego metabolitu dehydroaripiprazolu odpowiednio o 69% i 71%. Dawkę aripiprazolu należy zwiększyć dwukrotnie przy jednoczesnym stosowaniu z karbamazepiną. Możliwe jest podobne działanie przy stosowaniu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenylobarbital, primidon, efawiernc, nevirapina, dziurawiec zielony). Po zakończeniu stosowania silnych induktorów CYP3A dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć do zalecanego poziomu.

Walfiryn i lit

Przy jednoczesnym stosowaniu walfirynu lub litu z aripiprazolem nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie aripiprazolu, dlatego korekta dawki nie jest wymagana.

Potencjalny wpływ aripiprazolu na działanie innych leków

Stosowanie aripiprazolu w dawce 10–30 mg na dobę nie wpływa na metabolizm substratów CYP2D6 (stosunek dextrometorfan/3-metoksymorfin), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) oraz CYP3A4 (dextrometorfan). Ponadto aripiprazol i jego główny metabolit dehydroaripiprazol nie wpływają in vitro na metabolizm z udziałem enzymu CYP1A2. Mało prawdopodobny jest klinicznie istotny wpływ aripiprazolu na leki metabolizowane z udziałem tych enzymów. W związku z tym aripiprazol nie powoduje klinicznie istotnych interakcji pośrednich przez działanie tych enzymów. Przy jednoczesnym stosowaniu aripiprazolu z walfirynem, litem lub lamotrydżynem nie obserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia walfirynu, litu ani lamotrydżynu.

Zespół serotonergowy

U pacjentów przyjmujących aripiprazol obserwowano zespół serotonergowy. Możliwe są objawy tego zespołu, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków serotonergowych, takich jak inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny / inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, lub leków zwiększających stężenie aripiprazolu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Przy leczeniu lekami przeciwpsychotycznymi poprawa kliniczna może być obserwowana po kilku dniach lub kilku tygodniach. W tym okresie należy dokładnie obserwować pacjenta.

Predispozycja do samobójstwa

W niektórych przypadkach natychmiast po zastosowaniu lub przy zmianie leków neuroleptycznych, w tym aripiprazolu, obserwowano zachowania samobójcze charakterystyczne dla zaburzeń psychicznych oraz zmiany nastroju. U pacjentów z wysokim ryzykiem samobójstwa stosowanie neuroleptyków wymaga dokładnego nadzoru medycznego.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami serca i układu krążenia (w wywiadzie zawierały one zawał mięśnia sercowego, chorobę niedokrwienną serca lub niewydolność serca oraz zaburzenia przewodnictwa), chorobami mózgowo-naczyniowymi oraz stanami prowadzącymi do hipotensji tętniczej (odwodnienie, hipowolemia i leczenie lekami przeciw nadciśnieniu tętniczymu) lub nadciśnienia tętniczego, w tym zaostrzenia lub nadciśnienia złośliwego. Podczas stosowania neuroleptyków zgłaszano przypadki zakrzepicy żył głębokich. Przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania neuroleptyków należy określić możliwe czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Wydłużenie interwału QT

W badaniach klinicznych częstość wydłużenia interwału QT podczas stosowania aripiprazolu była porównywalna z częstością występowania tego zjawiska w grupie placebo. Aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem rodzinnym wydłużenia interwału QT.

Zespół późnej dyskinezyjny

Rzadko opisywano objawy zespołu późnej dyskinezyjnego u pacjentów przyjmujących aripiprazol przez okres do jednego roku. W przypadku wystąpienia objawów zespołu późnej dyskinezyjnego u pacjenta przyjmującego aripiprazol, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku lub przerwania leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy te mogą tymczasowo nasilać się po odstawieniu leczenia lub nawet pojawić się po jego zakończeniu.

Inne objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży stosujących aripiprazol obserwowano akatyzję i objawy parkinsonizmu. W przypadku wystąpienia innych objawów pozapiramidowych należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki aripiprazolu i prowadzić dokładny kliniczny monitoring stanu pacjenta.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZSN)

Podczas leczenia neuroleptykami, w tym aripiprazolem, opisywano zespół objawów zagrożenie życia, znany jako złośliwy zespół neuroleptyczny, który może mieć śmiertelny przebieg. Ten zespół charakteryzuje się hiperpiresją, sztywnością mięśni, zaburzeniami psychicznymi oraz niestabilnością układu autonomicznego (nieregularny puls i ciśnienie tętnicze, tachykardia, potliwość i zaburzenia rytmu serca). Ponadto czasem obserwuje się wzrost aktywności kinazy kreatynowej, mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostre niewydolność nerek. Jednakże zgłaszano również podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej i rabdomiolizę niekoniecznie związane z ZSN. W przypadku wystąpienia objawów ZSN lub gorączki o nieustalonej przyczynie bez dodatkowych objawów klinicznych ZSN, wszystkie neuroleptyki, w tym aripiprazol, należy odstawić.

Przyzępy padaczkowe

Obserwowano rzadkie przypadki napadów padaczkowych podczas leczenia aripiprazolem. Dlatego aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem padaczki lub stanami związanymi z napadami padaczkowymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci starsi z psychotycznymi zaburzeniami na tle demencji

Zwiększona śmiertelność

W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n = 938) z udziałem pacjentów starszych z psychotycznymi zaburzeniami związanymi z chorobą Alzheimera (średni wiek 82 lata — od 56 do 99 lat) stwierdzono zwiększone ryzyko śmiertelności. Wskaźnik śmiertelności podczas przyjmowania aripiprazolu wynosił 3,5% w porównaniu do 1,7% w grupie placebo. Choć przyczyny śmiertelności były różne, najczęściej były to choroby serca i układu krążenia (np. niewydolność serca, nagła śmierć sercowa) lub infekcje (np. zapalenie płuc) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Powikłania naczyniowo-mózgowe

Zgłaszano powikłania naczyniowo-mózgowe (np. udar mózgu, przemijające ataki niedokrwienne), w tym zakończone śmiercią (średni wiek 84 lata — od 78 do 88 lat). Ogółem u 1,3% pacjentów przyjmujących aripiprazol obserwowano powikłania naczyniowo-mózgowe w porównaniu do 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. Różnica ta nie była statystycznie istotna. Ponadto w badaniach z zastosowaniem ustalonej dawki stwierdzono związek między przyjmowaniem aripiprazolu a wystąpieniem powikłań naczyniowo-mózgowych.

Aripiprazol nie jest wskazany do leczenia psychotycznych zaburzeń na tle demencji.

Hiperglikemia i cukrzyca

Hiperglikemia, w niektórych przypadkach nasilona i związana z kwasocukrzycą, może prowadzić do hiperosmolarnego śpiączki i nawet do śmierci, została zaobserwowana u pacjentów przyjmujących atypowe neuroleptyki, w tym aripiprazol. Czynniki ryzyka sprzyjające rozwojowi ciężkich powikłań obejmują otyłość i wywiad rodzinną cukrzycy. W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych różnic w częstości działań niepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycą) ani w odchyleniach laboratoryjnych poziomu glukozy we krwi w porównaniu z placebo. Dokładne oszacowania ryzyka działań niepożądanych związanych z hiperglikemią u pacjentów leczonych aripiprazolem i innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi nie są dostępne do bezpośredniego porównania. Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących neuroleptyki, w tym aripiprazol, obserwując objawy hiperglikemii (wielopłodzie, wielomocz, polifagia i osłabienie), a stan pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem wzrostu poziomu glukozy (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Podatność na nadwrażliwość

Podczas stosowania aripiprazolu możliwe są reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się objawami alergicznymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zwiększenie masy ciała

U pacjentów z schizofrenią lub epizodami maniakalnymi zaburzeń dwubiegunowych często obserwuje się przyrost masy ciała spowodowany współistniejącą patologią, stosowaniem innych neuroleptyków powodujących przyrost masy ciała, niezdrowym stylem życia, co może prowadzić do poważnych powikłań. W okresie postmarketingowym zgłaszano przyrost masy ciała u pacjentów przyjmujących aripiprazol. U tych pacjentów obserwowano istotne czynniki ryzyka, takie jak wywiad cukrzycy, choroby tarczycy lub gruczolaka przysadki.

W badaniach klinicznych nie wykazano, że aripiprazol powoduje klinicznie istotny przyrost masy ciała u dorosłych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Jednakże u pacjentów nastoletnich z manią dwubiegunową stwierdzono związek między stosowaniem aripiprazolu a przyrostem masy ciała po 4 tygodniach leczenia. Należy monitorować przyrost masy ciała u pacjentów nastoletnich z manią dwubiegunową. Jeśli przyrost masy ciała jest klinicznie istotny, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dysfagia

Podczas stosowania neuroleptyków, w tym aripiprazolu, możliwe są zaburzenia motoryki przełyku i aspiracja. Aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zwiększonym ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego.

Patologiczna gra i inne zaburzenia kontroli impulsów

U pacjentów przyjmujących aripiprazol odnotowano przypadki patologicznej skłonności do hazardu i braku możliwości kontroli tej skłonności. Zgłaszano również hiperseksualność, nieodpartą chęć zakupów, przejadanie się lub niekontrolowany apetyt na jedzenie oraz inne zaburzenia impulsywnego i kompulsywnego zachowania. Ważne jest, aby pacjenci i osoby opiekujące się nimi informowały lekarza o rozwoju powyższych zaburzeń podczas leczenia aripiprazolem. Objawy zaburzeń kontroli impulsów mogą być związane z podstawowym zaburzeniem, jednak czasem opisywano zanikanie patologicznych popędów po zmniejszeniu dawki leku lub po zakończeniu leczenia. Zaburzenia kontroli impulsów mogą szkodzić pacjentowi i innym osobom, jeśli nie zostaną wykryte. W przypadku rozwoju takich zaburzeń podczas przyjmowania aripiprazolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z współistniejącym zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z niedowagą (ADHD)

Pomimo wysokiej częstości występowania ADHD w zaburzeniach dwubiegunowych typu I, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania aripiprazolu i środków pobudzających są ograniczone, dlatego należy stosować Freym® z ostrożnością.

Upadki

Aripiprazol może powodować senność, hipotensję ortostatyczną, niestabilność motoryczną i czuciową, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z zwiększonym ryzykiem i rozpoczynać leczenie od niższych dawek początkowych (np. u pacjentów starszych lub osłabionych; patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Laktoza

Należy wziąć pod uwagę, że lek Freym® zawiera laktozę:

Freym® 5 mg (1 tabletka) zawiera 47,53 mg laktozy monohydratu.

Freym® 10 mg (1 tabletka) zawiera 95,05 mg laktozy monohydratu.

Freym® 15 mg (1 tabletka) zawiera 142,58 mg laktozy monohydratu.

Freym® 30 mg (1 tabletka) zawiera 285,15 mg laktozy monohydratu.

Dlatego nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami metabolizmu galaktozy, niedoborem laktozy, malabsorpcją glukozy-galaktozy.

Lek zawiera aspartam, który jest pochodną fenyloalaniny i stanowi zagrożenie dla chorych z fenyloketonurią.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie przeprowadzono wystarczających i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania aripiprazolu u kobiet w ciąży. Zgłaszano wady wrodzone, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został oceniony. Dane z badań na zwierzętach nie pozwalają wykluczyć możliwości embyrofetotoksyczności. Pacjentkom stosującym aripiprazol należy poradzić się lekarza w przypadku zajścia w ciążę lub planowania ciąży. Z uwagi na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa w czasie ciąży lek może być przepisywany tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Przyjmowanie neuroleptyków, w tym aripiprazolu, w trzecim trymestrze ciąży wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych u noworodków, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia o różnym nasileniu i trwaniu. Zgłaszano niepokój, hipertonię lub hipotonię, drżenie, senność, niewydolność oddechową lub zaburzenia karmienia piersią. Dlatego noworodki należy dokładnie obserwować.

Karmienie piersią

Aripiprazol przenika do mleka matki. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia aripiprazolem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Plodność

Zgodnie z danymi z badań toksyczności rozrodczej aripiprazol nie wpływa na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Aripiprazol może mieć umiarkowany lub niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych z powodu działań niepożądanych ze strony układu nerwowego i narządów wzroku, takich jak działanie uspokajające, senność, omdlenia, nieostrość widzenia, podwójne widzenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki stosuje się doustnie.

Dorośli

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa leku wynosi 10 lub 15 mg raz na dobę, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dawka utrzymania wynosi 15 mg na dobę. Skuteczną dawkę leku stanowi od 10 do 30 mg na dobę. Nie wykazano zwiększenia skuteczności leku przy dawkach przekraczających 15 mg, choć niektórzy pacjenci mogą wymagać wyższej dawki. Maksymalna dawka dobową nie powinna przekraczać 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I. Zalecana dawka początkowa wynosi 15 mg raz na dobę niezależnie od przyjmowania pokarmu, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. Niektórzy pacjenci mogą wymagać wyższej dawki. Maksymalna dawka dobową nie powinna przekraczać 30 mg.

Profilaktyka nawrotów epizodów maniakalnych w zaburzeniu dwubiegunowym typu I. W celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy otrzymywali aripiprazol jako monoterapię lub w ramach terapii skojarzonej, leczenie należy kontynuować w tych samych dawkach.

Konieczność dostosowania dawki dobowej lub jej zmniejszenia określa lekarz, uwzględniając stan kliniczny pacjenta.

Dzieci

Schizofrenia u nastolatków w wieku od 15 lat: zalecana dawka leku Freym® wynosi 10 mg raz na dobę niezależnie od przyjmowania pokarmu. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (przy użyciu roztworu doustnego aripiprazolu 1 mg/ml) przez 2 dni, następnie dawkę należy zwiększyć do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej 10 mg. W razie potrzeby dalsze zwiększanie dawki należy przeprowadzać krokowo co 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 30 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Freym® jest skuteczny w zakresie dawek od 10 mg/dobę do 30 mg/dobę. Nie wykazano zwiększenia skuteczności przy dawkach wyższych niż 10 mg/dobę, choć niektórzy pacjenci mogą korzystać z wyższych dawek.

Freym® nie zaleca się stosować pacjentom z chorobą schizofreniczną w wieku poniżej 15 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”).

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u nastolatków w wieku od 13 lat: zalecana dawka leku Freym® wynosi 10 mg raz na dobę niezależnie od przyjmowania pokarmu. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (przy użyciu roztworu doustnego aripiprazolu 1 mg/ml) przez 2 dni, następnie dawkę należy zwiększyć do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej 10 mg. Czas trwania leczenia powinien być minimalny, konieczny do kontrolowania objawów, i nie powinien przekraczać 12 tygodni. Nie wykazano zwiększenia skuteczności przy dawkach wyższych niż 10 mg/dobę, a przy dawce dobowej 30 mg znacząco wzrastała częstość istotnych działań niepożądanych, w szczególności objawów ekstrapiramidowych, senności, zmęczenia i przyrostu masy ciała (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego dawki powyżej 10 mg/dobę należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach i pod starannym nadzorem klinicznym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”). Pacjenci młodsi mają zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z zastosowaniem aripiprazolu. Dlatego Freym® nie zaleca się stosować pacjentom w wieku poniżej 13 lat (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od umiarkowanego do umiarkowanie ciężkiego nie wymaga się dostosowania dawki. Dane są niewystarczające, aby podać zalecenia pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Takim pacjentom dawkę należy dobrać z dużą ostrożnością. Maksymalną dawkę dobową 30 mg należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie wymaga się dostosowania dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo i skuteczność aripiprazolu w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia dwubiegunowego typu I u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie były badane. Z uwagi na większą wrażliwość tej grupy pacjentów należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej, jeśli tego wymagają czynniki kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płeć

Pacjenci płci żeńskiej nie wymagają korekty dawkowania w porównaniu z pacjentami płci męskiej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Palacze

Z uwagi na drogę metabolizmu aripiprazolu nie wymaga się korekty dawki dla palaczy.

Dostosowanie dawki przy terapii współistniejącej

Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2D6 z aripiprazolem należy zmniejszyć dawkę tego ostatniego. Po odstawieniu inhibitorów CYP3A4 lub CYP2D6 z terapii skojarzonej należy zwiększyć dawkę aripiprazolu.

Podczas jednoczesnego stosowania silnego induktora CYP3A4 z aripiprazolem należy zwiększyć dawkę leku. Po odstawieniu induktora CYP3A4 z terapii skojarzonej należy zmniejszyć dawkę aripiprazolu do zalecanej.

Dzieci.

Freym® należy stosować w leczeniu schizofrenii u nastolatków od 15. roku życia oraz w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych zaburzenia dwubiegunowego typu I u nastolatków od 13. roku życia przez okres do 12 tygodni (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (przy użyciu roztworu doustnego aripiprazolu 1 mg/ml).

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania aripiprazolu u dorosłych w wyniku przypadkowego lub celowego jednorazowego przyjęcia do 1260 mg, bez śmiertelnego skutku. Ważne klinicznie objawy obejmowały letargię, podwyższone ciśnienie tętnicze, senność, tachykardię, nudności, wymioty i biegunkę. Ponadto opisano przypadki przedawkowania aripiprazolu u dzieci (przyjęcie do 195 mg), bez śmiertelnego skutku. Do potencjalnie niebezpiecznych objawów przedawkowania należą senność, krótkotrwała utrata przytomności oraz objawy ekstrapiramidowe.

Leczenie: w przypadku przedawkowania wymagana jest terapia wspierająca, zapewnienie odpowiedniej przepustowości dróg oddechowych, tlenoterapia, sztuczna wentylacja płuc i leczenie objawowe. Należy natychmiast rozpocząć monitorowanie wskaźników czynności serca z rejestracją EKG w celu wykrycia zaburzeń rytmu. Po potwierdzonym lub podejrzanym przedawkowaniu aripiprazolu konieczna jest staranna obserwacja medyczna aż do ustąpięcia wszystkich objawów.

Węgiel aktywowany (50 g) podany godzinę po przyjęciu aripiprazolu zmniejsza AUC i stężenie Cmax aripiprazolu we krwi odpowiednio o 51% i 41%, co wskazuje na możliwą skuteczność węgla aktywowanego w leczeniu przedawkowania.

Chociaż nie ma wiarygodnych danych dotyczących stosowania hemodializy w przypadku przedawkowania aripiprazolu, korzystny efekt tej metody jest mało prawdopodobny, ponieważ aripiprazol silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Reakcje niepożądane.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach kontrolowanych placebo były akatyzja i nudności — u ponad 3% pacjentów przyjmujących aripiprazole doustnie.

Wykaz reakcji niepożądanych.

Wszystkie reakcje niepożądane są wymienione według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Częstość reakcji niepożądanych zarejestrowanych w okresie pogwarancyjnym nie może być oszacowana, ponieważ dane pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego klasyfikuje się je jako o nieznanej częstości.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Dorośli

Zaburzenia pozapiramidowe (EPS)

Schizofrenia: w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym u pacjentów leczonych aripiprazolem częstość występowania EPS, w tym parkinsonizmu, akatyzji, dystonii i dyskinezy, była niższa (25,7%) niż u pacjentów leczonych haloperidolem (57,3%). W długotrwałym 26-tygodniowym badaniu placebo-kontrolowanym częstość występowania EPS wynosiła 19% u pacjentów leczonych aripiprazolem i 13,1% u pacjentów otrzymujących placebo. W innym 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym częstość EPS wynosiła 14,8% u pacjentów leczonych aripiprazolem i 15,1% u pacjentów leczonych olanzapinem.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I: w 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym częstość EPS wynosiła 23,5% u pacjentów leczonych aripiprazolem i 53,3% u pacjentów leczonych haloperidolem. W innym 12-tygodniowym badaniu częstość występowania EPS wynosiła 26,6% u pacjentów leczonych aripiprazolem i 17,6% u pacjentów leczonych litem. W długotrwałej 26-tygodniowej fazie badania placebo-kontrolowanego częstość EPS wynosiła 18,2% u pacjentów leczonych aripiprazolem i 15,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

Akatyzja

W badaniach placebo-kontrolowanych częstość akatyzji u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym wynosiła 12,1% przy leczeniu aripiprazolem i 3,2% w grupie placebo. U pacjentów z chorobą afektywną częstość akatyzji wynosiła 6,2% przy stosowaniu aripiprazolu i 3,0% w grupie placebo.

Dystonia

Efekt charakterystyczny dla klasy leków: u wrażliwych pacjentów w pierwszych dniach leczenia mogą wystąpić objawy dystonii, trwające nieprawidłowe skurcze grup mięśni. Objawy dystonii obejmują skurcz mięśni szyi, czasem postępujący do ucisku w gardle, trudności z połykaniem, trudności z oddychaniem i/lub wypukanie języka. Choć objawy te mogą występować przy niskich dawkach, częściej i intensywniej pojawiają się przy wysokich dawkach leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji. Zwiększony ryzyko wystąpienia ostrej dystonii obserwuje się u mężczyzn i młodszych pacjentów.

Prolaktyna

W badaniach klinicznych przeprowadzonych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami oraz w okresie po rejestracji obserwowano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia prolaktyny w surowicy w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Parametry laboratoryjne

Udział pacjentów, u których zaobserwowano klinicznie istotne zmiany standardowych parametrów laboratoryjnych i lipidowych, nie różnił się istotnie w grupie stosującej aripiprazol i w grupie placebo. Wzrost stężenia CK (najczęściej przemijający i bezobjawowy) obserwowano u 3,5% pacjentów przyjmujących aripiprazol, w grupie placebo odsetek ten wynosił 2,0%.

Dzieci

Schizofrenia u nastolatków w wieku od 15 lat

W krótkotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym, w którym wzięło udział 302 nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) z chorobą afektywną, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne do tych występujących u dorosłych, z wyjątkiem niżej wymienionych reakcji, które obserwowano częściej u nastolatków leczonych aripiprazolem niż u dorosłych (częściej niż placebo).

Bardzo często zgłaszano senność/sedację i zaburzenia pozapiramidowe (≥ 1/10), a także suchość w ustach, zwiększone apetyt i hipotensję ortostatyczną (≥ 1/100, < 1/10). Profil bezpieczeństwa leku ustalony w 26-tygodniowym badaniu otwartym był podobny do profilu bezpieczeństwa ustalonego w krótkotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym.

Profil bezpieczeństwa ustalony w długotrwałym podwójnie ślepej badaniu placebo-kontrolowanym był również podobny, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które występowały często i częściej u dzieci i nastolatków w porównaniu z grupą otrzymującą placebo: spadek masy ciała, wzrost stężenia insuliny we krwi, arytmia i leukopenia (≥ 1/100, < 1/10).

W połączonej grupie nastolatków z chorobą afektywną w wieku 13–17 lat przy długości leczenia aripiprazolem do 2 lat częstość spadku stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 29,5% i 48,3%. U nastolatków z chorobą afektywną w wieku 13–17 lat, którzy przyjmowali od 5 do 30 mg aripiprazolu przez okres do 72 miesięcy, częstość spadku stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6% i 45,0%.

W dwóch badaniach klinicznych z udziałem nastolatków (w wieku 13–17 lat) z chorobą afektywną i zaburzeniem dwubiegunowym, którzy przyjmowali aripiprazol, częstość spadku stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 37,0% i 59,4%.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u nastolatków w wieku od 13 lat

Częstość i rodzaj działań niepożądanych u nastolatków z zaburzeniem dwubiegunowym typu I były podobne do tych występujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10) — senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzja (16,0%) i zmęczenie (11,8%); często (≥ 1/100, < 1/10) — ból w górnej części brzucha, przyspieszone tętno, przyrost masy ciała, zwiększone apetyt, mimowolne skurcze mięśni i dyskineza.

Działania niepożądane, które mogą być zależne od dawki: zaburzenia pozapiramidowe (częstość wystąpienia przy dawce aripiprazolu 10 mg — 9,1%, 30 mg — 28,8%, przy placebo — 1,7%); akatyzja (częstość wystąpienia przy dawce aripiprazolu 10 mg — 12,1%, 30 mg — 20,3%, przy placebo — 1,7%).

Średnia wartość zmiany masy ciała u nastolatków z zaburzeniem dwubiegunowym typu I w 12. i 30. tygodniu leczenia aripiprazolem wynosiła odpowiednio 2,4 kg i 5,8 kg, a w grupie placebo — 0,2 kg i 2,3 kg.

W populacji pediatrycznej częściej obserwowano senność i zmęczenie u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym w porównaniu z chorobą afektywną.

U pacjentów pediatrycznych w wieku 10–17 lat z zaburzeniem dwubiegunowym przy długości stosowania leku do 30 tygodni częstość spadku stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 28,0% i 53,3%.

Patomorficzna skłonność do hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsywnego zachowania

Pacjenci przyjmujący aripiprazol mogą doświadczać patomorficznej skłonności do hazardu, hiperseksualizmu, skłonności do kompulsywnych zakupów i kompulsywnego przejadania się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 blistery w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Spółka akcyjna „Farmak” (produkcja z produktu in bulk firmy produkcyjnej Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A., Grecja).

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.