Frenorma

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE FRENORMA (FRENORMA)

Composizione:

Principio attivo: aripiprazolo;

1 compressa contiene 10 mg o 15 mg di aripiprazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, amido di mais, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E 172) – per le compresse da 10 mg, ossido di ferro giallo (E 172) – per le compresse da 15 mg.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse rettangolari di colore rosa con impressa la scritta «CL 74» su un lato e lisce sull'altro lato;

compresse da 15 mg: compresse rotonde di colore giallo con impressa la scritta «CL 75» su un lato e lisce sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antipsicotici. Altri neurolettici. Aripiprazolo.

Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Si ritiene che l'efficacia dell'aripiprazolo nei casi di schizofrenia e disturbo bipolare di tipo I sia mediata attraverso una combinazione della sua attività di agonista parziale sui recettori dopaminergici D2 e sui recettori serotoninergici 5HT1 e di antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2. L'aripiprazolo mostra proprietà di antagonista negli animali con iperattività dopaminergica e proprietà di agonista negli animali con ipoattività dopaminergica. L'aripiprazolo mostra un'elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, per i recettori serotoninergici 5HT1a e 5HT2, e un'affinità moderata per i recettori dopaminergici D4, per i recettori serotoninergici 5HT2c e 5HT7, per i recettori alfa-1 adrenergici e per i recettori H1 istaminergici. Inoltre, l'aripiprazolo mostra un'affinità di legame moderata per il reuptake della serotonina e non mostra alcuna affinità significativa per i recettori muscarinici. L'interazione con altri recettori, oltre ai sottotipi dopaminergici e serotoninergici, potrebbe spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo.

L'uso di aripiprazolo in volontari sani alla dose da 0,5 a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane ha determinato una riduzione dose-dipendente del legame di 11C-raclopride, un ligando del recettore D2/D3, nel nucleo caudato e nel putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia clinica e sicurezza

Adulti

Schizofrenia

L'aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante il proseguimento della terapia in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento.

In uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane, in pazienti con schizofrenia cronica stabilizzata, l'aripiprazolo ha ridotto significativamente la frequenza di ricadute: 34% nel gruppo aripiprazolo e 57% nel gruppo placebo.

Aumento di peso

È stato stabilito che l'aripiprazolo non provoca un aumento di peso clinicamente significativo.

Parametri lipidici

L'aripiprazolo non provoca variazioni clinicamente significative nei livelli totali di colesterolo, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL).

Prolattina

L'incidenza di iperprolattinemia o aumento della prolattina nel siero nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3%) è risultata simile a quella del gruppo placebo (0,2%).

Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all'insorgenza della patologia è stato di 42 giorni e la durata media è stata di 34 giorni.

L'incidenza di ipoprolattinemia o riduzione del livello di prolattina nel siero nei pazienti trattati con aripiprazolo è stata dello 0,4% rispetto allo 0,02% nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all'insorgenza è stato di 30 giorni e la durata media è stata di 194 giorni.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I

L'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali per oltre 3 settimane.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti

Negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni affetti da schizofrenia con sintomi positivi o negativi, l'uso di aripiprazolo è stato associato a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. In un sottostudio condotto su adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, che rappresentavano il 74% del totale dei pazienti inclusi, il mantenimento dell'effetto è stato osservato durante uno studio aperto di estensione della durata di 26 settimane.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare nei bambini e negli adolescenti

L'aripiprazolo è stato studiato in uno studio controllato con placebo della durata di 30 settimane che ha coinvolto 296 bambini e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) che soddisfacevano i criteri del DSM-IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali) per il disturbo bipolare di tipo I con o senza segni maniacali o psicotici e con un punteggio iniziale sulla scala YMRS ≥ 20. Tra i pazienti inclusi nell'analisi primaria di efficacia, 139 avevano una diagnosi concomitante di ADHD (disturbo da deficit di attenzione e iperattività).

L'aripiprazolo ha superato il placebo per quanto riguarda la variazione dal valore basale alla 4ª e alla 12ª settimana nel punteggio totale della scala YMRS. In un'analisi retrospettiva, il miglioramento rispetto al placebo è risultato più marcato nei pazienti con comorbilità ADHD rispetto al gruppo senza tale diagnosi, in cui non si è osservata alcuna differenza rispetto al placebo. La prevenzione delle ricadute non è stata dimostrata.

Gli effetti indesiderati più comuni che si sono manifestati durante il trattamento nei pazienti trattati con compresse da 30 mg sono stati: disturbo extrapiramidale (28,3%), sonnolenza (27,3%), cefalea (23,2%) e nausea (14,1%). L'aumento medio di peso durante i 30 settimane di trattamento è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo.

Irritabilità associata al disturbo autistico nei pazienti pediatrici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

Sulla base dei risultati degli studi, è stato stabilito che l'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo.

Tic associati al disturbo di Tourette nei pazienti pediatrici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

L'importanza clinica dei risultati dell'efficacia del trattamento con aripiprazolo nei bambini con sindrome di Tourette non è stata stabilita, a causa dell'entità dell'effetto terapeutico rispetto all'effetto placebo significativo e all'incertezza degli effetti sul funzionamento psicosociale. Non sono disponibili dati a lungo termine sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di aripiprazolo in questo disturbo, il cui decorso è variabile.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L'aripiprazolo viene ben assorbito, con una concentrazione plasmatica massima raggiunta entro 3-5 ore dall'assunzione della dose. L'aripiprazolo subisce un metabolismo presistemico minimo. La biodisponibilità assoluta della forma compresse del farmaco è dell'87%. Il cibo ricco di grassi non influenza le proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Distribuzione

L'aripiprazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una distribuzione extravascolare estensiva. A concentrazioni terapeutiche, oltre il 99% dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

<Biotrasformazione

L'aripiprazolo viene attivamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Sulla base di studi in vitro, si è stabilito che gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione dell'aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dall'enzima CYP3A4. L'aripiprazolo è la sostanza predominante del farmaco nel circolo sistemico. A stato stazionario, il deidroaripiprazolo, metabolita attivo, rappresenta circa il 40% dell'AUC dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

Il tempo medio di dimezzamento dell'aripiprazolo è di circa 75 ore nelle persone con metabolismo attivo di CYP2D6 e di circa 146 ore nelle persone con metabolismo debole di CYP2D6.

La clearance totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg ed avviene principalmente nel fegato.

Dopo la somministrazione di una singola dose orale di aripiprazolo, circa il 27% viene eliminato con le urine e circa il 60% con le feci. Meno dell'1% di aripiprazolo viene eliminato immodificato nelle urine e circa l'18% immodificato nelle feci.

Bambini

Le proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo e dell'idroaripiprazolo nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni sono state simili a quelle osservate negli adulti, dopo correzione per la differenza di massa corporea.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo tra volontari sani anziani e bambini, né alcun effetto significativo dell'età del paziente sull'analisi farmacocinetica nei pazienti affetti da schizofrenia.

Sesso

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo tra volontari sani di sesso femminile e maschile, né alcun effetto significativo del sesso sulla popolazione nell'analisi farmacocinetica dei pazienti affetti da schizofrenia.

Fumo

La valutazione dei gruppi di pazienti non ha evidenziato alcuna prova di conseguenze clinicamente significative dell'effetto del fumo sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Razza

La valutazione dei gruppi di pazienti non ha evidenziato alcuna prova di conseguenze clinicamente significative dell'effetto della razza sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Insufficienza renale

Le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e dell'idroaripiprazolo si sono rivelate simili nei pazienti con malattia renale cronica rispetto ai giovani volontari sani.

Insufficienza epatica

Uno studio clinico a dose singola in pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) non ha evidenziato un effetto significativo dell'insufficienza epatica sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo e dell'idroaripiprazolo; tuttavia, lo studio è stato condotto solo su 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, un numero insufficiente per trarre conclusioni sulle loro capacità metaboliche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni.

Trattamento di episodi maniacali di intensità moderata e grave nel disturbo bipolare di tipo I e prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che in precedenza hanno avuto episodi maniacali e che hanno risposto al trattamento con aripiprazolo.

Trattamento di episodi maniacali di intensità moderata e grave nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni, per un periodo fino a 12 settimane.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’aripiprazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

A causa dell’antagonismo verso i recettori α1-adrenergici, l’aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi.

Considerato l’effetto principale dell’aripiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), si deve prestare cautela quando si somministra aripiprazolo insieme ad altri medicinali che agiscono sul SNC, a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati sovrapposti, come l’azione sedativa.

È inoltre necessario evitare l’assunzione di alcol durante la terapia con aripiprazolo. Si deve usare cautela nell’associazione dell’aripiprazolo con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o alterano l’equilibrio elettrolitico.

Potenziale effetto di altri medicinali sull’azione dell’aripiprazolo

L’antagonista dei recettori H2 degli istamini famotidina, inibitore della secrezione acida, riduce la velocità di assorbimento dell’aripiprazolo, ma tale effetto non è considerato clinicamente rilevante.

L’aripiprazolo è metabolizzato attraverso diversi percorsi che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non l’enzima CYP1A. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6

La dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà in caso di somministrazione concomitante con chinidina. Altri inibitori potenti del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, probabilmente hanno un effetto analogo, pertanto la riduzione della dose in caso di loro utilizzo dovrebbe essere simile.

Chetocanazolo e altri inibitori del CYP3A4

Nei pazienti con metabolismo ridotto del CYP2D6, la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può portare a concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo più elevate rispetto a quelle osservate nei pazienti con metabolismo normale del CYP2D6. In caso di necessità di trattamento concomitante con chetocanazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4, i potenziali benefici devono superare i possibili rischi per il paziente. In caso di somministrazione concomitante di aripiprazolo e chetocanazolo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà. Altri inibitori potenti del CYP3A4, come itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, teoricamente possono avere effetti simili, pertanto è necessario ridurre le dosi in modo analogo.

Dopo l’interruzione del trattamento con un inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello precedentemente utilizzato prima dell’inizio della terapia concomitante.

È possibile un lieve aumento della concentrazione di aripiprazolo in caso di somministrazione concomitante con inibitori deboli del CYP3A4 (ad esempio diltiazem) o del CYP2D6 (ad esempio escitalopram).

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

Quando la carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, viene somministrata in associazione con aripiprazolo orale, nei pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffectivo, i valori geometrici medi di Cmax e AUC dell’aripiprazolo risultano rispettivamente del 68% e del 73% inferiori rispetto ai valori osservati con monoterapia di aripiprazolo alla dose di 30 mg. I valori geometrici medi di Cmax e AUC del deidroaripiprazolo con la somministrazione concomitante di carbamazepina risultano ridotti del 69% e del 71% rispetto ai valori osservati con monoterapia di aripiprazolo.

La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata in caso di somministrazione concomitante con carbamazepina. Altri potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e Hypericum perforatum) teoricamente hanno un effetto analogo, pertanto è necessario un corrispondente aumento della dose. Dopo l’interruzione del trattamento con potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata.

Valproato e litio

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione di aripiprazolo in caso di somministrazione concomitante con valproato o litio, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Potenziale effetto dell’aripiprazolo sull’azione di altri medicinali

È poco probabile che l’aripiprazolo causi interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti mediate dagli enzimi CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (destrometorfano).

L’aripiprazolo in vitro non ha mostrato potenziale di alterare il metabolismo mediato dal CYP1A2. Pertanto, è poco probabile che l’aripiprazolo causi interazioni clinicamente significative con medicinali mediate da questi enzimi.

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di valproato, litio o lamotrigina in caso di somministrazione concomitante con aripiprazolo.

Sindrome serotoninergica

Nei pazienti trattati con aripiprazolo sono stati osservati casi di sindrome serotoninergica, specialmente in caso di somministrazione concomitante con altri farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina/inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, o con medicinali che aumentano la concentrazione di aripiprazolo.

Caratteristiche di impiego.

Il miglioramento dello stato clinico del paziente durante il trattamento con neurolettici può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario mantenere un attento monitoraggio dello stato dei pazienti.

Propensione al suicidio. Il comportamento suicidario è caratteristico dei pazienti affetti da disturbi psicotici e affettivi e in alcuni casi è stato osservato poco dopo l’inizio della terapia con neurolettici o il passaggio da un neurolettico a un altro, compreso il trattamento con aripiprazolo. Il trattamento con neurolettici deve essere accompagnato da un attento monitoraggio dei pazienti appartenenti a gruppi a rischio elevato.

Disturbi cardiovascolari. L’aripiprazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari (infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), alterazioni cerebrovascolari, condizioni che predispongono i pazienti all’ipotensione (disidratazione, ipovolemia, uso di farmaci antipertensivi) o ipertensione, compresa l’ipertensione progressiva o maligna.

Durante il trattamento con neurolettici sono stati osservati casi di tromboembolia venosa (TEV).

Poiché nei pazienti in trattamento con neurolettici si riscontrano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con aripiprazolo e devono essere adottate tutte le misure preventive.

Allungamento dell’intervallo QT. Come per altri neurolettici, l’aripiprazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi familiare di allungamento dell’intervallo QT.

Discinesia tardiva. In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva in un paziente in trattamento con aripiprazolo, si deve valutare l’opportunità di ridurre il dosaggio del farmaco o di interrompere il trattamento. Tali sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo l’interruzione del trattamento.

Altri sintomi extrapiramidali. Negli studi clinici pediatrici con aripiprazolo sono stati osservati stati di akatizia e parkinsonismo. In caso di comparsa di segni di altri sintomi extrapiramidali si deve valutare la possibilità di ridurre il dosaggio e mantenere un attento monitoraggio clinico dello stato del paziente.

Sindrome neurolettica maligna (SNM). La SNM è un insieme di sintomi associati all’uso di farmaci neurolettici, potenzialmente letale.

I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia (temperatura corporea molto elevata), rigidità muscolare, alterazioni dello stato psichico e segni di disfunzione del sistema nervoso autonomo (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Possono essere presenti anche un aumento del livello di creatinchinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia sono stati osservati anche singoli casi di aumento della creatinchinasi e rabdomiolisi non necessariamente associati alla SNM. In caso di comparsa di sintomi di SNM o di febbre molto elevata di origine sconosciuta senza altri sintomi clinici di SNM, l’assunzione di tutti i farmaci neurolettici, compreso l’aripiprazolo, deve essere interrotta.

Crisi epilettiche. Sono stati osservati rari casi di crisi epilettiche durante il trattamento con aripiprazolo; pertanto il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di epilessia o condizioni associate a crisi epilettiche.

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza.

Incremento della mortalità. L’uso di aripiprazolo nei pazienti anziani con psicosi associata alla malattia di Alzheimer comporta un aumento del rischio di esiti letali. Sebbene le cause degli esiti letali siano state diverse, la maggior parte di essi aveva natura cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (ad esempio polmonite).

Reazioni avverse di tipo cerebrovascolare. Sono state riportate reazioni avverse cerebrovascolari (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), compresi casi letali, in pazienti (età media: 84 anni; intervallo: da 78 a 88 anni). Nel complesso, in questi studi, l’1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo ha riportato reazioni avverse cerebrovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Tale differenza non è risultata statisticamente significativa. È stato osservato un chiaro rapporto dose-dipendente tra la dose del farmaco e l’insorgenza di reazioni avverse cerebrovascolari nei pazienti trattati con aripiprazolo.

L’aripiprazolo non è indicato per il trattamento della psicosi associata alla demenza.

Iperglicemia e diabete mellito. Iperglicemia, in alcuni casi estremamente grave e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare, talvolta con esito letale, è stata osservata in pazienti in trattamento con neurolettici atipici, compreso l’aripiprazolo. I fattori di rischio per complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete. Non esiste una valutazione comparativa precisa dei rischi di reazioni avverse associate all’iperglicemia nei pazienti trattati con aripiprazolo e altri neurolettici atipici. È necessario monitorare attentamente i pazienti in trattamento con qualsiasi neurolettico, compreso l’aripiprazolo, osservando i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e controllare regolarmente lo stato dei pazienti con diabete o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete rispetto all’aumento della glicemia.

Ipersensibilità. Come per l’uso di altri farmaci, durante l’uso di aripiprazolo possono svilupparsi reazioni di ipersensibilità.

Aumento di peso. Nei pazienti con schizofrenia e mania bipolare si osserva spesso un aumento di peso dovuto a malattie concomitanti, all’uso di neurolettici noti per causare aumento di peso e all’assenza di uno stile di vita sano; tale fenomeno può portare a complicanze gravi. Durante il trattamento con aripiprazolo, i casi di aumento di peso si sono generalmente verificati in pazienti con significativi fattori di rischio, come diabete, disturbi della tiroide o adenoma ipofisario in anamnesi.

L’aripiprazolo non causa un aumento clinicamente significativo del peso corporeo negli adulti.

Negli studi clinici su pazienti adolescenti con mania bipolare è stato dimostrato che l’aripiprazolo è associato a un aumento di peso dopo 4 settimane di trattamento. È necessario monitorare l’aumento di peso nei pazienti adolescenti con mania bipolare. Se l’aumento di peso è clinicamente significativo, si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disfagia. I neurolettici, compreso l’aripiprazolo, possono causare alterazioni della motilità esofagea e aspirazione del contenuto gastrico. L’aripiprazolo e altri neurolettici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con rischio aumentato di polmonite da aspirazione.

Predisposizione patologica al gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi.

I pazienti possono sperimentare un aumento di episodi di comportamento patologico, in particolare legati al gioco d’azzardo, e incapacità di controllare tali impulsi durante l’assunzione di aripiprazolo. Sono stati riportati anche ipersessualità, impulso incontrollabile all’acquisto, abbuffate o alimentazione incontrollata e altri disturbi del comportamento impulsivo e compulsivo. È importante che i medici informino i pazienti sulla possibile comparsa di nuovi disturbi o di quelli sopra menzionati durante il trattamento con aripiprazolo. Va notato che i sintomi del controllo degli impulsi possono essere legati al disturbo di base, tuttavia a volte è stato riportato il cessare degli impulsi con la riduzione del dosaggio del farmaco o l’interruzione del trattamento. I disturbi del controllo degli impulsi possono arrecare danno al paziente e ad altre persone se non riconosciuti. Se un paziente sviluppa tali comportamenti durante l’assunzione di aripiprazolo, si deve valutare la possibilità di ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento.

Lattosio. Il medicinale Frenorma contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Pazienti con disturbo concomitante da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Nonostante l’elevata frequenza di comorbidità tra disturbo bipolare di tipo I e ADHD, i dati sulla sicurezza dell’uso concomitante di aripiprazolo e stimolanti sono molto limitati; pertanto è necessaria la massima cautela quando questi farmaci vengono prescritti contemporaneamente.

Cadute. L’aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica e instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con rischio più elevato e si deve considerare l’opportunità di utilizzare dosi iniziali più basse (ad esempio pazienti anziani o debilitati; vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso di aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state riportate anomalie congenite, ma non è stato possibile stabilire un rapporto causale con l’aripiprazolo. Studi sugli animali non hanno escluso un potenziale effetto sfavorevole sullo sviluppo fetale. Si raccomanda alle pazienti di informare il proprio medico se sono incinte o intendono rimanere incinte durante il trattamento con aripiprazolo. A causa dell’insufficiente informazione sulla sicurezza nell’uomo e dei problemi emersi negli studi riproduttivi sugli animali, questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso non giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Nei neonati le cui madri hanno assunto farmaci antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza, esiste il rischio di sviluppare reazioni avverse, compresi sintomi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati riportati agitazione, ipertensione, ipotensione, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi dell’alimentazione. Pertanto, i neonati devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Periodo di allattamento

L’aripiprazolo e i suoi metaboliti passano nel latte materno. La decisione di interrompere l’allattamento o di interrompere/sospendere la terapia con aripiprazolo deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Secondo i dati degli studi di tossicità riproduttiva, l’aripiprazolo non compromette la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’aripiprazolo ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari a causa del potenziale impatto sul sistema nervoso e sugli organi della vista e della comparsa di effetti indesiderati come sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti

Schizofrenia. La dose iniziale raccomandata del medicinale Frenorma è di 10 o 15 mg/giorno con una dose di mantenimento di 15 mg/giorno, somministrata una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Frenorma è efficace nell’intervallo di dosaggio da 10 a 30 mg/giorno. Un’efficacia superiore con dosi superiori a 15 mg/giorno non è stata dimostrata, anche se dosi più elevate possono risultare utili per singoli pazienti. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. La dose iniziale raccomandata di Frenorma è di 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo, da utilizzare come monoterapia o in terapia combinata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Per alcuni pazienti possono essere utili dosi più elevate. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Prevenzione di nuovi episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. Per prevenire le ricadute degli episodi maniacali nei pazienti trattati con aripipazolo come monoterapia o in terapia combinata, il trattamento deve proseguire alla stessa dose. L’aggiustamento della dose giornaliera, compresa la riduzione della dose, deve essere considerato in base allo stato clinico.

Bambini

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni. La dose raccomandata di aripipazolo è di 10 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento deve essere iniziato con 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripipazolo 1 mg/ml) per 2 giorni, titolando fino a 5 mg* per altri 2 giorni, fino al raggiungimento della dose giornaliera raccomandata di 10 mg. Se necessario, ulteriori aumenti di dose devono essere effettuati a passi di 5 mg*, senza superare la dose massima giornaliera di 30 mg. Frenorma è efficace nell’intervallo di dosaggio da 10 a 30 mg/giorno. Un’efficacia superiore con dosi superiori a 10 mg/giorno non è stata dimostrata, anche se dosi più elevate possono risultare utili per singoli pazienti. L’aripipazolo non è raccomandato nei pazienti con schizofrenia di età inferiore a 15 anni a causa dell’insufficiente quantità di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni. La dose raccomandata di aripipazolo è di 10 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento deve essere iniziato con 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripipazolo 1 mg/ml) per 2 giorni, titolando fino a 5 mg* per altri 2 giorni, fino al raggiungimento della dose giornaliera raccomandata di 10 mg. La durata del trattamento deve essere la minima necessaria per il controllo dei sintomi e non deve superare le 12 settimane. Un’efficacia superiore con dosi superiori a 10 mg/giorno non è stata dimostrata, e una dose giornaliera di 30 mg è associata a una frequenza significativamente maggiore di reazioni avverse gravi, inclusi sintomi extrapiramidali, sonnolenza, affaticamento e aumento di peso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, dosi superiori a 10 mg/giorno devono essere utilizzate solo in casi eccezionali e sotto stretta supervisione clinica. I pazienti più giovani presentano un rischio aumentato di reazioni avverse legate all’uso di aripipazolo. Pertanto, l’aripipazolo non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 13 anni.

Irritabilità associata all’autismo. Sicurezza ed efficacia dell’aripipazolo nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.

Tics associati al disturbo di Tourette. Sicurezza ed efficacia dell’aripipazolo nei bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni non sono state ancora stabilite.

*- utilizzare preparazioni di aripipazolo con dosaggio appropriato.

Caratteristiche delle popolazioni

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Per i pazienti con insufficienza epatica grave, i dati disponibili non sono sufficienti per stabilire raccomandazioni. In questi pazienti, la somministrazione della dose deve essere effettuata con cautela. Tuttavia, la dose massima giornaliera di 30 mg deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti anziani

L’efficacia di Frenorma nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata stabilita. A causa della maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, in presenza di fattori clinici dovrebbe essere considerata una riduzione della dose iniziale (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Sesso

I pazienti di sesso femminile non richiedono alcuna correzione della dose rispetto ai pazienti di sesso maschile (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fumo

In base al percorso metabolico dell’aripipazolo, non è necessaria alcuna correzione della dose per i fumatori (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Adeguamento della dose in seguito a interazioni

Quando aripipazolo viene somministrato contemporaneamente a forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6, la dose di aripipazolo deve essere ridotta. Dopo l’interruzione dell’inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 nella terapia combinata, la dose di aripipazolo deve essere aumentata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Quando aripipazolo viene somministrato contemporaneamente a forti induttori del CYP3A4, la dose di aripipazolo deve essere aumentata. Dopo l’interruzione dell’induttore del CYP3A4 nella terapia combinata, la dose di aripipazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

Il medicinale Frenorma è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni e per il trattamento degli episodi maniacali moderati e gravi del disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni per un periodo di 12 settimane (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripipazolo 1 mg/ml).

Sovradosaggio.

Negli adulti sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto intenzionale o accidentale di aripipazolo fino a 1260 mg senza esito letale. I sintomi clinicamente rilevanti osservati sono stati letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea.

Inoltre, sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale esclusivamente con aripipazolo (fino a 195 mg) in bambini, senza esito letale. I sintomi clinicamente rilevanti osservati sono stati sonnolenza, perdita di coscienza transitoria e sintomi extrapiramidali.

Il trattamento del sovradosaggio deve includere terapia di supporto, mantenimento della pervietà delle vie aeree, ossigenoterapia, ventilazione artificiale e controllo dei sintomi. Si deve considerare la possibilità di sovradosaggio con più medicinali. Pertanto, è necessario iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare, che deve includere il monitoraggio continuo dell’ECG per rilevare eventuali aritmie.

Dopo un sovradosaggio confermato o sospetto di aripipazolo, è necessario un attento monitoraggio medico e il controllo dello stato del paziente fino al completo recupero.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un’ora dopo l’assunzione di aripipazolo, riduce la Cmax di aripipazolo di circa il 41% e l’AUC di circa il 51%, indicando una possibile efficacia del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio.

Anche se non sono disponibili informazioni sull’effetto dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di aripipazolo, è poco probabile che l’emodialisi sia utile nel trattamento del sovradosaggio, poiché l’aripipazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni furono acatisia e nausea. Ciascuno di questi sintomi si è verificato in più del 3% dei pazienti che assumevano aripiprazolo per via orale.

Tutti gli effetti indesiderati riportati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

La frequenza degli effetti indesiderati registrati durante il periodo post-marketing non può essere stimata poiché derivano da segnalazioni spontanee; pertanto, la frequenza di tali effetti indesiderati è classificata come non nota.

Classe di organo-sistema	Comune	Non comune	Frequenza sconosciuta
Emorragie e sistema linfatico			Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Alterazioni del sistema immunitario			Reazioni allergiche (ad esempio, reazioni anafilattiche; angioedema, compreso edema della lingua; edema della lingua, edema del viso, prurito o orticaria)
Alterazioni del sistema endocrino		Iperprolattinemia, riduzione del livello di prolattina nel sangue	Coma iperosmolare diabetico, acidosi cheto-diabetica
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Diabete mellito	Iperglicemia	Iponatriemia, anoressia
Alterazioni psichiatriche	Insonnia, irrequietezza, eccitamento	Depressione, ipersessualità	Tentativi di suicidio, pensieri suicidi e suicidio completato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), compulsione patologica al gioco d'azzardo, disturbi del controllo degli impulsi, alimentazione compulsiva, acquisti compulsivi, piromania, aggressività, eccitamento, nervosismo
Alterazioni del sistema nervoso	Akathisia, disturbi extrapiramidali, tremore, cefalea, effetto sedativo, sonnolenza, capogiri	Diskinesia tardiva, distonia, sindrome delle gambe senza riposo	SNC, crisi epilettica generalizzata, sindrome serotoninergica, disturbi del linguaggio
Alterazioni dell'organo visivo	Offuscamento della vista	Diplopia, fotofobia	Crise oculogena
Alterazioni cardiache		Tachicardia	Morte improvvisa, torsione di punta, aritmia ventricolare, arresto cardiaco, bradicardia
Alterazioni vascolari		Ipotensione ortostatica	TVE (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda), ipertensione, sincope
Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino		Eruttazione	Pneumonia da aspirazione, laringospasmo, spasmo orofaringeo
Alterazioni gastrointestinali	Stipsi, dispepsia, nausea, ipersalivazione, vomito		Pancreatite, disfagia, diarrea, fastidio nell'area del tratto gastrointestinale
Alterazioni del fegato e delle vie biliari			Insufficienza epatica, epatite, itterizia
Alterazioni della cute e dei tessuti sottocutanei			Eruzione cutanea, reazioni di fotosensibilità, alopecia, ipersudorazione, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Rabdomiolisi, mialgia, rigidità muscolare
Alterazioni renali e delle vie urinarie			Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria
Gravidanza, condizioni post-partum e perinatali			Sindrome da astinenza da farmaco nei neonati (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»)
Alterazioni degli organi riproduttivi e della ghiandola mammaria			Priapismo
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Stanchezza		Alterazioni della regolazione termica (ad esempio, ipotermia, piressia), dolore al torace, edema periferico
Esami di laboratorio			Riduzione del peso corporeo, aumento del peso corporeo, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (GGT), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, prolungamento dell'intervallo QT, aumento dei livelli di glucosio nel sangue, aumento dei livelli di emoglobina glicata, fluttuazioni dei livelli di glucosio nel sangue, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Adulti

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia. In uno studio controllato di 52 settimane, nei pazienti trattati con aripiprazolo, la frequenza di sviluppo di EPS, inclusi parkinsonismo, akatizia, distonia e discinesia, è risultata inferiore (25,8%) rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio controllato di 26 settimane con placebo, la frequenza di EPS è stata del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% in quelli trattati con placebo. In un altro studio controllato di 26 settimane, la frequenza di EPS è stata del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% in quelli trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. In uno studio controllato di 12 settimane, la frequenza di EPS è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% in quelli trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, la frequenza di insorgenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% in quelli trattati con litio. Nella fase prolungata di 26 settimane di uno studio controllato con placebo, la frequenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% in quelli trattati con placebo.

Akathisia

Negli studi controllati con placebo, la frequenza di akatizia nei pazienti con disturbo bipolare è stata del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% con placebo. Nei pazienti con schizofrenia, la frequenza di akatizia è stata del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% con placebo.

Distonia

Effetto di classe: sintomi di distonia, contrazione patologica prolungata di gruppi muscolari, possono manifestarsi nei pazienti predisposti durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono spasmo muscolare al collo, che talvolta progredisce fino a causare stringimento della gola, difficoltà di deglutizione, respiro difficoltoso e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi con dosi basse, si verificano più frequentemente e con maggiore gravità con dosi elevate di antipsicotici di prima generazione. Il rischio di distonia acuta è aumentato negli uomini e nei pazienti più giovani.

Prolattina

Negli studi clinici condotti per le indicazioni approvate e nelle osservazioni post-marketing, sono stati riportati casi sia di aumento sia di riduzione dei livelli di prolattina nel siero rispetto ai livelli basali.

Parametri di laboratorio

Il confronto dei parametri di laboratorio nei pazienti trattati con aripiprazolo e con placebo non ha evidenziato differenze potenzialmente clinicamente significative. L’aumento dei livelli di creatinfosfochinasi è generalmente transitorio e asintomatico ed è stato osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo e nel 2,0% di quelli trattati con placebo.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni

In uno studio clinico controllato con placebo di breve durata, che ha coinvolto 302 adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di reazioni avverse erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni, osservate più frequentemente negli adolescenti rispetto agli adulti trattati con aripiprazolo (più frequenti rispetto al placebo). Tali reazioni comprendono sonnolenza/sedazione ed effetti extrapiramidali (molto comuni), nonché secchezza orale, aumento dell’appetito e ipotensione ortostatica (comuni).

Il profilo di sicurezza del medicinale, osservato in uno studio aperto di 26 settimane, è risultato simile a quello osservato nello studio controllato con placebo di breve durata.

Il profilo di sicurezza osservato in uno studio clinico controllato con placebo, in doppio cieco e di lunga durata, è stato anch’esso analogo, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse che si sono verificate comunemente e più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto al gruppo placebo: perdita di peso, aumento dei livelli ematici di insulina, aritmia e leucopenia (comuni).

Nel gruppo combinato di adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni, con esposizione al farmaco fino a 2 anni, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 29,5% e del 48,3%.

Negli adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni, trattati con dosi di aripiprazolo da 5 a 30 mg per un periodo fino a 72 mesi, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 25,6% e del 45,0%.

In due studi clinici condotti su adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia e disturbo bipolare trattati con aripiprazolo, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 37,0% e del 59,4%.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

La frequenza e il tipo di reazioni avverse negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni: molto comuni (≥ 1/10) – sonnolenza (23,0%), disturbi extrapiramidali (18,4%), akatizia (16,0%) e affaticamento (11,8%); comuni (≥ 1/100, < 1/10) – dolore nell’area superiore dell’addome, palpitazioni, aumento di peso, aumento dell’appetito, scatti muscolari e discinesia.

Le reazioni avverse che potrebbero essere dose-dipendenti includono: disturbi extrapiramidali (frequenza di insorgenza con aripiprazolo 10 mg – 9,1%, 30 mg – 28,8%, con placebo – 1,7%); akatizia (frequenza di insorgenza con aripiprazolo 10 mg – 12,1%, 30 mg – 20,3%, con placebo – 1,7%).

Il valore medio di variazione del peso corporeo negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I al 12° e al 30° settimana di trattamento con aripiprazolo è stato rispettivamente di 2,4 kg e 5,8 kg, mentre nel gruppo placebo è stato rispettivamente di 0,2 kg e 2,3 kg.

Nella popolazione pediatrica, sonnolenza e affaticamento sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con disturbo bipolare rispetto a quelli con schizofrenia.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni, con esposizione al farmaco fino a 30 settimane, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 28,0% e del 53,3%.

Comportamento patologico da gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

Il comportamento patologico da gioco d’azzardo, ipersessualità, impulso incontrollabile all’acquisto, alimentazione eccessiva o impulso incontrollabile al cibo possono manifestarsi in pazienti che assumono aripiprazolo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette durante la sorveglianza post-marketing. Questo consente di mantenere un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità: 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 3 o 6 o 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.