Фоклерос®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФОКЛЕРОС® FOKLEROS®

Состав:

действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниба 100 мг или 150 мг (в форме эрлотиниба гидрохлорида);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая и кальция гидрофосфат безводный; натрия крахмалгликолят; кремния диоксид коллоидный безводный; целлюлоза микрокристаллическая; натрия лаурилсульфат; магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), макрогол.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с риской с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с тиснением «Е90В» с одной стороны и «100» с другой;

таблетки 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с риской с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с тиснением «Е90В» с одной стороны и «150» с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. Эрлотиниб.

Код АТХ L01EB02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное подавление внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста и/или гибели клеток. Мутации EGFR могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба в блокировке EGFR-опосредованной передачи сигнала в таких опухолях, положительных по мутации EGFR, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания аденозинтрифосфата (АТФ) в мутантном домене киназы EGFR. Благодаря блокировке нисходящей передачи сигнала пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток посредством естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих активирующих EGFR мутаций наблюдается регрессия опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание. Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после перорального приёма. Исследования с участием здоровых добровольцев позволили оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59 %. Экспозиция после перорального приёма может повышаться под влиянием пищи.

Распределение. Эрлотиниб имеет средний объём распределения 232 л и распределяется в опухолевой ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с неделённоклеточным раком лёгких [НДКРЛ] и 1 с раком гортани), принимавших эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день лечения, содержали эрлотиниб в средней концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63 % (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в средней концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88–130 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Связывание с белками плазмы составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1А2. Внесосудистый метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике; CYP1A1 в лёгких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут участвовать в метаболизме эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических анализах in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика схожа с фармакокинетикой эрлотиниба.

Выведение. Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90 %), почками — небольшое количество перорально принятой дозы (около 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний объёмный клиренс составляет 4,47 л/ч с медианой периода полувыведения 36,2 ч. Следовательно, можно ожидать, что время достижения плазматической концентрации в равновесном состоянии составит приблизительно 7–8 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемым объёмным клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба коррелировала с такими показателями у пациентов, как концентрации общего билирубина в сыворотке крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и текущее курение. Повышение концентраций общего билирубина в сыворотке крови и AAG ассоциировалось со снижением клиренса эрлотиниба. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования однократной дозы эрлотиниба 150 мг у некурящих пациентов и у лиц, которые курят в настоящее время. Среднее геометрическое значение максимальной концентрации (Cmax) составляло 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курильщиков, а среднее соотношение у некурящих и курильщиков — 65,2 % (95 % доверительный интервал [ДИ]: 44,3–95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC0–inf составляло 18726 нг·ч/мл у некурящих и 6718 нг·ч/мл у курильщиков, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Среднее геометрическое концентрации через 24 часа составляло 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82–30,2; р = 0,0001). В базовом исследовании III фазы у пациентов-курильщиков с неделённоклеточным раком лёгких минимальная равновесная плазматическая концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n = 16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, которые ранее курили, или у лиц, не курящих (1,28 мкг/мл, n = 108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24 %.

В исследовании фазы I с повышением дозы с участием пациентов с НДКРЛ, которые курили во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба после увеличения дозы препарата с 150 мг до максимально переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приёма дозы 300 мг у продолжающих курить в этом исследовании составила 1,22 мкг/мл (n = 17). См. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

С учётом результатов фармакокинетических исследований, курильщикам рекомендуется прекратить курение во время приёма препарата эрлотиниба, поскольку в противном случае возможно снижение плазматической концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидов экспозиция эрлотиниба увеличивалась приблизительно на 11 %.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с привлечением данных по эрлотинибу, полученных у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, принимавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах при монотерапии. Новых эффектов ковариат не выявлено. Одновременный приём гемцитабина не влияет на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети. Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пожилые пациенты. Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени. Выведение эрлотиниба происходит в основном через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) средние геометрические значения AUC0–t и Cmax эрлотиниба составляли 27000 нг·ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг·ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, включая пациентов с первичным раком печени или печёночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжёлой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина не наблюдалась. Нет данных по пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

Применять в качестве первой линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с активирующими мутациями EGFR.

Лекарственное средство Фоклерос® также показано для перевода на поддерживающую терапию пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями EGFR и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лекарственное средство Фоклерос® также показано для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого после неэффективного применения по меньшей мере одной предыдущей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без активирующих мутаций EGFR лекарственное средство Фоклерос® показано в случаях, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении лекарственного средства Фоклерос® следует учитывать факторы, связанные с продлением выживаемости. Преимуществ в отношении выживаемости или других клинически значимых эффектов терапии не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы.

Применять для лечения метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении лекарственного средства Фоклерос® следует учитывать факторы, связанные с продлением выживаемости.

Преимуществ в отношении выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYP3А4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронидации UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) значительно увеличивалась — на 39 %, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменялась. Аналогичным образом AUC и Cmax активного метаболита увеличивались на 60 % и 48 % соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении эрлотиниба с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить.

Предшествующее лечение или сопутствующее применение препарата эрлотиниба не приводило к изменению клиренса типичных субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронидации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронидации (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

У человека эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата эрлотиниба с мощными ингибиторами CYP3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы активности CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг эрлотиниба средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5 % от таковой после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата эрлотиниба и индукторов CYP3А4. Если пациенту требуется сопутствующее лечение эрлотинибом и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть вопрос о повышении дозы эрлотиниба до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу эрлотиниба можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, которые не являются мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено увеличение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи со смертельным исходом, при применении препарата эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. У пациентов, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении эрлотиниба и статинов повышается риск возникновения статининдуцированной миопатии, включая редкие случаи рабдомиолиза.

Пациенты, которые курят

Результаты исследований фармакокинетического взаимодействия у пациентов, которые не курят, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8, 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения препаратом эрлотиниба в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. В исследовании CURRENTS не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг. Данные по безопасности были сопоставимы для доз 300 мг и 150 мг; однако наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получающих более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение эрлотиниба и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности токсическое воздействие на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется сниженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении эрлотиниба с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда препарат эрлотиниб назначался за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения эрлотиниба эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы эрлотиниба. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом препарата эрлотиниба: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни существенного влияния эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0–48 на 10,6 %. Несмотря на статистическую достоверность, считается, что величина этого различия не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обуславливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может увеличивать концентрацию эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

С учетом механизма действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют некоторые клинические данные и результаты доклинических исследований, показавшие деградацию EGFR под воздействием протеасом.

Особенности применения.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

При принятии решения о применении эрлотиниба в качестве терапии первой линии или поддерживающей терапии при местнораспространённом или метастатическом НДКРЛ важно определить статус мутации EGFR.

Согласно местной медицинской практике, следует применять валидированный, надёжный и чувствительный тест с установленным порогом позитивности и подтверждённой полезностью для определения статуса мутации EGFR с использованием ДНК опухоли из образца ткани или свободно циркулирующей ДНК (сц-ДНК) из образца крови (плазмы).

Если используется тест сц-ДНК на основе плазмы и результаты по активирующим мутациям отрицательны, при возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ложноположительных результатов теста на основе плазмы.

Применение пациентам, которые курят

Курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с пациентами, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Интерстициальное заболевание лёгких

Случаи явлений, подобных интерстициальному заболеванию лёгких (ИЗЛ-подобные явления), включая летальные исходы, редко наблюдались у пациентов с недробно-клеточным раком лёгких, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, получавших лечение эрлотинибом. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с недробно-клеточным раком лёгких, получавших плацебо или эрлотиниб, частота ИЗЛ составляла 0,8 % в каждой группе. По данным метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований НДКРЛ (за исключением исследований фазы I и фазы II с одной группой из-за отсутствия контрольных групп), частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 0,9 % в группах применения эрлотиниба и 0,4 % в контрольных группах. В исследовании рака поджелудочной железы при применении в комбинации с гемцитабином частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб и гемцитабин, составляла 2,5 % по сравнению с 0,4 % в группе пациентов, получавших гемцитабин и плацебо. Сообщаемые диагнозы у пациентов, у которых подозревались ИЗЛ-подобные явления, включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию лёгких и альвеолит. Симптомы возникали через несколько дней — несколько месяцев после начала терапии эрлотинибом. Часто присутствовали искажающие или благоприятные факторы, такие как сопутствующая или предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, фоновое паренхиматозное заболевание лёгких, метастатическое поражение лёгких или инфекция лёгких. Более высокая частота ИЗЛ (примерно 5 % с уровнем смертности 1,5 %) наблюдалась у пациентов — участников исследований, проводившихся в Японии.

У пациентов с острым началом новых и/или прогрессирующих симптомов со стороны лёгких неясного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) лечение эрлотинибом необходимо временно прекратить до проведения диагностического обследования. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторить на предмет возможного развития ИЗЛ-подобной токсичности. При развитии ИЗЛ следует отменить применение эрлотиниба и, при необходимости, начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи со смертельным исходом) наблюдалась примерно у 50 % пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозы лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу снижали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, лечение эрлотинибом следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Редко сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе со смертельными исходами). Некоторые случаи были обусловлены тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В случаях более тяжёлой или стойкой диареи или при других состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у групп пациентов с обременяющими факторами (особенно при одновременном применении химиотерапии или других препаратов, при наличии симптомов или заболеваний или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), лечение эрлотинибом следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. Кроме того, у пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторить функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность

На фоне применения эрлотиниба редко сообщалось о серьёзных случаях медикаментозного поражения печени (DILI), включая гепатит, острый гепатит и печеночную недостаточность (в том числе летальные случаи). К факторам, осложняющим интерпретацию, относятся ранее существовавшие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у этой категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. Следует увеличить частоту мониторинга функции печени у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью или обструкцией желчных путей. Пациентам, сообщающим о симптомах, которые могут свидетельствовать о поражении печени, необходимо провести неотложную клиническую оценку и измерение показателей функции печени. При наличии тяжёлых изменений со стороны печеночной функции лечение эрлотинибом следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение эрлотинибом не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие эрлотиниб, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается редко (включая отдельные случаи со смертельным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с язвенной болезнью или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение эрлотинибом следует окончательно отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллёзные и эксфолиативные поражения кожи

Сообщалось о буллёзных, пузырьковых и эксфолиативных поражениях кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллёзных, пузырьковых и эксфолиативных поражений кожи лечение эрлотинибом временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллёзным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование на предмет кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Поражения органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение таких состояний, как воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, потемнение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение эрлотинибом временно отменяют или прекращают окончательно. При установлении диагноза кератита следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения эрлотинибом. Эрлотиниб следует применять с осторожностью пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой сухостью глаз в анамнезе. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения эрлотиниба наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышению его токсичности. Следует избегать одновременного применения эрлотиниба с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне pH выше 5. Лекарственные средства, которые изменяют pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, следовательно, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приёме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приёма эрлотиниба и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами H2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения эрлотиниба эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приёма суточной дозы эрлотиниба.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует применять пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть, по существу, не содержит натрия.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истёкшим сроком годности. Попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в бытовые отходы и выливать в сточные воды. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом эрлотинибом, по крайней мере, в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Исследования влияния препарата эрлотиниба на выработку молока или присутствие препарата в грудном молоке не проводились. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, матерям следует порекомендовать избегать грудного вскармливания во время лечения эрлотинибом и в течение по крайней мере 2 недель после получения последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных был показан эффект на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Фоклерос® должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Немелкоклеточный рак легкого

Необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (см. раздел «Показания»).

Рекомендуемая доза эрлотиниба составляет 150 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза эрлотиниба составляет 100 мг 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания — рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии эрлотинибом (см. раздел «Фармакодинамика»).

При необходимости коррекции дозы препарата следует поэтапно уменьшать дозу на 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции печени

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была схожей у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) и у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо соблюдать осторожность при применении эрлотиниба пациентам с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций необходимо уменьшить дозу эрлотиниба или прекратить лечение. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ [аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетатная трансаминаза] и АЛТ/СГПТ [аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза] > 5 × ВГН [верхняя граница нормы]) не изучались. Применение эрлотиниба пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза выше ВГН). С учетом фармакокинетических данных коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение эрлотиниба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Применение пациентам, которые курят

Было показано, что курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимальная переносимая доза эрлотиниба для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые курят в настоящее время, составляет 300 мг. Не было продемонстрировано улучшения эффективности дозы 300 мг во втором линии лечения после неэффективности химиотерапии по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Данные по безопасности доз 300 и 150 мг были сопоставимыми; однако у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось значительное увеличение частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи. Лицам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Применение эрлотиниба детям не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

Однократный пероральный прием эрлотиниба в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней приема. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печеночных аминотрансфераз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечение препаратом Фоклерос® прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Оценка безопасности применения препарата эрлотиниба основана на данных, полученных от более чем 1500 пациентов, получавших лечение по меньшей мере одной дозой эрлотиниба в режиме монотерапии (150 мг), и более чем 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

Информация о частоте побочных реакций по данным клинических исследований применения препарата эрлотиниба как монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже согласно классификации NCI-CTC («Общие токсикологические критерии» Национального института рака [США]). Зарегистрированные побочные реакции — это те побочные реакции, которые возникали с частотой не менее 10 % (в группе применения препарата эрлотиниба) и чаще (≥3 %) у пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниба, по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях (см. ниже), приведены по органам и системам органов (классификация MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]). Критерии, использованные для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Немелкоклеточный рак легкого (применение препарата эрлотиниба в режиме монотерапии)

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность препарата эрлотиниба при лечении пациентов с НМРЛ и наличием активирующих мутаций EGFR в первой линии была оценена у 75 пациентов; новых сигналов по безопасности у этих пациентов не наблюдалось.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниб в исследовании ML20650, были сыпь и диарея (любой степени — 80 % и 57 % соответственно), большинство из которых имели степень тяжести 1/2 и не требовали вмешательства. Сыпь и диарея 3-й степени тяжести наблюдались у 9 % и 4 % пациентов соответственно. Сыпь и диарея 4-й степени тяжести не наблюдались. Сыпь и диарея привели к прекращению терапии у 1 % пациентов. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей потребовалась у 11 % и 7 % пациентов соответственно.

Поддерживающая терапия

В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат эрлотиниб применялся в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивным или метастатическим НМРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов по безопасности выявлено не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших лечение препаратом эрлотиниб в исследованиях ВО18192 и BO25460, были сыпь (BO18192: всех степеней — 49,2 %, 3-й степени — 6 %; BO25460: всех степеней — 39,4 %, 3-й степени — 5 %) и диарея (BO18192: всех степеней — 20,3 %, 3-й степени — 1,8 %; BO25460: всех степеней — 24,2 %, 3-й степени — 2,5 %). Случаев сыпи и диареи 4-й степени тяжести не наблюдалось ни в одном из этих исследований. Сыпь и диарея привели к досрочному прекращению терапии препаратом эрлотиниб у 1 % и <1 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192; при этом в исследовании BO25460 не наблюдалось преждевременного прекращения лечения эрлотинибом в связи с сыпью или диареей. Коррекция дозы (прерывание терапии или снижение дозы) в связи с сыпью и диареей была необходима у 8,3 % и 3 % пациентов соответственно в исследовании ВО18192 и у 5,6 % и 2,8 % пациентов соответственно в исследовании BO25460.

Вторая и последующие линии лечения

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат эрлотиниб применялся во второй линии терапии) наиболее частными побочными реакциями были сыпь (75 %) и диарея (54 %), большинство из которых имели 1 и 2 степень тяжести и проходили без вмешательства. Сыпь и диарея 3/4 степени тяжести наблюдались соответственно у 9 % и 6 % пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших препарат эрлотиниб, и каждая из этих реакций привела к выбыванию из исследования 1 % пациентов и потребовала коррекции дозы у 6 % и 1 % пациентов соответственно. В исследовании BR.21 медиана времени до возникновения сыпи составила 8 дней, до начала диареи — 12 дней. В целом наблюдались эритематозные и папулопустулезные высыпания легкой или средней степени тяжести, возникающие или усиливающиеся на участках кожи, подвергавшихся солнечному облучению.

Пациентам, находящимся на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и/или использовать солнцезащитные средства (например, содержащие минералы).

Рак поджелудочной железы (одновременное применение препарата эрлотиниба с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. В группе применения препарата эрлотиниба с гемцитабином сыпь и диарея 3/4 степени тяжести возникали у 5 % пациентов. Медиана времени до возникновения сыпи составила 10 дней, до начала диареи — 15 дней. Указанные реакции потребовали снижения дозы у 2 % пациентов или досрочного выбывания из исследования — менее чем у 1 % пациентов, получавших препарат эрлотиниб в комбинации с гемцитабином.

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие у ≥10 % пациентов в исследованиях BR.21 (лечение препаратом эрлотиниб) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниба плюс гемцитабин), и побочные реакции, возникавшие чаще (≥3 %), чем в группе плацебо, в исследованиях BR.21 (лечение препаратом эрлотиниб) и PA.3 (комбинированное лечение эрлотиниба плюс гемцитабин).

Степень по NCI-CTC

Эрлотиниб (BR.21)

N = 485

Эрлотиниб (PA.3)

N = 259

Категория частоты с наибольшей распространенностью

Любая степень

Предпочитаемый термин MedDRA

Инфекции и инвазии

Инфекции*

Очень часто

Нарушения со стороны обмена веществ, метаболизма

Анорексия

Потеря массы тела

Очень часто

Нарушения со стороны органов зрения

Сухой кератоконъюнктивит

Конъюнктивит

Очень часто

Психические расстройства

Депрессия

Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы:

Нейропатия

Головная боль

Очень часто

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Одышка

Кашель

Очень часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея**

Тошнота

Рвота

Стоматит

Боль в животе

Диспепсия

Метеоризм

Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Высыпания***

Зуд

Сухость кожи

Алопеция

Очень часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Утомляемость

Лихорадка

Озноб

Очень часто

*Тяжелые инфекции, с нейтропенией или без нее, включают пневмонию, сепсис и воспаление подкожной клетчатки.

** Может привести к дегидратации, гипокалиемии и почечной недостаточности.

*** Высыпания включают акнеформный дерматит.

Соответствует проценту, ниже указанного порога.

Ниже приведены другие побочные реакции, включая те, которые наблюдались в других клинических исследованиях, по категории частоты.

Система организма	Очень часто (≥1/10)	Часто (от ≥1/100 до <1/10)	Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)	Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000)	Очень редко (<1/10 000)
Нарушения со стороны органов зрения		кератит, конъюнктивит1	изменения со стороны ресниц2		перфорация роговицы, язвение роговицы, увеит
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		носовое кровотечение	интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)3
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея7	желудочно-кишечное кровотечение4,7	перфорация желудочно-кишечного тракта7	пневматоз
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	отклонения в результатах функциональных печеночных проб5			печеночная недостаточность6, гепатит, острый гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь	алопеция, сухость кожи1, паронихия, фолликулит, акне / акнеформный дерматит, трещины кожи	гирсутизм, изменения со стороны бровей, ломкость и потеря ногтей, реакции со стороны кожи лёгкой степени, такие как гиперпигментация	синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии	синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз7
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		почечная недостаточность1	нефрит1, протеинурия1

1 В клиническом исследовании PA.3.

2 Включая рост ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

3 Включая летальные случаи у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМРЛ или других распространённых солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдались чаще у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

4 В клинических исследованиях, в некоторых случаях ассоциировалось с одновременным применением варфарина и в некоторых случаях — с одновременным применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

5 Включая повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Данное явление было очень частым в клиническом исследовании PA.3 и частым в клиническом исследовании BR.21. В большинстве случаев нарушения были лёгкой или умеренной степени тяжести, носили транзиторный характер или были связаны с метастазами в печень.

6 Включая летальные случаи. Факторы, затрудняющие интерпретацию, включали сопутствующие заболевания печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

7 Включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Данное лекарственное средство не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОЙД АД Скопье.

ALKALOID AD Skopje.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.