Frenorma

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FRENORMA (FRENORMA)

Skład:

substancja czynna: aripiprazolum;

1 tabletka zawiera aripiprazolum 10 mg lub 15 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydras, cellulosa microcristallina, hydroxypropylcellulosa, amylum maydis, magnesium stearas, ferrum oxydum rubrum (E 172) – dla tabletek 10 mg, ferrum oxydum flavum (E 172) – dla tabletek 15 mg.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 10 mg: prostokątne tabletki w kolorze różowym z wygrawerowaniem „CL 74” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony;

tabletki 15 mg: okrągłe tabletki w kolorze żółtym z wygrawerowaniem „CL 75” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne neuroleptyki. Aripiprazolum.

Kod ATC N05A X12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Przypuszcza się, że skuteczność aripiprazolu w schizofrenii oraz zaburzeniu dwubiegunowym typu I jest uzależniona od jego aktywności jako częściowego agonisty receptorów dopaminowych D2 i receptorów serotonergicznych 5HT1 oraz antagonisty receptorów serotonergicznych 5HT2. Aripiprazol wykazuje właściwości antagonistyczne u zwierząt z nadmierną aktywnością dopaminergiczną oraz właściwości agonistyczne u zwierząt z niedostateczną aktywnością dopaminergiczną. Aripiprazol wykazuje wysoką powinowactwo wiązania in vitro do receptorów dopaminowych D2 i D3, receptorów serotonergicznych 5HT1a i 5HT2, umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, receptorów serotonergicznych 5HT2c i 5HT7, adrenergicznych receptorów alfa-1 oraz histaminowych receptorów H1. Aripiprazol wykazuje również umiarkowane powinowactwo wiązania do zwrotnego wychwytu serotoniny i nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Oddziaływanie z innymi receptorami, poza podtypami dopaminowymi i serotonergicznymi, może tłumaczyć niektóre inne efekty kliniczne aripiprazolu.

Zastosowanie aripiprazolu u zdrowych ochotników w dawkach od 0,5 do 30 mg raz dziennie przez 2 tygodnie prowadziło do zależnego od dawki obniżenia wiązania 11C-rakloprydu, liganda receptorów D2/D3, w jądrze ogonowym i prążkowiu, co wykazano metodą tomografii emisyjnej pozytonowej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Dorosli

Schizofrenia

Aripiprazol jest skuteczny w utrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji terapii u dorosłych pacjentów, którzy wykazali początkową odpowiedź na leczenie.

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią aripiprazol istotnie skuteczniej zmniejszał częstość nawrotów: 34 % w grupie aripiprazolu i 57 % w grupie placebo.

Przyrost masy ciała

Stwierdzono, że aripiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała.

Wskaźniki lipidowe

Aripiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w ogólnym poziomie cholesterolu, trójglicerydów, lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).

Prolaktyna

Częstość występowania hiperprolaktynemii lub wzrostu stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych aripiprazolem (0,3 %) była podobna do grupy placebo (0,2 %).

U pacjentów leczonych aripiprazolem średni czas do wystąpienia stanu wynosił 42 dni, a średnia długość trwania – 34 dni.

Częstość hipoprolaktynemii lub obniżenia poziomu prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych aripiprazolem wyniosła 0,4 % w porównaniu do 0,02 % u pacjentów leczonych placebo. U pacjentów leczonych aripiprazolem średni czas do wystąpienia wyniósł 30 dni, a średnia długość trwania – 194 dni.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I

Aripiprazol wykazał lepszą skuteczność w porównaniu do placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych przez okres ponad 3 tygodni.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Schizofrenia u nastolatków

U nastolatków w wieku 13–17 lat zdiagnozowanych ze schizofrenią z objawami pozytywnymi lub negatywnymi stosowanie aripiprazolu wiązano ze statystycznie istotnymi poprawami objawów psychicznych w porównaniu do placebo. W ramach subanalizy nastolatków w wieku od 15 do 17 lat, stanowiących 74 % ogólnej liczby włączonych pacjentów, utrzymywanie efektu obserwowano w trakcie 26-tygodniowego otwartego badania rozszerzonego.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym u dzieci i nastolatków

Aripiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i nastolatków (od 10 do 17 lat), spełniających kryteria DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) dla zaburzenia dwubiegunowego typu I z objawami maniakalnymi lub psychotycznymi lub bez nich i z wynikiem wyjściowym na skali YMRS ≥ 20 na poziomie wyjściowym. Wśród pacjentów włączonych do analizy pierwotnej skuteczności, 139 pacjentów miało współistniejącą diagnozę ADHD (zespół niedostatecznej uwagi i nadaktywności).

Aripiprazol przewyższał placebo pod względem zmiany od poziomu wyjściowego w 4. i 12. tygodniu pod względem ogólnego wyniku na skali YMRS. W analizie retrospektywnej poprawa w porównaniu do placebo była bardziej wyraźna u pacjentów z współistniejącym ADHD w porównaniu z grupą bez takiej diagnozy, gdzie nie stwierdzono różnic w stosunku do placebo. Zapobieganie nawrotom nie zostało potwierdzone.

Najczęstsze niepożądane skutki pojawiające się podczas leczenia u pacjentów przyjmujących tabletki 30 mg to: zaburzenia ekstrapiramidowe (28,3 %), senność (27,3 %), ból głowy (23,2 %) i nudności (14,1 %). Średni przyrost masy ciała po 30 tygodniach leczenia wyniósł 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów leczonych placebo.

Wzmożona drażliwość spowodowana zaburzeniem autystycznym u pacjentów w wieku dziecięcym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

Wyniki badań wykazały, że aripiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo.

Drżenie mimowolne spowodowane zespołem Tourette’a u pacjentów w wieku dziecięcym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

Kliniczna istotność wyników skuteczności leczenia aripiprazolem u dzieci z zespołem Tourette’a nie została ustalona ze względu na wielkość efektu leczenia w porównaniu ze znaczącym efektem placebo oraz niejasne efekty w zakresie funkcjonowania społeczno-psychicznego. Brak danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania aripiprazolu w tym zaburzeniu o zmiennej przebiegu.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Aripiprazol jest dobrze wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu pojawia się 3–5 godzin po podaniu dawki. Aripiprazol podlega minimalnemu metabolizmowi presystemowemu. Biologiczna dostępność postaci tabletkowej wynosi 87 %. Pokarm o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne aripiprazolu.

Rozprzestrzenienie

Aripiprazol szeroko rozprzestrzenia się w tkankach organizmu. Objętość rozprzestrzenienia wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na intensywne rozprzestrzenienie pozanaczyniowe. W stężeniach terapeutycznych ponad 99 % aripiprazolu i dehydroaripiprazolu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Biotransformacja

Aripiprazol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie trzema drogami biotransformacji: dehydrogenacją, hydroksylacją i N-dealkilacją. Na podstawie badań in vitro ustalono, że enzymy CYP3A4 i CYP2D6, odpowiedzialne za dehydrogenację i hydroksylację aripiprazolu oraz N-dealkilację, są katalizowane przez enzym CYP3A4. Aripiprazol jest dominującą substancją leku w krążeniu ogólnoustrojowym. W stanie stacjonarnym dehydroaripiprazol, metabolit aktywny, stanowi około 40 % wartości AUC aripiprazolu w osoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania eliminacji aripiprazolu wynosi około 75 godzin u osób z aktywnym metabolizmem CYP2D6 oraz około 146 godzin u osób z metabolizmem słabym CYP2D6.

Całkowity klirens aripiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i odbywa się głównie w wątrobie.

Po podaniu jednej dawki doustnej aripiprazolu około 27 % wydaje się z moczem, a około 60 % z kałem. Mniej niż 1 % aripiprazolu wydaje się w niezmienionej formie z moczem, około 18 % w niezmienionej formie z kałem.

Dzieci

Właściwości farmakokinetyczne aripiprazolu i hydroaripiprazolu u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat były podobne do tych obserwowanych u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w właściwościach farmakokinetycznych aripiprazolu między zdrowymi ochotnikami w podeszłym wieku a dziećmi, nie stwierdzono również istotnego wpływu wieku pacjentów na analizę farmakokinetyczną u pacjentów z chorobą schizofreniczną.

Płeć

Nie stwierdzono różnic w właściwościach farmakokinetycznych aripiprazolu między zdrowymi kobietami a mężczyznami, nie stwierdzono również istotnego wpływu płci na analizę farmakokinetyczną u pacjentów z chorobą schizofreniczną.

Palenie

Ocena grup pacjentów nie wykazała dowodów klinicznie istotnych skutków wpływu palenia na właściwości farmakokinetyczne aripiprazolu.

Rasa

Ocena grup pacjentów nie wykazała dowodów klinicznie istotnych skutków wpływu rasy na właściwości farmakokinetyczne aripiprazolu.

Niewydolność nerek

Właściwości farmakokinetyczne aripiprazolu i hydroaripiprazolu u pacjentów z ostrą chorobą nerek okazały się podobne do tych u młodych zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

Jednodawkowe badanie kliniczne u pacjentów z różnym stopniem marskości wątroby (klasy A, B i C według klasyfikacji Childa-Pugha) nie wykazało istotnego wpływu niewydolności wątroby na właściwości farmakokinetyczne aripiprazolu i hydroaripiprazolu, jednak badanie przeprowadzono jedynie na 3 pacjentach z marskością wątroby klasy C, co jest niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących ich zdolności metabolicznych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie schizofrenii u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 15 lat.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych w zaburzeniu dwubiegunowym typu I oraz zapobieganie nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, którzy wcześniej przebyli epizody maniakalne i odpowiadali na leczenie aripiprazolem.

Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży w wieku od 13 lat, trwające do 12 tygodni.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na aripiprazol lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Współdziałanie z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Z uwagi na antagonizm wobec receptorów α1-adrenergicznych aripiprazol może nasilać działanie niektórych leków przeciw nadciśnieniowych.

Ze względu na główne działanie aripiprazolu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) należy zachować ostrożność przy przepisywaniu aripiprazolu w połączeniu z innymi lekami oddziałującymi na OUN, ze względu na możliwość wystąpienia reakcji krzyżowych, takich jak działanie uspokajające.

Należy również powstrzymać się od spożycia alkoholu podczas terapii aripiprazolem. Należy z ostrożnością stosować aripiprazol w połączeniu z innymi lekami, które wydłużają odcinek QT lub zaburzają równowagę elektrolitową.

Potencjalny wpływ innych leków na działanie aripiprazolu

Inhibitor sekrecji kwasu solnego, antagonist H2-receptorów histaminowych – famotydyna – zmniejsza szybkość wchłaniania aripiprazolu, jednak ten efekt nie jest uważany za klinicznie istotny.

Aripiprazol jest metabolizowany kilkoma drogami z udziałem enzymów CYP2D6 i CYP3A4, ale nie enzymów CYP1A. W związku z tym nie ma potrzeby dostosowywania dawki u palaczy tytoniu.

Chinidyna i inne inhibitory CYP2D6

Dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć o około połowę w przypadku jednoczesnego przyjmowania z chinidyną. Inne silne inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, prawdopodobnie mają podobny wpływ, dlatego zmniejszenie dawki przy ich stosowaniu powinno być takie samo.

Ketonokonazol i inne inhibitory CYP3A4

U pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem CYP2D6 jednoczesne przyjmowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do pojawienia się wyższych stężeń aripiprazolu we krwi w porównaniu z pacjentami z aktywnym metabolizmem CYP2D6. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania ketonokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 z aripiprazolem potencjalne korzyści powinny przewyższać możliwe ryzyko dla pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowania aripiprazolu i ketonokonazolu dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć o około połowę. Inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i inhibitory proteazy HIV, teoretycznie mogą mieć podobne efekty, dlatego należy odpowiednio zmniejszyć dawki.

Po zakończeniu przyjmowania inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4 dawkę aripiprazolu należy zwiększyć do poziomu stosowanego przed rozpoczęciem leczenia towarzyszącego.

Możliwe niewielkie zwiększenie stężenia aripiprazolu przy jednoczesnym stosowaniu słabych inhibitorów CYP3A4 (np. dyltiazemu) lub CYP2D6 (np. escytalopramu).

Karbamazepina i inne inhibitory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, i doustnego aripiprazolu u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem schizoaftywnym geometryczne wartości Cmax i AUC aripiprazolu były o 68% i 73% niższe w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy monoterapii aripiprazolem w dawce 30 mg. Średnie geometryczne wartości Cmax i AUC dehydroaripiprazolu przy jednoczesnym stosowaniu z karbamazepiną były o 69% i 71% niższe w porównaniu z wartościami przy monoterapii aripiprazolem.

Dawkę aripiprazolu należy podwoić w przypadku jednoczesnego przyjmowania z karbamazepiną. Inne silne induktory CYP3A4 (ryfampycyna, ryfabutyna, fenytoina, fenylobarbital, primidon, efawirenz, nevirapina i napar z zioła św. Jana) teoretycznie mają podobny wpływ, dlatego konieczne jest odpowiednie zwiększenie dawki. Po zakończeniu przyjmowania silnych induktorów CYP3A4 dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć do zalecanego poziomu.

Waleprat i lit

Przy jednoczesnym przyjmowaniu walepratu lub litu z aripiprazolem nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia aripiprazolu, dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Potencjalny wpływ aripiprazolu na działanie innych leków

Mało prawdopodobne, aby aripiprazol powodował klinicznie istotne interakcje lekowe pośredniczone przez enzymy CYP2D6 (stosunek dextrometorfanu do 3-metoksymorfiny), CYP2C9 (warczaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dextrometorfan).

Aripiprazol in vitro nie wykazał potencjału do zmiany metabolizmu pośredniczonego przez CYP1A2. W związku z tym mało prawdopodobne, aby aripiprazol powodował klinicznie istotne interakcje z lekami pośredniczone przez te enzymy.

Przy jednoczesnym przyjmowaniu aripiprazolu z walepratami, litem lub lamotrydżynem nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężeń walepratu, litu lub lamotrydżynu.

Zespół serotonergiczny

U pacjentów przyjmujących aripiprazol obserwowano przypadki zespołu serotonergicznego, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami serotonergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/selktywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny, lub z lekami, które zwiększają stężenie aripiprazolu.

Szczególne środki ostrożności.

U pacjentów leczonych lekami neuroleptycznymi poprawa stanu klinicznego może trwać od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

Skłonność do samobójstw. Zachowania samobójcze występują u pacjentów z chorobami psychicznymi i zaburzeniami afektywnymi i obserwowano je krótko po rozpoczęciu leczenia lekami neuroleptycznymi lub zmianie jednego neuroleptyka na inny, w tym leczeniem aripiprazolem. Leczenie lekami neuroleptycznymi powinno być towarzyszone dokładnym monitorowaniem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe. Aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca lub zaburzenia przewodnictwa), zaburzeniami mózgowonaczyniowymi, stanami predysponującymi pacjentów do hipotensji (odwodnienie, hipowolemia, stosowanie leków przeciwhypertensyjnych) lub hipertensji, w tym hipertensji postępującej lub złośliwej.

Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi obserwowano przypadki zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej (ZTP).

Ponieważ u pacjentów przyjmujących leki neuroleptyczne często występują nabyte czynniki ryzyka ZTP, przed i w trakcie leczenia aripiprazolem należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka ZTP i podjąć wszystkie środki zapobiegawcze.

Wydłużenie interwału QT. Jak i inne neuroleptyki, aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem rodzinnym wydłużenia interwału QT.

Pląsawica późna. W przypadku wystąpienia objawów późnej pląsawicy u pacjenta przyjmującego aripiprazol, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku lub przerwania leczenia. Te objawy mogą czasowo nasilić się lub nawet pojawić po przerwaniu leczenia.

Inne objawy pozapiramidowe. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży zastosowanie aripiprazolu wiązano z wystąpieniem akatyzji i parkinsonizmu. W przypadku wystąpienia objawów innych zaburzeń pozapiramidowych należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki i prowadzić dokładne monitorowanie stanu pacjenta.

Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNS). ZNS to zespół objawów związanych ze stosowaniem leków neuroleptycznych, który może mieć potencjalnie śmiertelny skutek.

Objawami klinicznymi ZNS są hiperpireksja (bardzo wysoka temperatura ciała), sztywność mięśni, zmieniony stan psychiczny oraz objawy zaburzeń układu nerwowego autonomicznego (nieregularne tętno lub ciśnienie krwi, tachykardia, nasilone pocenie się i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej, mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostre niewydolność nerek. Obserwowano jednak również pojedyncze przypadki podwyższenia poziomu kinazy kreatynowej i rabdomiolizy niekoniecznie związane z ZNS. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów ZNS lub nieuzasadnionej bardzo wysokiej temperatury ciała bez dodatkowych objawów klinicznych ZNS, należy przerwać przyjmowanie wszystkich leków neuroleptycznych, w tym aripiprazolu.

Udar. Obserwowano rzadkie przypadki napadów padaczkowych podczas leczenia aripiprazolem, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem padaczki lub stanami związanymi z napadami padaczkowymi.

Pacjenci starsi z psychotycznymi zaburzeniami na tle demencji.

Zwiększona śmiertelność. Stosowanie aripiprazolu u starszych pacjentów z psychotycznymi zaburzeniami na tle choroby Alzheimera wiąże się z zwiększone ryzyko śmiertelności. Chociaż przyczyny śmiertelności były różne, większość z nich miała charakter sercowo-naczyniowy (np. niewydolność serca, nagła śmierć) lub infekcyjny (np. zapalenie płuc).

Zaburzenia naczyniowe mózgu. Zgłaszano przypadki niepożądanych reakcji naczyniowych mózgu (np. udar, przejściowy atak niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów (średni wiek: 84 lata; zakres: od 78 do 88 lat). Ogólnie w tych badaniach 1,3% pacjentów przyjmujących aripiprazol zgłosiło niepożądane reakcje naczyniowe mózgu w porównaniu do 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie. Zaobserwowano wyraźną zależność między dawką leku a występowaniem niepożądanych reakcji naczyniowych mózgu u pacjentów przyjmujących aripiprazol.

Aripiprazol nie jest wskazany w leczeniu psychotycznych zaburzeń na tle demencji.

Hyperglikemia i cukrzyca. Hyperglikemia, w niektórych przypadkach bardzo ciężka i związana z kwasoczączkowym stanem ketoacydowym lub hiperosmolarną śpiączką, w tym z letalnym skutkiem, została zarejestrowana u pacjentów przyjmujących atypowe neuroleptyki, w tym aripiprazol. Czynniki ryzyka ciężkich powikłań obejmują otyłość i wywiad cukrzycy w rodzinie. Brak dokładnej porównawczej oceny ryzyka niepożądanych reakcji związanych z hyperglikemią u pacjentów przyjmujących aripiprazol i inne atypowe neuroleptyki. Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących wszystkie neuroleptyki, w tym aripiprazol, notując objawy hyperglikemii (takie jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie), a stan pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem wzrostu poziomu glukozy.

Nadwrażliwość. Jak i w przypadku stosowania innych leków, przy stosowaniu aripiprazolu mogą rozwijać się reakcje nadwrażliwości.

Przyrost masy ciała. U pacjentów z schizofrenią i manią dwubiegunową często obserwuje się przyrost masy ciała z powodu współistniejących chorób, stosowania neuroleptyków, które znane są z wywoływania przyrostu masy ciała, oraz braku zdrowego stylu życia; to zjawisko może prowadzić do poważnych powikłań. Podczas leczenia aripiprazolem przypadki przyrostu masy ciała zazwyczaj obserwowano u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak cukrzyca, zaburzenia tarczycy lub gruczolak przysadki w wywiadzie.

Aripiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała u dorosłych.

W badaniach klinicznych pacjentów w wieku nastoletnim z manią dwubiegunową wykazano, że aripiprazol wiąże się z przyrostem masy ciała po 4 tygodniach leczenia. Należy monitorować przyrost masy ciała u pacjentów w wieku nastoletnim z manią dwubiegunową. Jeśli przyrost masy ciała jest klinicznie istotny, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dysfagia. Neuroleptyki, w tym aripiprazol, mogą powodować zaburzenia motoryki przełyku i aspirację treści żołądka. Aripiprazol i inne neuroleptyki należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego.

Patologiczna skłonność do hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsów.

Pacjenci mogą doświadczać nasilenia przypadków patologicznej skłonności, szczególnie do hazardu, i niemożności kontrolowania tych napadów podczas przyjmowania aripiprazolu. Zgłaszano również hiperseksualność, nieodparty popęd do zakupów, przejadanie się lub niekontrolowany popęd do jedzenia oraz inne zaburzenia zachowania impulsywnego i kompulsywnego. Ważne jest, aby lekarze informowali pacjentów o rozwoju nowych lub wspomnianych powyżej zaburzeń podczas leczenia aripiprazolem. Należy zauważyć, że objawy zaburzeń kontroli impulsów mogą być związane z podstawowym zaburzeniem, jednak czasem zgłaszano ustanie popędów po zmniejszeniu dawki leku lub po przerwaniu leczenia. Zaburzenia kontroli impulsów mogą szkodzić pacjentowi i innym osobom, jeśli nie zostaną rozpoznane. Jeśli u pacjenta rozwiną się takie skłonności podczas przyjmowania aripiprazolu, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Laktoza. Preparat Frenorma zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Pacjenci z współistniejącym zaburzeniem ADHD (zespół niedostatecznej uwagi i nadaktywności). Pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia dwubiegunowego typu I i ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania aripiprazolu i środków pobudzających są bardzo ograniczone, dlatego przy jednoczesnym przepisywaniu tych leków konieczna jest szczególna ostrożność.

Upadki. Aripiprazol może powodować senność, hipotensję ortostatyczną, niestabilność motoryczną i czuciową, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wyższym ryzykiem, a także rozważyć możliwość zastosowania niższych dawek początkowych (np. u pacjentów starszych lub osłabionych; patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Sposób stosowania w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań stosowania aripiprazolu u kobiet w ciąży. Zgłaszano wady wrodzone, jednak nie można ustalić związku przyczynowego z aripiprazolem. Badania na zwierzętach nie wykluczyły potencjalnego niekorzystnego wpływu na rozwój wewnątrzmaczny. Pacjentkom należy zalecić powiadomienie lekarza, jeśli zajdą w ciążę lub planują zajść w ciążę podczas leczenia aripiprazolem. Z uwagi na niedostateczną wiedzę na temat bezpieczeństwa u ludzi i problemy wykryte podczas badań rozrodczych na zwierzętach, ten lek nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że oczekiwana korzyść wyraźnie uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków, których matki przyjmowały leki przeciwpsychotyczne (w tym aripiprazol) w trzecim trymestrze ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym objawów pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, które po porodzie mogą różnić się nasileniem i czasem trwania. Zgłaszano niepokój, nadciśnienie, hipotensję, drżenie, senność, niewydolność oddechową lub zaburzenia odżywiania. Dlatego noworodki powinny być poddane ścisłej obserwacji.

Okres karmienia piersią

Aripiprazol i jego metabolity przenikają do mleka matki. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu / wstrzymaniu terapii aripiprazolem powinna być podjęta z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Plodność

Na podstawie badań toksyczności rozrodczej aripiprazol nie pogarsza płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Aripiprazol ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i narządy wzroku oraz występowania działań niepożądanych, takich jak osłabienie, senność, omdlenie, rozmazany wzrok, podwójne widzenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Dorosli

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa leku Frenorma wynosi 10 lub 15 mg na dobę, dawka utrzymująca to 15 mg na dobę, stosuje się raz dziennie niezależnie od spożycia pokarmu.

Lek Frenorma jest skuteczny w zakresie dawkowania od 10 do 30 mg na dobę. Nie wykazano poprawy skuteczności w dawkach przekraczających 15 mg na dobę, jednakże u niektórych pacjentów wyższe dawki mogą okazać się korzystne. Maksymalna dawka dobową nie powinna przekraczać 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I. Zalecana dawka początkowa leku Frenorma wynosi 15 mg raz dziennie, stosuje się niezależnie od spożycia pokarmu, jako monoterapię lub w ramach terapii skojarzonej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). U niektórych pacjentów mogą okazać się korzystne wyższe dawki. Maksymalna dawka dobową nie powinna przekraczać 30 mg.

Profilaktyka nowych epizodów maniakalnych w zaburzeniu dwubiegunowym typu I. W celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów leczonych aripiprazolem jako monoterapią lub w ramach terapii skojarzonej, leczenie kontynuuje się w tej samej dawce. Korektę dawki dobowej, w tym zmniejszenie dawki, należy rozważyć na podstawie stanu klinicznego.

Dzieci

Schizofrenia u nastolatków w wieku od 15 lat. Zalecana dawka aripiprazolu wynosi 10 mg raz dziennie niezależnie od przyjęcia pokarmu. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (używając roztworu doustnego aripiprazolu 1 mg/ml) przez 2 dni, następnie tycować do 5 mg* przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej 10 mg. W razie potrzeby dalsze zwiększanie dawki należy wprowadzać krokowo co 5 mg*, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 30 mg. Lek Frenorma jest skuteczny w zakresie dawkowania od 10 do 30 mg na dobę. Nie wykazano poprawy skuteczności w dawkach przekraczających 10 mg na dobę, jednakże u niektórych pacjentów wyższe dawki mogą okazać się korzystne. Aripiprazolu nie zaleca się stosować pacjentom z chorobą afektywną dwubiegunową w wieku poniżej 15 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u nastolatków w wieku od 13 lat. Zalecana dawka aripiprazolu wynosi 10 mg raz dziennie niezależnie od przyjęcia pokarmu. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (używając roztworu doustnego aripiprazolu 1 mg/ml) przez 2 dni, następnie tycować do 5 mg* przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej 10 mg. Czas trwania leczenia powinien być minimalnie konieczny do kontrolowania objawów i nie powinien przekraczać 12 tygodni. Nie wykazano poprawy skuteczności w dawkach przekraczających 10 mg na dobę, a dawka 30 mg na dobę wiązana jest ze znacznie wyższą częstością występowania istotnych działań niepożądanych, w tym takich jak objawy ekstrapiramidowe, senność, zmęczenie i przyrost masy ciała (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego dawki wyższe niż 10 mg na dobę należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach i pod ścisłym nadzorem klinicznym. Młodsi pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem aripiprazolu. Z tego powodu aripiprazolu nie zaleca się stosować pacjentom w wieku poniżej 13 lat.

Uczucia irytacji związane z autyzmem. Bezpieczeństwo i skuteczność aripiprazolu u dzieci i nastolatków w wieku do 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.

Tiki związane z zespołem Tourette’a. Bezpieczeństwo i skuteczność aripiprazolu u dzieci i nastolatków w wieku od 6 do 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.

*- stosować leki aripiprazolu w odpowiednich dawkach.

Cechy populacji

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest wymagana korekta dawkowania. Dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby są niewystarczające, aby sformułować zalecenia. U tych pacjentów dawkowanie należy prowadzić ostrożnie. Jednakże maksymalną dawkę dobową 30 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest wymagana korekta dawkowania.

Pacjenci w wieku podeszłym

Skuteczność leku Frenorma w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia dwubiegunowego typu I u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie została ustalona. Ze względu na zwiększoną wrażliwość tej grupy pacjentów, w obecności czynników klinicznych należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płeć

Pacjenci płci żeńskiej nie wymagają korekty dawkowania w porównaniu do pacjentów płci męskiej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Palenie tytoniu

Zgodnie z drogą metabolizmu aripiprazolu, nie jest wymagana korekta dawki dla palaczy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Korekta dawki z powodu interakcji

W przypadku jednoczesnego stosowania aripiprazolu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub CYP2D6 należy zmniejszyć dawkę aripiprazolu. Po odstawieniu inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 w ramach terapii skojarzonej należy zwiększyć dawkę aripiprazolu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku jednoczesnego stosowania aripiprazolu z silnymi induktorami CYP3A4 należy zwiększyć dawkę aripiprazolu. Po odstawieniu induktora CYP3A4 w ramach terapii skojarzonej należy zmniejszyć dawkę aripiprazolu do zalecanej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Lek Frenorma należy stosować w leczeniu schizofrenii u nastolatków w wieku od 15 lat oraz w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych zaburzenia dwubiegunowego typu I u nastolatków w wieku od 13 lat przez okres 12 tygodni (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (używając roztworu doustnego aripiprazolu 1 mg/ml).

Przedawkowanie.

U dorosłych pacjentów opisano przypadki celowego lub przypadkowego ostrego przedawkowania aripiprazolu w dawce do 1260 mg bez śmiertelnego skutku. Potencjalnie istotnymi z medycznego punktu widzenia zaobserwowanymi objawami były letargia, podwyższone ciśnienie tętnicze, senność, tachykardia, nudności, wymioty i biegunka.

Dodatkowo zgłoszono przypadki przypadkowego przedawkowania wyłącznie aripiprazolem (w dawce do 195 mg) u dzieci, bez śmiertelnego skutku. Potencjalnie istotnymi z medycznego punktu widzenia zaobserwowanymi objawami były senność, krótkotrwała utrata przytomności oraz objawy ekstrapiramidowe.

Leczenie przedawkowania powinno obejmować terapię wspierającą, zapewnienie drożności dróg oddechowych, tlenoterapię, sztuczną wentylację płuc oraz kontrolę objawów. Należy wziąć pod uwagę możliwość przedawkowania wieloma lekami. Dlatego konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie kontroli stanu układu sercowo-naczyniowego, w tym ciągłego monitorowania EKG w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu.

Po potwierdzonym lub podejrzanym przedawkowaniu aripiprazolem wymagany jest staranny nadzór medyczny i kontrola stanu pacjenta aż do jego wyzdrowienia.

Węgiel aktywowany (50 g), podany godzinę po przyjęciu aripiprazolu, obniżał Cmax aripiprazolu o około 41%, a AUC – o około 51%, co wskazuje na możliwą skuteczność węgla aktywowanego w leczeniu przedawkowania.

Chociaż brakuje informacji o wpływie hemodializy na leczenie przedawkowania aripiprazolem, mało prawdopodobne jest, aby hemodializa mogła być pomocna w leczeniu przedawkowania, ponieważ aripiprazol w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi.

Efekty uboczne.

Najczęstszymi efektami ubocznymi były akatyzja i nudności. Każdy z tych objawów wystąpił u ponad 3% pacjentów przyjmujących aripiprazol doustnie.

Wszystkie efekty uboczne przedstawiono według układu klasyfikacji narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1000 – <1/100), rzadko (≥1/10000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Częstość występowania efektów ubocznych zarejestrowanych w okresie pogwarancyjnym nie może być oszacowana, ponieważ dane pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych; dlatego częstość tych efektów ubocznych klasyfikowana jest jako nieznana.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Dorośli

Objawy pozapiramidowe (EPP)

Schizofrenia. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym u pacjentów otrzymujących aripiprazol częstość wystąpienia EPP, w tym parkinsonizmu, akatyzji, dystonii i dyskinezy, była niższa (25,8%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol (57,3%). W długotrwałym 26-tygodniowym badaniu placebo-kontrolowanym częstość EPP wynosiła 19% wśród pacjentów leczonych aripiprazolem i 13,1% wśród pacjentów otrzymujących placebo. W innym 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym częstość EPP wynosiła 14,8% u pacjentów leczonych aripiprazolem i 15,1% u pacjentów leczonych olanzapinem.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I. W kontrolowanym 12-tygodniowym badaniu częstość EPP wynosiła 23,5% u pacjentów leczonych aripiprazolem i 53,3% u pacjentów otrzymujących haloperydol. W innym 12-tygodniowym badaniu częstość wystąpienia EPP wynosiła 26,6% u pacjentów otrzymujących aripiprazol i 17,6% u pacjentów otrzymujących lit.

W długotrwałym 26-tygodniowym etapie badania placebo-kontrolowanego częstość EPP wynosiła 18,2% u pacjentów otrzymujących aripiprazol i 15,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

Akatyzja

W badaniach placebo-kontrolowanych częstość akatyzji u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym wynosiła 12,1% przy leczeniu aripiprazolem i 3,2% w grupie placebo. U pacjentów cierpiących na schizofrenię częstość akatyzji wynosiła 6,2% przy stosowaniu aripiprazolu i 3,0% w grupie placebo.

Dystonia

Efekt klasowy: objawy dystonii, trwającego patologicznego skurczu grup mięśni, mogą wystąpić u podatnych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Objawy dystonii obejmują: skurcz mięśni szyi, który czasem postępuje do ucisku gardła, trudności z połykaniem, duszność i/lub wystawianie języka. Choć objawy te mogą wystąpić przy niskich dawkach, pojawiają się częściej i z większą ciężkością przy stosowaniu wyższych dawek leków przeciwpsychotycznych z pierwszej generacji. Zwiększony ryzyko ostrej dystonii obserwuje się u mężczyzn i u pacjentów z młodszych grup wiekowych.

Prolaktyna

W badaniach klinicznych w zakresie zatwierdzonych wskazań oraz w obserwacjach po wprowadzeniu na rynek odnotowano przypadki zarówno zwiększenia, jak i zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy krwi w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Badania laboratoryjne

Porównanie parametrów laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących aripiprazol i placebo nie wykazało potencjalnie klinicznie istotnych różnic. Zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej jest zazwyczaj przemijające i bezobjawowe, zaobserwowano je u 3,5% pacjentów otrzymujących aripiprazol, w grupie placebo odsetek ten wynosił 2,0%.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Schizofrenia u nastolatków w wieku od 15 lat

W krótkotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym, w którym wzięło udział 302 nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) z chorobą afektywną dwubiegunową, częstość i typ działań niepożądanych były podobne do tych u dorosłych, z wyjątkiem niżej wymienionych reakcji, które obserwowano częściej u nastolatków niż u dorosłych leczonych aripiprazolem (częściej niż w grupie placebo). Do tych reakcji należą senność / działanie sedytywne oraz zaburzenia pozapiramidowe (bardzo często), a także suchość w ustach, zwiększony apetyt, hipotensja ortostatyczna (często).

Profil bezpieczeństwa leku ustalony w 26-tygodniowym otwartym badaniu był podobny do profilu bezpieczeństwa ustalonego w krótkotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym.

Profil bezpieczeństwa ustalony w długotrwałym podwójnym ślepym badaniu placebo-kontrolowanym był również podobny, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które występowały często i częściej obserwowano je u dzieci i nastolatków w porównaniu z grupą otrzymującą placebo: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, zaburzenia rytmu serca i leukopenia (często).

W połączonej grupie nastolatków z chorobą afektywną dwubiegunową w wieku 13–17 lat przy ekspozycji na lek do 2 lat częstość obniżenia stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 29,5% i 48,3%.

U nastolatków z chorobą afektywną dwubiegunową w wieku 13–17 lat, którzy otrzymywali od 5 do 30 mg aripiprazolu przez okres do 72 miesięcy, częstość obniżenia stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6% i 45,0%.

W dwóch badaniach klinicznych z udziałem nastolatków (w wieku 13–17 lat) z chorobą afektywną dwubiegunową i schizofrenią, którzy otrzymywali aripiprazol, częstość obniżenia stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 37,0% i 59,4%.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u nastolatków w wieku od 13 lat

Częstość i typ działań niepożądanych u nastolatków z zaburzeniem dwubiegunowym typu I były podobne do tych u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10) – senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzja (16,0%) i zmęczenie (11,8%); często (≥ 1/100, < 1/10) – ból w górnej części brzucha, przyspieszone bicie serca, przyrost masy ciała, zwiększony apetyt, mimowolne skurcze mięśni i dyskineza.

Działania niepożądane, które mogą być zależne od dawki: zaburzenia pozapiramidowe (częstość wystąpienia przy dawce aripiprazolu 10 mg – 9,1%, 30 mg – 28,8%, przy stosowaniu placebo – 1,7%); akatyzja (częstość wystąpienia przy dawce aripiprazolu 10 mg – 12,1%, 30 mg – 20,3%, placebo – 1,7%).

Średnia wartość zmiany masy ciała u nastolatków z zaburzeniem dwubiegunowym typu I w 12. i 30. tygodniu leczenia aripiprazolem wynosiła odpowiednio 2,4 kg i 5,8 kg, a w grupie placebo – 0,2 kg i 2,3 kg.

W populacji pediatrycznej częściej obserwowano senność i zmęczenie u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym w porównaniu z pacjentami z chorobą afektywną dwubiegunową.

U pacjentów pediatrycznych w wieku 10–17 lat przy ekspozycji na lek do 30 tygodni częstość obniżenia stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 28,0% i 53,3%.

Patologiczna namiętność do gier hazardowych i inne zaburzenia kontroli impulsywnego zachowania

Patologiczna namiętność do gier hazardowych, hiperseksualność, niepowstrzymany pociąg do zakupów, przejadanie się lub niekontrolowany głód mogą występować u pacjentów przyjmujących aripiprazol.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych w okresie obserwacji po wprowadzeniu na rynek. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu leków. Pracownicy opieki zdrowotnej powinni zgłaszać podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze, po 3 lub 6, lub 10 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent. MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Village Thedha, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.