Focleros®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FOCLEROS®

Skład:

substancja czynna: erlotynib;

1 tabletka powlekana otrzymuje erlotynibu 100 mg lub 150 mg (w postaci chlorkowodoranu erlotynibu);

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa i wapnia fosforan bezwodny; skrobioglikolan sodu; dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny; celuloza mikrokryształowa; laurylosiarczan sodu; stearyna magnezu;

warstwa powłokowa: hipromeloza, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 100 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, z rowkiem po obu stronach, powlekane warstwą ochronną, białego koloru, z oznaczeniem „E90B” po jednej stronie i „100” po drugiej;

tabletki 150 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, z rowkiem po obu stronach, powlekane warstwą ochronną, białego koloru, z oznaczeniem „E90B” po jednej stronie i „150” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inhibitory tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu nabłonka. Erlotynib.

Kod ATX L01EB02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Erlotynib to inhibitor tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu naskórkowego / receptora typu 1 czynnika wzrostu naskórkowego człowieka (EGFR, znany również jako HER1). Erlotynib powoduje wyraźne hamowanie fosforylacji EGFR wewnątrzkomórkowej. EGFR jest obecny na powierzchni komórek zarówno normalnych, jak i nowotworowych. W modelach przedklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zahamowania wzrostu i/lub śmierci komórek. Mutacje EGFR mogą prowadzić do trwałej aktywacji antyapoptotycznych i proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Wysoka skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekazywania sygnału pośredniczonego przez EGFR w nowotworach dodatnich pod względem mutacji EGFR wynika z silnego wiązania erlotynibu z miejscem wiązania adenozynotrójfosforanu (ATP) w zmutowanym domenie kinazy EGFR. Poprzez blokadę przekazywania sygnału w dół łańcucha sygnałowego dochodzi do zahamowania proliferacji komórek oraz indukcji śmierci komórek poprzez naturalny apopitozę. W modelach mysich z nadmierną ekspresją tych mutacji aktywujących EGFR obserwuje się regresję guzów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Maksymalne stężenie erlotynibu w osoczu osiągane jest około 4 godziny po podaniu doustnym. Badania z udziałem zdrowych ochotników pozwoliły oszacować absolutną biodostępność leku, która wynosi 59%. Eksposycja po podaniu doustnym może wzrastać pod wpływem posiłku.

Rozkład. Erlotynib charakteryzuje się średnią pozorną objętością rozkładu 232 l i rozprowadza się w tkance nowotworowej człowieka. W badaniu z udziałem 4 pacjentów (3 z nieziarniniakowym rakiem płuc [NRL] i 1 z rakiem krtani), którzy przyjmowali erlotynib w dawce 150 mg na dobę, próbki guza pobrane podczas operacji w 9. dniu leczenia zawierały erlotynib w tkance w średnim stężeniu 1185 ng/g tkanki. Odpowiada to średnio ogólnie 63% (zakres 5–161%) maksymalnego stężenia w osoczu w stanie równowagi. Pierwotne aktywne metabolity obecne były w guzie w średnim stężeniu 160 ng/g tkanki, co odpowiada średnio ogólnie 113% (zakres 88–130%) maksymalnego stężenia w osoczu w stanie równowagi. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminą surowicy oraz z alfa-1-kwasowym glikoproteiną (AAG).

Metabolizm. Erlotynib metabolizowany jest w wątrobie pod wpływem cytochromów układu cytochromowego, głównie przez enzymy CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm erlotynibu zachodzi pod wpływem CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach oraz CYP1B1 w tkance nowotworowej, które mogą również brać udział w metabolizmie erlotynibu. Metabolizm zachodzi trzema drogami: 1) O-demetilacja jednego lub obu łańcuchów bocznych z dalszym utlenieniem do kwasów karboksylowych; 2) utlenienie części acetylenowej cząsteczki z dalszym hydrolizem do kwasów arylkarboksylowych; 3) aromatyczne hydroksylowanie grupy fenyloacetylenowej. Powstające w wyniku O-demetylacji jednego z łańcuchów bocznych pierwotne metabolity erlotynibu OSI-420 i OSI-413 są porównywalne pod względem aktywności z erlotynibem w analizach przedklinicznych in vitro oraz na modelach guzów in vivo. Obecne są w osoczu w stężeniach poniżej 10% stężenia erlotynibu, ich farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki erlotynibu.

Eliminacja. Metabolity erlotynibu wydalane są głównie z kałem (>90%), z niewielką ilością dawki doustnej wydalanej przez nerki (około 9%). Mniej niż 2% dawki doustnej wydalane jest w postaci substancji pierwotnej. Analiza farmakokinetyki populacyjnej z udziałem 591 pacjentów podczas monoterapii erlotynibem wykazała średnią pozorną klirens 4,47 l/h oraz medianę okresu półtrwania 36,2 godz. Można zatem oczekiwać, że czas osiągnięcia stężenia w osoczu w stanie równowagi będzie wynosił około 7–8 dni.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach chorych. Dane z analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały klinicznie istotnej zależności między przewidywanym pozornym klirens a wiekiem, masą ciała, płcią czy pochodzeniem etnicznym pacjenta. Farmakokinetyka erlotynibu korelowała z takimi parametrami u pacjentów, jak stężenia bilirubiny ogólnej w surowicy, alfa-1-kwasowego glikoproteinu (AAG) oraz aktualne palenie tytoniu. Wzrost stężeń bilirubiny ogólnej w surowicy i AAG był skojarzony ze zmniejszeniem klirensu erlotynibu. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Jednak u palaczy obserwuje się przyspieszony klirens erlotynibu, co potwierdzono w badaniu farmakokinetycznym jednorazowej dawki erlotynibu 150 mg u pacjentów niepalących i aktualnie palących. Średnie geometryczne maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, a średnie stosunki u osób niepalących do palaczy wyniosły 65,2% (95% przedział ufności [PU]: 44,3–95,9; p = 0,031). Średnie geometryczne AUC0–inf wyniosło 18726 ng·godz/ml u osób niepalących i 6718 ng·godz/ml u osób palących, ze średnim stosunkiem 35,9% (95% PU: 23,7–54,3; p < 0,0001). Średnie geometryczne stężenie po 24 godzinach wyniosło 288 ng/ml u osób niepalących i 34,8 ng/ml u palaczy, ze średnim stosunkiem 12,1% (95% PU: 4,82–30,2; p = 0,0001). W podstawowym badaniu fazy III u aktualnie palących pacjentów z nieziarniniakowym rakiem płuc minimalne stężenie w osoczu w stanie równowagi wyniosło 0,65 μg/ml (n = 16), co było dwa razy niższe niż u pacjentów, którzy palili wcześniej / osób niepalących (1,28 μg/ml, n = 108). Było to związane ze wzrostem klirensu osoczowego erlotynibu o 24%.

W badaniu fazy I z eskalacją dawki z udziałem pacjentów z NRL, którzy palili podczas badania, analiza farmakokinetyczna w stanie równowagi wykazała dawkowo-proporcjonalny wzrost ekspozycji na erlotynib po zwiększeniu dawki leku z 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg. Stężenie minimalne w osoczu w stanie równowagi po dawce 300 mg u osób nadal palących w tym badaniu wyniosło 1,22 μg/ml (n = 17). Zobacz również sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Uwzględniając wyniki badań farmakokinetycznych, osobom palącym zaleca się zaprzestanie palenia podczas przyjmowania leku erlotynib, ponieważ w przeciwnym razie możliwe jest zmniejszenie stężenia leku w osoczu.

Z danych analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika, że w obecności opioidów ekspozycja na erlotynib wzrastała o około 11%.

Drugą analizę farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono z wykorzystaniem danych dotyczących erlotynibu uzyskanych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy przyjmowali erlotynib w połączeniu z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że kowariancje wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów z rakiem trzustki były praktycznie takie same jak w poprzednich analizach farmakokinetycznych w monoterapii. Nie wykryto nowych efektów kowariancji. Jednoczesne przyjmowanie gemcytabiny nie wpływa na klirens osoczowy erlotynibu.

Dzieci. Specjalnych badań z udziałem dzieci nie przeprowadzono.

Pacjenci w wieku podeszłym. Specjalnych badań z udziałem pacjentów w wieku podeszłym nie przeprowadzono.

Uszkodzenie wątroby. Wydalanie erlotynibu odbywa się głównie przez wątrobę. U pacjentów z nowotworami litymi i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (ocena 7–9 punktów wg skali Childa-Pugh) średnie geometryczne wartości AUC0–t i Cmax erlotynibu wyniosły odpowiednio 27000 ng·godz/ml i 805 ng/ml w porównaniu z 29300 ng·godz/ml i 1090 ng/ml u pacjentów z normalną funkcją wątroby, w tym u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Choć Cmax była statystycznie istotnie niższa u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Brak danych dotyczących wpływu ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W trakcie analizy farmakokinetyki populacyjnej wzrost stężenia bilirubiny ogólnej w surowicy był skojarzony z opóźnioną szybkością eliminacji erlotynibu.

Uszkodzenie nerek. Erlotynib i jego metabolity wydalane są przez nerki w niewielkich ilościach – mniej niż 9% pojedynczej dawki wydalone jest z moczem. W trakcie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnego związku między klirens erlotynibu a klirens kreatyniny. Brak danych dotyczących pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC).

Stosować jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym lokalnie lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującymi mutacjami EGFR.

Lek Focleros® jest również wskazany w przejściu na leczenie podtrzymujące u pacjentów z zaawansowanym lokalnie lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z aktywującymi mutacjami EGFR i stabilnym przebiegiem choroby po chemioterapii pierwszego rzutu.

Lek Focleros® jest również wskazany w leczeniu zaawansowanego lokalnie lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca po nieskutecznym zastosowaniu co najmniej jednego poprzedniego schematu chemioterapii. Pacjentom z guzami bez aktywujących mutacji EGFR lek Focleros® jest wskazany, gdy inne opcje leczenia nie nadają się do zastosowania.

Przy przepisywaniu leku Focleros® należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużeniem przeżycia. Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia ani innych klinicznie istotnych efektów leczenia u pacjentów z guzami nie posiadającymi receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR) na podstawie wyników badania immunohistochemicznego.

Rak trzustki.

Stosować w leczeniu przerzutowego raka trzustki w kombinacji z gemcytabiną.

Przy przepisywaniu leku Focleros® należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużeniem przeżycia.

Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem trzustki.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na erlotynib lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Erotynib i inne substraty CYP

Erotynib jest silnym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 oraz CYP2C8, a także silnym inhibitorem glukuronidacji UGT1A1 in vitro.

Fizjologiczne znaczenie silnego hamowania CYP1A1 jest nieznane ze względu na bardzo ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach człowieka.

Podczas stosowania erlotynibu z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja na erlotynib (AUC) istotnie wzrastała — o 39%, natomiast maksymalna stężenie (Cmax) nie zmieniało się istotnie statystycznie. Podobnie AUC i Cmax aktywnego metabolitu wzrastały odpowiednio o 60% i 48%. Kliniczne znaczenie takiego zwiększenia ekspozycji nie jest ustalone. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu erlotynibu z cyprofloksacyną lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksyminą). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z erlotynibem, dawkę leku można zmniejszyć.

Wcześniejsze leczenie lub współistniejące stosowanie leku erlotynib nie prowadziło do zmiany klirensu prototypowych substratów CYP3A4 — midazolamu i erytromycyny. Jednak zaobserwowano zmniejszenie biodostępności po doustnym przyjęciu midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę substratu CYP3A4/2C8 paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu. W związku z tym znaczące interakcje z klirensem innych substratów CYP3A4 są mało prawdopodobne.

Hamowanie glukuronidacji może powodować interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i wydalane wyłącznie za pomocą tej drogi metabolicznej. U pacjentów z niskim poziomem ekspresji UGT1A1 lub genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami glukuronidacji (np. zespół Gilberta) możliwe jest zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi, dlatego ich leczenie wymaga ostrożności.

U człowieka erlotynib metabolizowany jest w wątrobie przy udziale cytochromów wątrobowych, głównie enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu — CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm przy udziale CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkance guza również potencjalnie przyczynia się do metabolicznego klirensu erlotynibu. Możliwe są interakcje z substancjami czynnymi, które metabolizowane są pod wpływem tych enzymów lub są ich induktorami lub inhibitorami.

Silne inhibitory aktywności CYP3A4 zmniejszają metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne przyjmowanie erlotynibu z ketokonazolem (200 mg doustnie dwa razy dziennie przez 5 dni) — silnym inhibitorem CYP3A4 — prowadziło do wzrostu ekspozycji na erlotynib (o 86% AUC i o 69% Cmax). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku erlotynib z silnymi inhibitorami CYP3A4, w szczególności przeciwgrzybiczymi lekami z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitorami proteazy, erytromycyną, klaritromycyną. W przypadku rozwoju toksyczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu.

Silne induktory aktywności CYP3A4 zwiększają metabolizm erlotynibu i znacząco obniżają jego stężenie w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz dziennie przez 7 dni) — silnego induktora CYP3A4 — prowadziło do zmniejszenia mediany AUC erlotynibu o 69%. W warunkach jednoczesnego stosowania ryfampicyny z jednorazową dawką 450 mg erlotynibu średnia ekspozycja erlotynibu (AUC) wynosiła 57,5% takiej po jednorazowym przyjęciu erlotynibu w dawce 150 mg bez terapii ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku erlotynib i induktorów CYP3A4. Jeżeli pacjent wymaga współistniejącego leczenia erlotynibem i silnym induktorem CYP3A4 (takim jak ryfampicyna), należy rozważyć zwiększenie dawki erlotynibu do 300 mg przy starannym obserwowaniu stanu pacjenta pod kątem bezpieczeństwa (w tym funkcji nerek, wątroby i poziomu elektrolitów surowicy krwi). Przy dobrej tolerancji przez ponad 2 tygodnie dawkę erlotynibu można zwiększyć do 450 mg przy starannym kontroli bezpieczeństwa. Obniżenie ekspozycji na erlotynib możliwe jest przy jednoczesnym stosowaniu z innymi induktorami CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, barbiturany, leki zawierające wczesną krwawnicę). Stosowanie tych środków w kombinacji z erlotynibem wymaga ostrożności. Należy jeśli to możliwe przepisać alternatywne leki, które nie są silnymi induktorami CYP3A4.

Erotynib i antykoagulanta pochodne kumaryny

Zauważono zwiększenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) i krwawień, w tym pojedynczych przypadków zakończonych śmiercią, przy stosowaniu leku erlotynib i antykoagulantów pochodnych kumaryny, w tym warfaryny. U pacjentów otrzymujących antykoagulanta pochodne kumaryny należy regularnie kontrolować czas protrombinowy lub INR.

Erotynib i statyny

Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu i statyn zwiększa się ryzyko wystąpienia miopatii indukowanej statynami, w tym rzadkiego rabdomiolizy.

Pacjenci palący

Wyniki badań farmakokinetycznej interakcji u pacjentów niepalących i aktualnie palących wykazały, że palenie zmniejsza AUCinf, Cmax i stężenie erlotynibu w osoczu krwi po 24 godzinach odpowiednio o 2,8, 1,5 i 9 razy. Dlatego palaczom należy zalecić jak najszybsze zaprzestanie palenia przed rozpoczęciem leczenia lekiem erlotynib ze względu na obniżenie stężeń erlotynibu w osoczu krwi przy kontynuowaniu palenia. W badaniu CURRENTS nie uzyskano danych na rzecz stosowania u aktywnych palaczy wyższej dawki erlotynibu 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 mg i 150 mg; jednak zaobserwowano istotne zwiększenie częstości występowania wysypek, choroby płuc międzykomórkowej i biegunki u pacjentów otrzymujących wyższe dawki erlotynibu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Farmakokinetyka”).

Erotynib i inhibitory białka P-glikoproteiny

Erotynib jest substratem transportera substancji czynnej białka P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie erlotynibu i inhibitorów białka P-glikoproteiny (np. cyklosporyny i werapamilu) może prowadzić do zaburzenia rozkładu i/lub wydalania erlotynibu. Skutki takiej interakcji, w tym toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, nie są ustalone. Należy zachować ostrożność w takich sytuacjach.

Erotynib i leki wpływające na pH

Erotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i jego biodostępność. Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, ekspozycja na erlotynib (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszały się odpowiednio o 46% i 61%. Tmax ani okres półtrwania się nie zmieniały. Przy jednoczesnym stosowaniu erlotynibu z ranitydyną (300 mg), antagonistą receptora H2, ekspozycja na erlotynib (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax) zmniejszały się odpowiednio o 33% i 54%. Mało prawdopodobne jest, że zwiększenie dawki erlotynibu przy jednoczesnym przyjmowaniu z takimi lekami może skompensować obniżenie jego ekspozycji. Jednak w przypadkach, gdy lek erlotynib był stosowany 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny (150 mg 2 razy dziennie), AUC i Cmax erlotynibu zmniejszały się jedynie o 15% i 17% odpowiednio. Wpływ środków antacydowych na wchłanianie erlotynibu nie był badany, jednak możliwe jest zaburzenie wchłaniania erlotynibu, co może prowadzić do obniżenia poziomu erlotynibu w osoczu krwi. Należy zatem unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. W razie potrzeby terapii środkami antacydowymi podczas stosowania erlotynibu, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki erlotynibu. Jeżeli przepisuje się ranitydynę, jej przyjmowanie należy rozdzielić z przyjmowaniem leku erlotynib: lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny.

Erotynib i gemcytabina

W trakcie badania fazy Ib nie wykazano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Erotynib i karboplatyna/paklitaksel

Erotynib zwiększa stężenie platyny w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu ekspozycji na ogólną platynę AUC0–48 o 10,6%. Pomimo istotności statystycznej uważa się, że wielkość tej różnicy nie ma znaczenia klinicznego. W praktyce klinicznej możliwe są inne współistniejące czynniki powodujące wzrost ekspozycji na karboplatynę, takie jak zaburzenia funkcji nerek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu karboplatyny ani paklitakselu na farmakokinetykę erlotynibu.

Erotynib i kapacytabina

Kapacytabina może zwiększać stężenie erlotynibu. Po przyjęciu erlotynibu w kombinacji z kapacytabiną zaobserwowano statystycznie istotny wzrost AUC erlotynibu i graniczny wzrost Cmax w porównaniu z wartościami uzyskanymi w innym badaniu, w którym erlotynib stosowano jako monoterapię. Nie wykazano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapacytabiny.

Erotynib i inhibitory proteasomu

Ze względu na mechanizm działania, można oczekiwać, że inhibitory proteasomu, w tym bortezomib, będą wpływać na działanie inhibitorów receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR), w tym erlotynibu. Na korzyść takiego wpływu świadczą niektóre dane kliniczne i wyniki badań przedklinicznych, które wykazały degradację EGFR pod wpływem proteasomów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Badanie mutacji receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR)

Przed podjęciem decyzji o stosowaniu erlotynibu jako leczenia pierwszej linii lub leczenia podtrzymującego u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym NPL ważne jest ustalenie statusu mutacji EGFR.

Zgodnie z lokalną praktyką medyczną należy stosować zwalidowaną, niezawodną i czułą metodę badawczą z określoną granicą pozytywności i wykazaną przydatnością w określaniu statusu mutacji EGFR, wykorzystując DNA guza z próbki tkanki lub DNA krążącego swobodnie (cfDNA) z próbki krwi (osocza).

Jeśli stosuje się test oparty na cfDNA z osocza i wyniki dotyczące aktywujących mutacji są negatywne, należy, jeśli to możliwe, przeprowadzić badanie na tkance, ponieważ istnieje ryzyko fałszywie negatywnych wyników testu opartego na osoczu.

Stosowanie u pacjentów palących tytoń

Pacjentom palącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu krwi u palaczy jest obniżone w porównaniu do pacjentów niepalących. Stopień obniżenia stężenia erlotynibu w osoczu krwi jest prawdopodobnie klinicznie istotny (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakokinetyka”).

Choroba płuc typu interstycjalnego

Rzadko obserwowano przypadki objawów przypominających chorobę płuc typu interstycjalnego (objawy typu ILD), w tym zakończone śmiercią, u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, rakiem trzustki lub innymi uogólnionymi nowotworami litymi leczonymi erlotynibem. W badaniu podstawowym BR.21 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy otrzymywali placebo lub erlotynib, częstość ILD wynosiła 0,8% w każdej grupie. Dane z metaanalizy randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych NPL (z wyłączeniem badań fazy I i II z jedną grupą z powodu braku grup kontrolnych) wskazują, że częstość objawów typu ILD wynosiła 0,9% w grupach leczonych erlotynibem i 0,4% w grupach kontrolnych. W badaniu raka trzustki, przy stosowaniu w połączeniu z gemcytabiną, częstość wystąpień objawów typu ILD u pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib i gemcytabinę, wynosiła 2,5% w porównaniu do 0,4% w grupie pacjentów otrzymujących gemcytabinę i placebo. Zgłaszane rozpoznania u pacjentów, u których podejrzewano objawy typu ILD, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie promieniowe, zapalenie płuc spowodowane reakcją nadwrażliwości, zapalenie śródmiąższowe, chorobę płuc typu interstycjalnego, obturacyjny zapalenie oskrzeli, włóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), infiltrację płuc i zapalenie pęcherzyków. Objawy pojawiały się po kilku dniach – kilku miesiącach od rozpoczęcia terapii erlotynibem. Często występowały czynniki zakłócające lub sprzyjające, takie jak współistniejąca lub poprzednia chemioterapia, radioterapia, choroba parenchymatyczna płuc, przerzuty do płuc lub infekcja płuc. Wyższa częstość ILD (około 5% ze śmiertelnością 1,5%) obserwowana była u pacjentów uczestniczących w badaniach przeprowadzanych w Japonii.

U pacjentów z ostrym wystąpieniem nowych i/lub postępujących objawów ze strony płuc niejasnego pochodzenia (duszność, kaszel i gorączka) leczenie erlotynibem należy tymczasowo przerwać do czasu wykonania badań diagnostycznych. Pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie erlotynibem i gemcytabiną należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego rozwoju toksyczności typu ILD. W przypadku rozwoju ILD należy odstąpić od stosowania erlotynibu i, jeśli konieczne, rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Diareia, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek

Diareę (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone śmiercią) obserwowano u około 50% pacjentów leczonych erlotynibem. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub umiarkowanej diarei należy zastosować np. loperamid. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki leku. W trakcie badań klinicznych dawkę zmniejszano stopniowo o 50 mg. Zmniejszanie dawki o 25 mg nie było badane. W przypadku ciężkiej lub trwającej diarei, nudności, anoreksji lub wymiotów towarzyszących odwodnieniu leczenie erlotynibem należy wstrzymać i podjąć odpowiednie działania w celu wyeliminowania odwodnienia (patrz punkt „Działania niepożądane”). Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym zakończone śmiercią). Niektóre przypadki były spowodowane ciężkim odwodnieniem w wyniku diarei, wymiotów i/lub anoreksji, podczas gdy w innych przypadkach interpretacja była utrudniona przez współistniejącą chemioterapię. W przypadkach cięższej lub trwającej diarei lub innych stanów prowadzących do odwodnienia, szczególnie u grup pacjentów z czynnikami ryzyka (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu chemioterapii lub innych leków, przy obecności objawów lub chorób lub innych czynników predysponujących, w tym zaawansowanym wiekiem), leczenie erlotynibem należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnej rehydratacji dożylnej pacjentów. Ponadto u pacjentów z ryzykiem rozwoju odwodnienia należy monitorować funkcję nerek i poziom elektrolitów, w tym potasu, w surowicy krwi.

Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Rzadko zgłaszano poważne przypadki uszkodzenia wątroby spowodowane lekiem (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania erlotynibu. Do czynników utrudniających interpretację należą wcześniejsze choroby wątroby, współistniejące stosowanie leków hepatotoksycznych. Dlatego u tej grupy pacjentów należy okresowo kontrolować funkcję wątroby. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania funkcji wątroby u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lub obturacją dróg żółciowych. Pacjentom zgłaszającym objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby należy przeprowadzić natychmiastową ocenę kliniczną i pomiar wskaźników funkcji wątroby. W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby leczenie erlotynibem należy wstrzymać (patrz punkt „Działania niepożądane”). Stosowanie erlotynibu nie jest zalecane pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Przebicia przewodu pokarmowego

Pacjenci przyjmujący erlotynib należą do grupy zwiększonych ryzykiem rozwoju przebicia przewodu pokarmowego, które występuje rzadko (w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiercią). Zwiększony ryzyko przebicia przewodu pokarmowego obserwuje się u pacjentów otrzymujących współistniejące leczenie lekami antyangiogennymi, kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) i/lub chemioterapią opartą na taksanach, a także u pacjentów z chorobą wrzodową lub chorobą Diverticula w wywiadzie. W przypadku wystąpienia przebicia przewodu pokarmowego należy ostatecznie odstąpić od leczenia erlotynibem (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Urazy pęcherzykowe i egzfoliatywne skóry

Zgłaszano przypadki ucień pęcherzykowych, pęcherzykowych i egzfoliatywnych uszkodzeń skóry, w tym bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona / toksycznego epidermalnego nekroliozy, które w niektórych przypadkach były śmiertelne (patrz punkt „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia ucień pęcherzykowych, pęcherzykowych i egzfoliatywnych uszkodzeń skóry leczenie erlotynibem tymczasowo wstrzymuje się lub przerywa. Pacjentom z pęcherzykowymi i egzfoliatywnymi uszkodzeniami skóry należy przeprowadzić badanie w kierunku infekcji skóry i zastosować leczenie zgodnie z lokalnymi zaleceniami terapeutycznymi.

Zaburzenia narządu wzroku

Pacjentów, u których występują objawy i dolegliwości charakterystyczne dla zapalenia rogówki, takie jak nagłe wystąpienie lub nasilenie stanów takich jak zapalenie oka, łzawienie, światłowstręt, zamazanie widzenia, ból i/lub zaczerwienienie oczu, należy natychmiast skierować na konsultację okulistyczną. W przypadku potwierdzenia rozpoznania owrzodzenia rogówki leczenie erlotynibem należy tymczasowo lub ostatecznie wstrzymać. W przypadku rozpoznania zapalenia rogówki należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia erlotynibem. Erlotynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zapaleniem rogówki, owrzodzeniem rogówki lub ciężkim suchym okiem w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia rogówki i powstawania owrzodzeń. Bardzo rzadko obserwowano przypadki przebicia lub powstawania owrzodzeń rogówki podczas stosowania erlotynibu (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami

Silne induktory enzymów CYP3A4 mogą obniżać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększenia jego toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z lekami tych typów (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inne formy interakcji

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego (ŻKP), takie jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, środki przeciwwskazowe, mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i tym samym na jego biodostępność. Mało prawdopodobne jest, że zwiększenie dawki erlotynibu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków może skompensować obniżenie jego ekspozycji. Należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. Skutki jednoczesnego stosowania erlotynibu z antagonistami receptora H2 i środkami przeciwwskazowymi są nieznane, jednak możliwe jest zmniejszenie biodostępności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W razie potrzeby leczenia lekami przeciwwskazowymi podczas stosowania erlotynibu, należy przyjmować te leki co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki erlotynibu.

Składniki pomocnicze

Tabletki zawierają laktozę, dlatego nie należy ich stosować pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy lub nieprawidłowe wchłanianie glukozy-galaktozy.

Każda tabletka powlekana powłoką filmową zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, tj. w zasadzie nie zawiera sodu.

Unieszkodliwienie nieużywanego leku lub leku z przeterminowanym terminem ważności. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska. Leku nie należy wyrzucać do odpadów komunalnych ani wylewać do kanalizacji. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli jest dostępny.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały brak objawów teratogennych lub anomalii porodowych. Jednak nie można wykluczyć możliwości negatywnego wpływu na ciążę, ponieważ podczas badań na zwierzętach obserwowano zwiększoną śmiertelność embrionalno-płodową. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia erlotynibem i co najmniej przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Leczenie kobiety w ciąży należy kontynuować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy erlotynib wydostaje się do mleka matki. Nie przeprowadzono badań wpływu erlotynibu na produkcję mleka ani obecność leku w mleku matki. Ponieważ potencjalna szkoda dla niemowląt karmionych piersią jest nieznana, matkom należy poradzić unikanie karmienia piersią podczas leczenia erlotynibem i co najmniej przez 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Plodność

Badania na zwierzętach wskazują na brak zaburzeń płodności. Jednak nie można wykluczyć możliwości niepożądanego wpływu na płodność, ponieważ badania na zwierzętach wykazały wpływ na wskaźniki rozrodcze. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, jednak stosowanie erlotynibu nie jest związane z zaburzeniami funkcji poznawczych.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Focleros® powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Choroba płuc nieosoczastokomórkowa

Należy przeprowadzić analizę mutacji receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR) (patrz sekcja „Wskazania”).

Zalecana dawka erlotynibu wynosi 150 mg raz dziennie, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu posiłku.

Choroba trzustki

Zalecana dawka erlotynibu wynosi 100 mg raz dziennie, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu posiłku, w połączeniu z gemcytabiną (patrz także instrukcja do gemcytabiny, wskazania — choroba trzustki).

Jeśli u pacjenta w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia nie pojawią się wysypki, należy rozważyć kontynuację terapii erlotynibem (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W razie potrzeby korekcji dawki leku należy zmniejszać dawkę stopniowo o 50 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i modulatorów CYP3A4 może być konieczna korekta dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Erlotynib jest eliminowany drogą wątrobowego metabolizmu i wydalany z żółcią. Choć ekspozycja na erlotynib była podobna u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) oraz u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, należy zachować ostrożność przy stosowaniu erlotynibu u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę erlotynibu lub przerwać leczenie. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (AST/SZOT [aspartaminotransferaza / surowicza glutaminowa oksaloacetatotransaminaza] i ALT/SZPT [alaninaminotransferaza / surowicza glutaminowa pirzwinogrzadna transaminaza] > 5 × GGN [górna granica normy]). Nie zaleca się stosowania erlotynibu pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie były badane (stężenie kreatyniny w surowicy 1,5 razy wyższe niż GGN). Ze względu na dane farmakokinetyczne korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia nie jest konieczna (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Stosowanie erlotynibu pacjentom z ciężką niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Stosowanie u pacjentów palących

Wykazano, że palenie obniża ekspozycję na erlotynib o 50–60%. Maksymalna dawka tolerowana erlotynibu u pacjentów z chorobą płuc nieosoczastokomórkową, którzy aktualnie palą, wynosi 300 mg. Nie wykazano poprawy skuteczności dawki 300 mg w leczeniu drugiej linii po nieskutecznej chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u pacjentów, którzy nadal palą. Dane dotyczące bezpieczeństwa dawek 300 i 150 mg były porównywalne; jednak u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę erlotynibu obserwowano istotny wzrost częstości występowania wysypek, choroby międzywątrobnej płuc oraz biegunki. Osobom, które nadal palą, zaleca się zaprzestanie palenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania erlotynibu w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie są ustalone. Stosowanie erlotynibu dzieciom nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Objawy

Jednorazowe doustne podanie erlotynibu w dawkach do 1000 mg u zdrowych ochotników oraz do 1600 mg u pacjentów z chorobą nowotworową było dobrze tolerowane. Tolerancja wielokrotnego podania leku dwa razy dziennie w dawce 200 mg u zdrowych ochotników pogarszała się dopiero po kilku dniach przyjmowania. Według danych z tych badań, w przypadku przekroczenia zalecanej dawki możliwe są ciężkie działania niepożądane: biegunka, wysypka oraz prawdopodobnie podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych.

Leczenie

W przypadku podejrzenia przedawkowania leczenie lekiem Focleros® należy przerwać i rozpocząć leczenie objawowe.

Efekty uboczne

Ocena bezpieczeństwa stosowania leku erlotynibu opiera się na danych uzyskanych od ponad 1500 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę erlotynibu w monoterapii (150 mg), oraz ponad 300 pacjentów, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 lub 150 mg w kombinacji z gemcytabiną.

Informacja dotycząca częstości występowania efektów ubocznych pochodzących z badań klinicznych stosowania leku erlotynibu jako monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią została przedstawiona poniżej zgodnie z NCI-CTC („Ogólne kryteria toksyczności” Narodowego Instytutu Onkologii [USA]). Zarejestrowane efekty uboczne to takie, które występowały z częstością co najmniej 10% (w grupie otrzymującej lek erlotynib) oraz częściej (≥3%) u pacjentów leczonych lekiem erlotynib niż w grupie porównawczej.

Efekty uboczne, które występowały w badaniach klinicznych (patrz poniżej), zostały wymienione według układów narządów (klasyfikacja MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]). Kryteria wykorzystane do określenia częstości występowania efektów ubocznych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).

W każdej grupie według częstości efekty uboczne są wymienione w kolejności malejącej według nasilenia.

Rak niepłaskokomórkowy płuca (stosowanie leku erlotynib w monoterapii)

Leczenie pierwszoliniowe u pacjentów z mutacjami EGFR

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (ML20650) z udziałem 154 pacjentów bezpieczeństwo leku erlotynib w leczeniu pierwszoliniowym pacjentów z NDRP i obecnością aktywujących mutacji EGFR oceniano u 75 pacjentów; nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u tych pacjentów.

Najczęstszymi efektami ubocznymi u pacjentów leczonych lekiem erlotynib w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka (stopnia dowolnego: odpowiednio 80% i 57%), z których większość była stopnia 1/2 i nie wymagała interwencji. Wysypka i biegunka stopnia 3 występowały odpowiednio u 9% i 4% pacjentów. Wysypki i biegunki stopnia 4 nie zaobserwowano. Wysypka i biegunka doprowadziły do przerwania terapii u 1% pacjentów. Korekta dawki (przerwanie terapii lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki i biegunki była konieczna u odpowiednio 11% i 7% pacjentów.

Leczenie wspierające

W dwóch innych podwójnie ślepych, randomizowanych, placebo kontrolowanych badaniach fazy III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – lek erlotynib stosowano jako terapię wspierającą po chemioterapii pierwszoliniowej. Badania te przeprowadzono u ogółem 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym NDRP po standardowej chemioterapii pierwszoliniowej opartej na lekach platynowych. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Najczęstszymi efektami ubocznymi obserwowanymi u pacjentów leczonych lekiem erlotynib w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka (BO18192: wszystkich stopni – 49,2%, stopnia 3 – 6%; BO25460: wszystkich stopni – 39,4%, stopnia 3 – 5%) oraz biegunka (BO18192: wszystkich stopni – 20,3%, stopnia 3 – 1,8%; BO25460: wszystkich stopni – 24,2%, stopnia 3 – 2,5%). W żadnym z tych badań nie zaobserwowano przypadków wysypki ani biegunki stopnia 4. Wysypka i biegunka doprowadziły do przedwczesnego zakończenia terapii lekiem erlotynib odpowiednio u 1% i <1% pacjentów w badaniu BO18192; w badaniu BO25460 nie zaobserwowano przedwczesnego zakończenia leczenia lekiem erlotynib z powodu wysypki lub biegunki. Korekta dawki (przerwanie terapii lub zmniejszenie dawki) z powodu wysypki i biegunki była konieczna u odpowiednio 8,3% i 3% pacjentów w badaniu BO18192 oraz u 5,6% i 2,8% pacjentów w badaniu BO25460.

Drugie i kolejne linie leczenia

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu BR.21 (lek erlotynib stosowany w drugiej linii terapii) najczęstszymi efektami ubocznymi były wysypka (75%) i biegunka (54%), z których większość była stopnia 1 i 2 i ustępowała bez interwencji. Wysypka i biegunka stopnia 3/4 występowały odpowiednio u 9% i 6% pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym płuca leczonych lekiem erlotynib, a każda z tych reakcji doprowadziła do wycofania z badania 1% pacjentów oraz do korekty dawki u odpowiednio 6% i 1% pacjentów. W badaniu BR.21 średnia czas do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, do początku biegunki – 12 dni. Ogólnie obserwowano wysypki rumieniowe i grudkowo-pęcherzykowe lekkiego lub średniego nasilenia, które pojawiały się lub nasilały się na obszarach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych.

Pacjentom przebywającym na otwartym słońcu zaleca się noszenie ochronnego ubrania i/lub stosowanie środków ochronnych przed słońcem (np. zawierających minerały).

Rak trzustki (jednoczesne stosowanie leku erlotynib z gemcytabiną)

Najczęstszymi efektami ubocznymi w badaniu podstawowym PA.3 z udziałem pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali lek erlotynib w dawce 100 mg w połączeniu z gemcytabiną, były zmęczenie, wysypka i biegunka. W grupie otrzymującej lek erlotynib z gemcytabiną wysypka i biegunka stopnia 3/4 występowały u 5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni, do początku biegunki – 15 dni. Wskazane reakcje wymagały zmniejszenia dawki u 2% pacjentów lub przedwczesnego wycofania z badania – u mniej niż 1% pacjentów leczonych lekiem erlotynib w połączeniu z gemcytabiną.

Poniżej wymieniono efekty uboczne, które występowały u ≥10% pacjentów w badaniach BR.21 (leczenie lekiem erlotynib) i PA.3 (leczenie kombinowane erlotynibem plus gemcytabina), oraz efekty uboczne, które występowały częściej (≥3%) niż w grupie placebo w badaniach BR.21 (leczenie lekiem erlotynib) i PA.3 (leczenie kombinowane erlotynibem plus gemcytabina).

* Ciężkie infekcje, z lub bez neutropenii, obejmują zapalenie płuc, sepsę i zapalenie tkanki podskórnej.

** Może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek.

*** Wysypki obejmują odmianę trądziku.

• Odpowiada wartości procentowej poniżej określonego progu.

Poniżej wymieniono inne działania niepożądane, w tym te obserwowane w innych badaniach klinicznych, według kategorii częstości.

1 W badaniu klinicznym PA.3.

2 W tym: wzrost rzęs, nadmierna rośliność i pogrubienie rzęs.

3 W tym przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących erlotynib w leczeniu NSCLC lub innych powszechnych guzach stałych (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Znacznie częściej obserwowano u pacjentów w Japonii (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

4 W badaniach klinicznych, w niektórych przypadkach związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, a w niektórych przypadkach – z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych (NSAID) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

5 W tym podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), aspартanotransaminazy (AST) oraz bilirubiny. Zjawisko to było bardzo częste w badaniu klinicznym PA.3 oraz częste w badaniu klinicznym BR.21. Przypadki były głównie lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości, miały charakter przejściowy lub były związane z przerzutami do wątroby.

6 W tym przypadki śmiertelne. Czynniki utrudniające interpretację obejmowały choroby współistniejące wątroby lub jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

7 W tym przypadki śmiertelne (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Ten lek nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

6 tabletek w blisterze, 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republika Macedonii Północnej.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.