Frame®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FRAME® (FREYM)

Composizione:

Principio attivo: aripiprazolo;

1 compressa contiene aripiprazolo 5 mg oppure 10 mg oppure 15 mg oppure 30 mg;

Eccipienti:

compresse da 5 mg: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; indigocarminio (E 132); aroma vanigliato (contenente propilenglicole e alcool benzilico); aspartame (E 951);

compresse da 10 mg: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; ossido di ferro rosso (E 172); aroma vanigliato (contenente propilenglicole e alcool benzilico); aspartame (E 951);

compresse da 15 mg: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; ossido di ferro giallo (E 172); aroma vanigliato (contenente propilenglicole e alcool benzilico); aspartame (E 951);

compresse da 30 mg: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; ossido di ferro rosso (E 172); aroma vanigliato (contenente propilenglicole e alcool benzilico); aspartame (E 951).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg — compresse rettangolari blu, biconvesse, lisce su entrambi i lati;

compresse da 10 mg — compresse rettangolari rosa, biconvesse, lisce su entrambi i lati;

compresse da 15 mg — compresse rotonde gialle, piatte, lisce su entrambi i lati;

compresse da 30 mg — compresse rotonde rosa, piatte, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antipsicotici (neurolettici).

Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'effetto terapeutico dell'aripiprazolo nella schizofrenia e nel disturbo bipolare di tipo I è determinato dalla combinazione di un'attività parzialmente agonista sui recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5HT1a e di un'attività antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2.

L'aripiprazolo presenta un'elevata affinità in vitro per i recett游戏副本

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 15 anni di età.

Per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi del disturbo bipolare di tipo I e per la prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che hanno già avuto tali episodi e che sono stati trattati con aripiprazolo.

Per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi del disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti a partire dai 13 anni di età per un periodo di 12 settimane.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’aripiprazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi a causa del blocco dei recettori α1-adrenergici.

Considerato l’effetto significativo dell’aripiprazolo sul sistema nervoso centrale, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di aripiprazolo con alcol e con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale, a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati sovrapposti, come effetti sedativi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di aripiprazolo con farmaci che prolungano l’intervallo QT e che alterano i livelli di elettroliti.

Potenziale influenza di altri farmaci sull’effetto dell’aripiprazolo

L’antagonista H2 dei recettori istaminici famotidina, inibitore della secrezione di acido cloridrico, riduce la velocità di assorbimento dell’aripiprazolo, ma tale effetto non è considerato clinicamente rilevante.

L’aripiprazolo è metabolizzato attraverso diversi percorsi che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non l’enzima CYP1A. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6

Potenti inibitori del CYP2D6 (chinidina) aumentano l’AUC dell’aripiprazolo del 107%, mentre la concentrazione massima (Cmax) rimane invariata.

L’AUC e la Cmax del deidroaripiprazolo, metabolita attivo, diminuiscono rispettivamente del 32% e del 47%. La dose di aripiprazolo deve essere dimezzata quando somministrata contemporaneamente alla chinidina. Altri inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, possono avere un effetto simile, pertanto potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose.

Chetocanazolo e altri inibitori del CYP3A4

Studi hanno dimostrato che potenti inibitori del CYP3A4 (chetocanazolo) aumentano l’AUC e la Cmax dell’aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L’AUC e la Cmax del deidroaripiprazolo aumentano rispettivamente del 77% e del 43%. In soggetti con metabolismo ridotto del CYP2D6, l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di aripiprazolo. Quando si somministra concomitante chetocanazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4, si deve valutare il rapporto tra beneficio potenziale e rischi possibili per il paziente. Quando si somministra concomitante chetocanazolo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà. Quando si utilizzano altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo o inibitori della proteasi dell’HIV, possono verificarsi effetti simili e pertanto è necessaria una riduzione analoga della dose. Dopo l’interruzione del trattamento con inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello iniziale. L’uso concomitante di deboli inibitori del CYP3A4 (come diltiazem) o del CYP2D6 (escitalopram) può determinare un moderato aumento della concentrazione di aripiprazolo.

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

In pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffectivo, l’assunzione di 30 mg di aripiprazolo assieme alla carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione rispettivamente del 68% e del 73% della Cmax e dell’AUC dell’aripiprazolo e una riduzione rispettivamente del 69% e del 71% della Cmax e dell’AUC del suo metabolita attivo deidroaripiprazolo. La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata quando somministrata concomitantemente con carbamazepina. Un effetto simile è possibile quando viene somministrata con altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina, erba di San Giovanni). Dopo l’interruzione del trattamento con potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata.

Valproato e litio

Non è stata osservata alcuna influenza clinicamente significativa sulla concentrazione di aripiprazolo quando somministrato concomitantemente con valproato o litio; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Potenziale influenza dell’aripiprazolo sull’effetto di altri farmaci

L’uso di aripiprazolo alla dose di 10–30 mg/die non ha mostrato alcun effetto sul metabolismo dei substrati del CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), del CYP2C9 (warfarin), del CYP2C19 (omeprazolo) e del CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, l’aripiprazolo e il suo metabolita principale, il deidroaripiprazolo, non alterano in vitro il metabolismo mediato dall’enzima CYP1A2. È quindi improbabile un’influenza clinicamente significativa dell’aripiprazolo su farmaci metabolizzati da questi enzimi. Pertanto, l’aripiprazolo non provoca interazioni clinicamente significative mediate da questi enzimi. L’uso concomitante di aripiprazolo con valproato, litio o lamotrigina non determina variazioni clinicamente importanti delle concentrazioni di valproato, litio o lamotrigina.

Sindrome serotoninergica

Nei pazienti che assumono aripiprazolo è stato osservato il verificarsi della sindrome serotoninergica. Possono manifestarsi sintomi di tale sindrome, specialmente in caso di assunzione concomitante di farmaci serotoninergici, come inibitori della ricaptazione della serotonina / inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, o di farmaci che aumentano la concentrazione di aripiprazolo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Nel trattamento con farmaci antipsicotici, il miglioramento clinico può manifestarsi dopo alcuni giorni o alcune settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Predisposizione al suicidio

In alcuni casi, immediatamente dopo l'inizio o la modifica della terapia con neurolettici, compreso aripiprazolo, sono stati osservati comportamenti suicidari, tipici dei disturbi psichici, e alterazioni dell'umore. I pazienti con alto rischio di suicidio devono essere attentamente sorvegliati durante il trattamento con neurolettici.

Disturbi cardiovascolari

Aripiprazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con patologie cardiovascolari (come anamnesi di infarto miocardico, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), patologie cerebrovascolari e condizioni che possono causare ipotensione arteriosa (disidratazione, ipovolemia e terapia con farmaci antiipertensivi) o ipertensione arteriosa, compresi episodi di ipertensione acuta o maligna. Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa durante il trattamento con neurolettici. Prima e durante la terapia con neurolettici, è necessario valutare i possibili fattori di rischio per tromboembolia venosa e adottare le opportune misure preventive.

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici, la frequenza di prolungamento dell'intervallo QT con aripiprazolo è risultata paragonabile a quella osservata con placebo. Aripiprazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT.

Sindrome da discinesia tardiva

Sono stati raramente riportati sintomi di discinesia tardiva in pazienti che hanno assunto aripiprazolo per un periodo fino a un anno. In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva in un paziente in trattamento con aripiprazolo, si dovrà considerare l'opportunità di ridurre il dosaggio o interrompere la terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali sintomi possono temporaneamente peggiorare dopo la sospensione del trattamento o addirittura manifestarsi dopo l'interruzione della terapia.

Altri sintomi extrapiramidali

Negli studi clinici pediatrici con aripiprazolo sono stati osservati stati di akatizia e parkinsonismo. In caso di comparsa di altri sintomi extrapiramidali, si dovrà considerare la possibilità di ridurre il dosaggio di aripiprazolo e procedere a un accurato monitoraggio clinico del paziente.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

Durante il trattamento con neurolettici, compreso aripiprazolo, è stata descritta una sindrome potenzialmente letale nota come sindrome neurolettica maligna. Tale sindrome si manifesta con iperpiressia, rigidità muscolare, alterazioni dello stato psichico e instabilità del sistema nervoso autonomo (polso e pressione arteriosa irregolari, tachicardia, sudorazione e aritmie cardiache). Inoltre, talvolta si osserva un aumento dell'attività della creatinfosfocinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati riportati anche aumenti dei livelli di creatinfosfocinasi e rabdomiolisi non necessariamente associati alla SNM. In caso di comparsa di sintomi di SNM o di febbre inspiegata senza altri segni clinici di SNM, tutti i neurolettici, compreso aripiprazolo, devono essere immediatamente sospesi.

Crisi epilettiche

Sono stati osservati rari casi di crisi epilettiche durante il trattamento con aripiprazolo. Pertanto, aripiprazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di epilessia o con condizioni associate a crisi epilettiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

Aumento della mortalità

In tre studi controllati con placebo (n = 938) su pazienti anziani con psicosi legata alla malattia di Alzheimer (età media di 82 anni, range 56-99 anni), è stato osservato un aumento del rischio di mortalità. Il tasso di mortalità con aripiprazolo è stato del 3,5% rispetto all'1,7% con placebo. Sebbene le cause della morte siano state diverse, nella maggior parte dei casi si trattava di patologie cardiovascolari (ad esempio insufficienza cardiaca, morte cardiaca improvvisa) o infezioni (ad esempio polmonite) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati cerebrovascolari

Sono stati riportati effetti indesiderati cerebrovascolari (ad esempio ictus, attacchi ischemici transitori), anche con esito fatale (età media di 84 anni, range 78-88 anni). Nel complesso, l'1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo ha manifestato effetti indesiderati cerebrovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Tale differenza non è statisticamente significativa. Inoltre, negli studi con dosaggio fisso è stato osservato un legame tra assunzione di aripiprazolo e comparsa di effetti indesiderati cerebrovascolari.

Aripiprazolo non è indicato per il trattamento della psicosi associata a demenza.

Iperglicemia e diabete mellito

Iperglicemia, talvolta grave e associata a chetoacidosi, che può portare a coma iperosmolare o addirittura a esito fatale, è stata osservata in pazienti in trattamento con neurolettici atipici, inclusi aripiprazolo. I fattori di rischio che possono favorire lo sviluppo di complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete mellito. Negli studi clinici, non sono state osservate differenze significative nella frequenza di effetti indesiderati legati all'iperglicemia (incluso diabete mellito) o di anomalie di laboratorio della glicemia rispetto a placebo. Non sono disponibili stime precise del rischio di effetti indesiderati legati all'iperglicemia nei pazienti trattati con aripiprazolo e altri antipsicotici atipici per un confronto diretto. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti in trattamento con qualsiasi neurolettico, incluso aripiprazolo, osservando sintomi di iperglicemia (polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e un controllo regolare dei livelli glicemici nei pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità

Durante l'uso di aripiprazolo possono verificarsi reazioni di ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso

Nei pazienti con schizofrenia o episodi maniacali del disturbo bipolare si osserva spesso un aumento di peso dovuto alla patologia concomitante, all'uso di altri neurolettici che causano aumento di peso, a stili di vita non salutari, con possibili gravi complicanze. Aumento di peso è stato riportato nel periodo post-marketing in pazienti in trattamento con aripiprazolo. In questi pazienti erano presenti significativi fattori di rischio, come anamnesi di diabete mellito, patologie della tiroide o adenoma ipofisario.

Negli studi clinici non è stato dimostrato che aripiprazolo provochi un aumento clinicamente significativo di peso negli adulti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Tuttavia, nei pazienti adolescenti con mania bipolare è stato osservato un legame tra l'uso di aripiprazolo e aumento di peso dopo 4 settimane di trattamento. È necessario monitorare l'aumento di peso nei pazienti adolescenti con mania bipolare. Se l'aumento di peso è clinicamente significativo, si dovrà considerare la possibilità di ridurre il dosaggio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disfagia

L'uso di neurolettici, incluso aripiprazolo, può causare alterazioni della motilità esofagea e aspirazione. Aripiprazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio aumentato di polmonite da aspirazione.

Gioco d'azzardo patologico e altri disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti trattati con aripiprazolo sono stati riportati casi di gioco d'azzardo patologico e incapacità di controllare tale comportamento. Sono stati inoltre riportati ipersessualità, impulso incontrollabile all'acquisto, alimentazione compulsiva o ingestione incontrollata di cibo e altri disturbi del comportamento impulsivo e compulsivo. È importante che pazienti e caregiver segnalino al medico l'insorgenza di tali disturbi durante il trattamento con aripiprazolo. I sintomi di alterazione del controllo degli impulsi possono essere legati al disturbo di base, ma talvolta si è osservata la scomparsa dei comportamenti patologici dopo la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento. Tali disturbi possono causare danni al paziente e ad altre persone se non riconosciuti. In caso di comparsa di tali disturbi durante il trattamento con aripiprazolo, si dovrà considerare la possibilità di ridurre il dosaggio o interrompere la terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con comorbilità di deficit di attenzione e iperattività (ADHD)

Nonostante l'elevata frequenza di ADHD nei disturbi bipolari di tipo I, i dati sulla sicurezza dell'uso concomitante di aripiprazolo e stimolanti sono limitati; pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di Frame®.

Frequenza di cadute

Aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con rischio aumentato, iniziando con dosi iniziali più basse (ad esempio, nei pazienti anziani o debilitati; vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Lattosio

Si deve considerare che il medicinale Frame® contiene lattosio:

Frame® 5 mg (1 compressa) contiene 47,53 mg di lattosio monoidrato.

Frame® 10 mg (1 compressa) contiene 95,05 mg di lattosio monoidrato.

Frame® 15 mg (1 compressa) contiene 142,58 mg di lattosio monoidrato.

Frame® 30 mg (1 compressa) contiene 285,15 mg di lattosio monoidrato.

Pertanto, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Il medicinale contiene aspartame, un derivato della fenilalanina, che rappresenta un pericolo per i pazienti con fenilchetonuria.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull'uso di aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state riportate malformazioni congenite, ma non è stato valutato un nesso causale. I dati disponibili sugli studi sugli animali non permettono di escludere la possibile embriofetotossicità. Le pazienti in trattamento con aripiprazolo devono consultare il medico in caso di gravidanza o pianificazione della gravidanza. A causa della mancanza di dati sulla sicurezza durante la gravidanza, il medicinale può essere prescritto solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto. L'uso di neurolettici, inclusi aripiprazolo, durante il terzo trimestre di gravidanza comporta un rischio di effetti indesiderati nei neonati, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza di diversa gravità e durata. Sono stati riportati agitazione, ipertono o ipotono, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi dell'allattamento. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati.

Allattamento

Aripiprazolo passa nel latte materno. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere la terapia con aripiprazolo, valutando il beneficio dell'allattamento per il bambino e i vantaggi della terapia per la madre.

Fertilità

Secondo i dati degli studi di tossicità riproduttiva, aripiprazolo non influenza la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Aripiprazolo ha un effetto moderato o lieve sulla capacità di guidare veicoli a causa di effetti indesiderati sul sistema nervoso e sugli organi della vista, come sedazione, sonnolenza, perdita di coscienza, visione offuscata e diplopia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosi

Compresse da assumere per via orale.

Adulti

Schizofrenia. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 10 o 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose di mantenimento è di 15 mg al giorno. La dose efficace del medicinale varia da 10 a 30 mg al giorno. Non è stata dimostrata un'efficacia superiore del farmaco con dosi superiori a 15 mg, anche se alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi più elevate. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. La dose iniziale raccomandata è di 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo, sia in monoterapia che in terapia combinata. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di dosi più elevate. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Prevenzione di episodi maniacali ricorrenti nel disturbo bipolare di tipo I. Per la prevenzione degli episodi maniacali in pazienti che hanno ricevuto aripipazolo come monoterapia o in terapia combinata, il trattamento deve proseguire alle stesse dosi.

La necessità di aggiustare o ridurre la dose giornaliera deve essere valutata dal medico in base allo stato clinico del paziente.

Bambini

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni: la dose raccomandata del medicinale Frame® è di 10 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il trattamento deve iniziare con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripipazolo 1 mg/ml) per 2 giorni, poi titolare a 5 mg per ulteriori 2 giorni fino al raggiungimento della dose giornaliera raccomandata di 10 mg. Se necessario, ulteriori aumenti della dose devono essere effettuati a passi di 5 mg, senza superare la dose giornaliera massima di 30 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Frame® è efficace in un intervallo di dosi da 10 mg/giorno a 30 mg/giorno. Non è stata dimostrata un'efficacia superiore con dosi superiori a 10 mg/giorno, anche se singoli pazienti potrebbero trarre beneficio da dosi più elevate.

Frame® non è raccomandato nei pazienti con schizofrenia di età inferiore ai 15 anni a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza e l'efficacia (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni: la dose raccomandata del medicinale Frame® è di 10 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il trattamento deve iniziare con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripipazolo 1 mg/ml) per 2 giorni, poi titolare a 5 mg per ulteriori 2 giorni fino al raggiungimento della dose giornaliera raccomandata di 10 mg. La durata del trattamento deve essere la minima necessaria per il controllo dei sintomi e non deve superare le 12 settimane. Non è stata dimostrata un'efficacia superiore con dosi superiori a 10 mg/giorno, mentre con una dose giornaliera di 30 mg si è osservato un aumento significativo della frequenza di effetti indesiderati rilevanti, in particolare sintomi extrapiramidali, sonnolenza, affaticamento e aumento di peso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, dosi superiori a 10 mg/giorno devono essere utilizzate solo in casi eccezionali e con un accurato monitoraggio clinico (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»). I pazienti più giovani presentano un rischio aumentato di effetti indesiderati associati all'uso di aripipazolo. Per questo motivo, Frame® non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 13 anni (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento della dose. I dati disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni ai pazienti con compromissione epatica grave. In questi pazienti la dose deve essere scelta con grande cautela. La dose giornaliera massima di 30 mg deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione epatica grave.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di aripipazolo nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state studiate. A causa della maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, si deve considerare la possibilità di utilizzare una dose iniziale più bassa, se richiesto da fattori clinici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sesso

I pazienti di sesso femminile non richiedono un aggiustamento del dosaggio rispetto ai pazienti di sesso maschile (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Tabagisti

Data la via metabolica di aripipazolo, non è necessario un aggiustamento della dose nei fumatori.

Aggiustamento della dose in caso di terapia concomitante

Quando aripipazolo viene somministrato in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6, la dose di quest'ultimo deve essere ridotta. Quando gli inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 vengono sospesi dalla terapia combinata, la dose di aripipazolo deve essere aumentata.

Quando aripipazolo viene somministrato in concomitanza con un potente induttore del CYP3A4, la dose del farmaco deve essere aumentata. Quando l'induttore del CYP3A4 viene sospeso dalla terapia combinata, la dose di aripipazolo deve essere ridotta a quella raccomandata.

Bambini

Frame® è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni e per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni per un periodo di 12 settimane (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Il trattamento deve iniziare con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripipazolo 1 mg/ml).

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto di aripipazolo negli adulti a seguito di ingestione accidentale o intenzionale singola fino a 1260 mg, senza esito letale. Gli effetti clinicamente rilevanti hanno incluso letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono stati descritti casi di sovradosaggio di aripipazolo in bambini (ingestione fino a 195 mg), senza esito letale. Tra i sintomi potenzialmente pericolosi del sovradosaggio vi sono sonnolenza, perdita transitoria di coscienza e sintomi extrapiramidali.

Trattamento: in caso di sovradosaggio è necessaria una terapia di supporto, garantendo un'adeguata pervietà delle vie aeree, ossigenoterapia, ventilazione artificiale e trattamento sintomatico. È necessario iniziare immediatamente il monitoraggio cardiaco con registrazione dell'ECG per rilevare aritmie. Dopo un sovradosaggio confermato o sospettato, è necessario un attento monitoraggio medico fino alla scomparsa di tutti i sintomi.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un'ora dopo l'assunzione di aripipazolo, riduce l'AUC e il livello massimo ematico (Cmax) di aripipazolo rispettivamente del 51% e del 41%, indicando una possibile efficacia del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio.

Sebbene non esistano dati certi sull'uso dell'emodialisi nel sovradosaggio da aripipazolo, un effetto benefico di questo metodo è improbabile poiché l'aripipazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni riportati negli studi controllati con placebo sono stati acatisia e nausea, verificatisi in oltre il 3% dei pazienti trattati con aripiprazolo per via orale.

Elenco degli effetti indesiderati

Tutti gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza degli effetti indesiderati registrati nel periodo post-marketing non può essere stimata poiché derivano da segnalazioni spontanee e pertanto sono classificati come frequenza non nota.

Organismi	Spesso	Non spesso	Frequenza non nota
Ematopoietico e linfatico			Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia
Immunitario			Reazioni allergiche (ad esempio reazioni anafilattiche; angioedema, compreso edema della lingua; edema della lingua, edema del viso, prurito o orticaria)
Endocrino		Iperprolattinemia Diminuzione dei livelli di prolattina	Coma iperosmolare diabetico Acidosi cheto-diabetica
Metabolismo e nutrizione	Diabete mellito	Iperglicemia	Iponatriemia Anoressia
Psichiatrico	Insonnia Ansia Agitazione	Depressione Ipersessualità	Tentativi di suicidio, ideazione suicidaria e suicidio completato (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») Comportamento patologico da gioco d'azzardo Disturbi del controllo degli impulsi Alimentazione compulsiva Impulso incontrollabile all'acquisto Poriomania Agressività Eccitazione Nervosismo
Sistema nervoso	Akinesia Disturbi extrapiramidali Tremore Cefalea Effetto sedativo Sonnolenza Vertigini	Dismotilità tardiva Distonìa Sindrome delle gambe senza riposo	Sindrome neurolettica maligna (NMS) Grande attacco convulsivo Sindrome serotoninergica Disturbi del linguaggio
Occhio	Offuscamento della vista	Diplopia Fotofobia	Crisi oculogena
Cardiaco		Tachicardia	Morte cardiaca improvvisa Tachicardia ventricolare torsione di punta Aritmia ventricolare Arresto cardiaco Bradìcardia
Vascolare		Ipotensione ortostatica	Tromboembolia venosa (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda) Iperensione Sincope
Apparato respiratorio, torace e mediastino		Eruttazione	Pneumonia da aspirazione Laringospasmo Spasmo orofaringeo
Apparato gastrointestinale	Costipazione Dispepsia Nausea Salivazione eccessiva Vomito		Pancreatite Disfagia Diàrrea Disagio addominale Disagio gastrico
Fegato e vie biliari			Insufficienza epatica Epatite Ictericia
Pelle e tessuto sottocutaneo			Eruzioni cutanee Reazioni di fotosensibilità Alopecia Secrezione sudorale aumentata Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)
Scheletrico, muscolare e tessuto connettivo			Rabdomiolisi Mialgia rigidità muscolare
Renale e urinario			Incontinenza urinaria Ritenzione urinaria
Gravidanza, condizioni post-partum e perinatali			Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»)
Organi riproduttivi e ghiandole mammarie			Priapismo
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Stanchezza		Alterazione della regolazione della temperatura (ad esempio ipotermia, piressia) Dolore al torace Edema periferico
Esami di laboratorio			Diminuzione del peso corporeo Aumento del peso corporeo Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) Aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (GGT) Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina Allungamento dell'intervallo QT Aumento dei livelli di glucosio nel sangue Aumento dei livelli di emoglobina glicata Fluttuazioni dei livelli di glucosio nel sangue Aumento dei livelli di creatinfosfochinasi

Descrizione delle singole reazioni avverse

Adulti

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia: in uno studio controllato della durata di 52 settimane, nei pazienti trattati con aripiprazolo, l'incidenza di EPS, compresi parkinsonismo, akatizia, distonia e discinesia, è risultata inferiore (25,7%) rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio a lungo termine, della durata di 26 settimane e controllato con placebo, l'incidenza di EPS è stata del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% nei pazienti trattati con placebo. In un altro studio controllato della durata di 26 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% nei pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: in uno studio controllato della durata di 12 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% nei pazienti trattati con aloperidolo. In un altro studio della durata di 12 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% nei pazienti trattati con litio. Nella fase prolungata di 26 settimane di uno studio controllato con placebo, l'incidenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% nei pazienti trattati con placebo.

Akathisia

Negli studi controllati con placebo, l'incidenza di akathisia nei pazienti con disturbo bipolare è stata del 12,1% con il trattamento aripiprazolo e del 3,2% nel gruppo placebo. Nei pazienti affetti da schizofrenia, l'incidenza di akathisia è stata del 6,2% con l'uso di aripiprazolo e del 3,0% nel gruppo placebo.

Distonia

Effetto di classe dei medicinali: nei pazienti suscettibili, nei primi giorni di trattamento possono manifestarsi sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale persistenti di gruppi muscolari. I sintomi di distonia includono spasmo muscolare del collo, talvolta con progressione a stringimento della gola, disfagia, difficoltà respiratoria e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi a dosi basse, si verificano più frequentemente e in modo più marcato con dosi elevate di antipsicotici di prima generazione. Il rischio aumentato di distonia acuta è osservato negli uomini e nei pazienti più giovani.

Prolattina

Negli studi clinici condotti per le indicazioni approvate e nel periodo post-commercializzazione, sono stati osservati sia aumenti che diminuzioni dei livelli sierici di prolattina rispetto ai livelli basali.

Parametri di laboratorio

La proporzione di pazienti con variazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio standard e lipidici non differiva in modo sostanziale tra il gruppo trattato con aripiprazolo e quello con placebo. Un aumento della CPK (generalmente transitorio e asintomatico) è stato osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo e nel 2,0% nel gruppo placebo.

Bambini

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni

In uno studio clinico controllato con placebo di breve durata, che ha coinvolto 302 adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di reazioni avverse erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni, più frequenti negli adolescenti trattati con aripiprazolo rispetto agli adulti (più frequenti rispetto al placebo).

Sonnolenza/sedazione ed effetti extrapiramidali (≥ 1/10) sono stati riportati molto comunemente, così come secchezza orale, aumento dell'appetito e ipotensione ortostatica (≥ 1/100, < 1/10). Il profilo di sicurezza del medicinale, determinato in uno studio aperto della durata di 26 settimane, era simile a quello osservato nello studio controllato con placebo di breve durata.

Il profilo di sicurezza determinato in uno studio clinico a lungo termine, in doppio cieco e controllato con placebo, era anch'esso analogo, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse, osservate comunemente e più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto al gruppo placebo: riduzione del peso corporeo, aumento dei livelli ematici di insulina, aritmia e leucopenia (≥ 1/100, < 1/10).

Nel gruppo combinato di adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni, con un trattamento con aripiprazolo fino a 2 anni, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 29,5% e del 48,3%. Negli adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni, trattati con dosi di aripiprazolo da 5 a 30 mg per un periodo fino a 72 mesi, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 25,6% e del 45,0%.

In due studi clinici che hanno coinvolto adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia e disturbo bipolare trattati con aripiprazolo, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 37,0% e del 59,4%.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

La frequenza e il tipo di reazioni avverse negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse: molto comuni (≥ 1/10) — sonnolenza (23,0%), effetti extrapiramidali (18,4%), akathisia (16,0%) e affaticamento (11,8%); comuni (≥ 1/100, < 1/10) — dolore nell'addome superiore, palpitazioni, aumento di peso, aumento dell'appetito, scosse muscolari e discinesia.

Reazioni avverse che potrebbero essere dose-dipendenti: effetti extrapiramidali (frequenza con aripiprazolo 10 mg — 9,1%, 30 mg — 28,8%, con placebo — 1,7%); akathisia (frequenza con aripiprazolo 10 mg — 12,1%, 30 mg — 20,3%, con placebo — 1,7%).

Il valore medio di variazione del peso corporeo negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I al 12° e al 30° settimana di trattamento con aripiprazolo è stato di 2,4 kg e 5,8 kg, rispettivamente, mentre nel gruppo placebo è stato di 0,2 kg e 2,3 kg.

Nella popolazione pediatrica, sonnolenza e affaticamento sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con disturbo bipolare rispetto a quelli con schizofrenia.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con disturbo bipolare, con una durata di trattamento fino a 30 settimane, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 28,0% e del 53,3%.

Propensione patologica al gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti che assumono aripiprazolo possono manifestare una propensione patologica al gioco d'azzardo, ipersessualità, tendenza agli acquisti compulsivi e alimentazione compulsiva (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. AT «Farmak» (produzione da materia prima del produttore Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A., Grecia).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.