Fluokonazol-Teva

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Fluokonazol-Teva (Fluconazole-Teva)

Skład:

substancja czynna: fluokonazol;

1 kapsułka twarda zawiera fluokonazolu 50 mg lub 100 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze:

wojność kapsułki: laktoza jednowodna, skrobię kukurydzianą, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodu laurylosiarczan, stearynian magnezu;

otoczka kapsułki: dwutlenek tytanu (E 171), niebieski diamentowy FCF (E 133), żelatyna, azorubina (E 122) (tylko dla kapsułek 200 mg).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki twarde po 50 mg: twarde żelatynowe kapsułki wypełnione białym lub żółtawo-białym jednorodnym proszkiem, z nieprzeźroczystą święcącą niebieską częścią i nieprzeźroczystym białym korpusem;

kapsułki twarde po 100 mg: twarde żelatynowe kapsułki wypełnione białym lub żółtawo-białym jednorodnym proszkiem, z nieprzeźroczystą święcącą niebieską częścią i nieprzeźroczystym białym korpusem;

kapsułki twarde po 200 mg: twarde żelatynowe kapsułki wypełnione białym lub żółtawo-białym jednorodnym proszkiem, z nieprzeźroczystą święcącą purpurową częścią i nieprzeźroczystym białym korpusem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżycowe do stosowania systemowego, pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluokonazol – lek przeciwdrożdżakowy z grupy triazoli. Podstawowym mechanizmem jego działania jest hamowanie 14-α-lanosterolu-demetylacji, która jest pośrednictwem cytochromu P450 i stanowi nieodzowny etap biosyntezy ergosterolu w grzybach. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżakowe fluokonazolu. Fluokonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych układów enzymatycznych cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluokonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływało na stężenie testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na stężenie steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluokonazol w dawkach od 200 do 400 mg na dobę nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników mężczyzn.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg fluokonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro

In vitro fluokonazol wykazuje działanie przeciwdrożdżakowe wobec większości klinicznie występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluokonazol, podczas gdy C. krusei oraz C. auris są odporne na fluokonazol. Minimalne stężenie hamujące (MIC) oraz epidemiologiczna wartość odcięcia (ECOFF) dla C. guilliermondii są wyższe niż dla C. albicans.

Fluokonazol in vitro wykazuje również aktywność wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak również wobec form grzybów endemicznych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono korelację między wartościami MIC a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Wyniki badań klinicznych wykazały prawie liniową zależność 1:1 między AUC a dawką fluokonazolu. Istnieje również bezpośredni, choć niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Leczenie jest również mniej skuteczne w przypadku infekcji wywołanych szczepami o wyższej wartości MIC fluokonazolu.

Mechanizm oporności

Gatunek Candida posiada szereg mechanizmów oporności na leki przeciwdrożdżakowe z grupy azoli. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się wysoką wartością MIC dla fluokonazolu, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo oraz w warunkach klinicznych.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występujący mechanizm rozwoju oporności wiąże się z enzymami-celami azoli odpowiedzialnymi za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacją, zwiększeniem produkcji enzymu, mechanizmami efliuksu lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Zgłaszano przypadki nadkażenia gatunkami Candida innymi niż C. albicans, które charakteryzują się naturalnie obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub opornością na fluokonazol (np. C. krusei oraz C. auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżakowej. Mechanizmy oporności nie zostały w pełni wyjaśnione u niektórych gatunków Candida o wrodzonej oporności (C. krusei) lub nowych (C. auris).

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST))

Na podstawie analiz danych farmakokinetyki/farmakodynamiki (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla fluokonazolu w stosunku do mikroorganizmów rodzaju Candida. Punkty te dzielą się na niepowiązane z gatunkiem, które zostały ustalone głównie na podstawie danych PK/PD i nie zależą od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków, oraz powiązane z gatunkiem, które najczęściej są związane z infekcjami u ludzi.

Punkty te przedstawiono w poniższej tabeli:

S – wrażliwy, R – oporny;

A – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i nie zależą od rozkładu gatunków według MIC. Są one stosowane wyłącznie do organizmów, które nie mają specyficznych punktów odniesienia;

-- – testowanie wrażliwości nie jest zalecane, ponieważ dany gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* – gatunek C. glabrata należy do kategorii I. MIC w stosunku do C. glabrata należy interpretować jako oporne, jeśli przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwościwa (≤ 0,001 mg/l) ma na celu uniknięcie błędnej klasyfikacji szczepów „I” jako szczepów „S”. I – wrażliwy, zwiększony wpływ: mikroorganizm klasyfikowany jest jako wrażliwy z zwiększoną skutecznością, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego dzięki dostosowaniu schematu dawkowania lub zwiększeniu stężenia leku w miejscu infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluokonazolu są podobne po dożylnej i doustnej aplikacji.

Wchłanianie. Fluokonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia fluokonazolu we krwi osiąganego po dożylnej aplikacji leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po jego podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90% osiągane jest w 4–5 dniu przy wielokrotnej aplikacji leku w dawkowaniu jednorazowym dziennie. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest już drugiego dnia leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą niż standardowa dawka dzienna.

Rozkład. Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Fluokonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluokonazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest zbliżone do stężenia we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluokonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluokonazolu w skórze, przekraczające stężenia osoczowe, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potzie gruczołów potowych. Fluokonazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz dziennie stężenie fluokonazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie fluokonazolu w warstwie rogowej w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluokonazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; fluokonazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biortransformacja. Fluokonazol ulega niewielkiej metabolizacji. Po podaniu dawki oznakowanej izotopami radioaktywnymi tylko 11% fluokonazolu wydala się z moczem w niezmienionej formie. Fluokonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja. Okres półtrwania eliminacji fluokonazolu z osocza krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w niezmienionej formie. Klirens fluokonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu krwi umożliwia jednorazowe podawanie w przypadku kandydozy pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 20 ml/min) okres półtrwania eliminacji wydłuża się z 30 do 98 godzin, co wymaga odpowiedniego zmniejszenia dawki. Fluokonazol wydala się podczas hemodializy i w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie fluokonazolu w osoczu krwi o około 50%.

Farmakokinetyka w okresie laktacji

Stężenia fluokonazolu w osoczu krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg fluokonazolu oceniano w badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia piersią swoich niemowląt. W mleku matki fluokonazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka fluokonazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Farmakokinetyka u dzieci

Parametry farmakokinetyczne 113 u dzieci oceniano w 5 badaniach: 2 badaniach pojedynczej dawki, 2 badaniach wielokrotnej dawki oraz jednym badaniu u wcześniaków.

Po podaniu 2–8 mg/kg fluokonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Przy wielokrotnej aplikacji średni okres półtrwania eliminacji fluokonazolu z osocza krwi wahał się między 15 a 18 godzinami, a objętość rozkładu wynosiła około 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania fluokonazolu z osocza krwi wynoszący około 24 godziny obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Wskaźnik ten jest porównywalny z okresem półtrwania fluokonazolu z osocza krwi po dożylnej pojedynczej dawce 3 mg/kg u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania fluokonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 wcześniaków z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Maksymalnie 5 dożylnych wstrzyknięć fluokonazolu w dawce 6 mg/kg podawano co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrastało do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu, odpowiednio.

Farmakokinetyka u pacjentów w wieku podeszłym

W badaniu z udziałem 22 pacjentów (w wieku od 65 lat) fluokonazol podawano doustnie w dawce 50 mg. Dziesięciu pacjentów jednocześnie stosowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu fluokonazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4 ± 20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent fluokonazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens fluokonazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie następujących chorób u dorosłych:

• kryptokokowy oponiak mózgu;
• kokcydioidoza;
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę jamy ustnej i gardła oraz przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekły atroficzny kandydoz jamy ustnej (kandydozę spowodowaną noszeniem protez zębowych), gdy higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe nie przynosi efektów;
• bakteryjne zapalenie pochwy (ostra lub nawracająca), gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• kandydozowe zapalenie prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• grzybice skóry, w tym grzybicę stóp, grzybicę skóry gładkiej, grzybicę pachwinową, różnorodny strup oraz grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onichomicozę wywołaną przez grzyby strzępkowe, gdy zastosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Profilaktyka następujących chorób u dorosłych:

• nawrotu kryptokokowego oponiaka mózgu u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia;
• nawrotu kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• zmniejszenie częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego leczonych chemioterapią lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych).

Dzieci.

Fluokonazol-Teva można stosować u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego oponiaka mózgu oraz w celu zapobiegania infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego oponiaka mózgu u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia.

Leczenie lekiem może być rozpoczynane przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio dostosować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na fluokonazol, inne substancje azolowe lub dowolny składnik pomocniczy leku;
• jednoczesne stosowanie fluokonazolu z terfenadyną jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących fluokonazol wielokrotnie w dawce 400 mg na dobę lub wyższej (na podstawie wyników badań interakcji przy wielokrotnym stosowaniu);
• jednoczesne stosowanie fluokonazolu z innymi lekami wydłużającymi odcinek QT i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydem, astemizolem, pimozydem, chinidyną i erytromycyną), patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z następującymi lekami

Cizapryd. Opisywano zjawiska ze strony serca, takie jak paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pistoletowa”, u pacjentów jednoczesnie przyjmujących fluokonazol i cizapryd. W badaniu kontrolowanym stwierdzono, że jednoczesne stosowanie fluokonazolu w dawce 200 mg raz na dobę i cizaprydu w dawce 20 mg cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cizaprydu we krwi i wydłużenie odcinka QTc. Leczenie jednoczesne fluokonazolem i cizaprydem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna. Ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów przyjmujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednoczesnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W badaniu z podawaniem fluokonazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie z podawaniem fluokonazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że fluokonazol w dawce 400 mg na dobę lub wyższej istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku jednoczesnego stosowania fluokonazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z astemizolem może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększone stężenie astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistoletowa”. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i astemizoluu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z pimozydem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększone stężenie pimozydu we krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistoletowa”. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z pimozydem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Chinidyna. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z chinidyną może prowadzić do hamowania metabolizmu chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odcinka QT i w rzadkich przypadkach z paroksysmalną tachykardią komorową typu „pistoletowa”. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z chinidyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z erytromycyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka kardiotoxiczności (wydłużenie odcinka QT i paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pistoletowa”), co może skutkować nagłą śmiercią sercową. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niezalecane jednoczesne stosowanie z następującymi lekami

Halofantryna. Fluokonazol może zwiększać stężenie halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoxiczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pistoletowa”) i w konsekwencji prowadzić do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie tej kombinacji leków należy unikać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z następującymi lekami wymaga ostrożności

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Fluokonazol, szczególnie w wysokich dawkach (800 mg), należy stosować z ostrożnością razem z amiodaronem.

Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z następującymi lekami wymaga ostrożności i dostosowania dawki

Wpływ innych leków na fluokonazol

Badania interakcji wykazały, że jednoczesne przyjmowanie fluokonazolu z posiłkiem, cymetydyną, środkami przeciwwskazowymi lub z późniejszym ogólnym napromieniowaniem w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluokonazolu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania fluokonazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki fluokonazolu.

Chlortiazyd. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących fluokonazol zwiększyło stężenie fluokonazolu we krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania fluokonazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ fluokonazolu na inne leki

Fluokonazol-Teva jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymów 2C9 i 3A4. Fluokonazol-Teva jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz tych interakcji, które obserwowano lub były udokumentowane, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z fluokonazolem. Dlatego przy stosowaniu tych kombinacji należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować stan pacjenta. Działanie hamujące fluokonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po zakończeniu jego stosowania ze względu na długi okres półtrwania.

Alfentanil. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu (400 mg) z alfentanilem (20 μg/kg) dożylnie u zdrowych ochotników wskaźnik AUC10 alfentanilu wzrastał dwukrotnie, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amitryptylina, nortryptylina. Fluokonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu z amfoterycyną B u zainfekowanych myszy z normalnym i zahamowanym układem odpornościowym wykazało następujące wyniki: niewielki addytywny efekt przeciwgrzybiczy w ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji w infekcji wewnątrzczaszkowej Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków w ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tym badaniu jest nieznane.

Leki przeciwpakowe. W okresie postmarketingowym, podobnie jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematurię i melene), związane ze zwiększeniem czasu protrombinowego u pacjentów przyjmujących fluokonazol jednoczesnie z warfaryną. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Pacjentom przyjmującym leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn lub indandionu jednoczesnie z fluokonazolem należy dokładnie monitorować czas protrombinowy. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepliwego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam. Podawanie fluokonazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie fluokonazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi leczonemu fluokonazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina. Fluokonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokerzy kanałów wapniowych. Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluokonazol może potencjalnie zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna kontrola pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrastały odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i fluokonazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluokonazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil. Zgłoszono jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i fluokonazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że fluokonazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększone stężenie fentanilu może prowadzić do osłabienia oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie fluokonazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Ibritynib. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluokonazol, zwiększają stężenie ibrytynibu we krwi i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) w celu kontynuacji leczenia inhibitorem i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności błonowej w mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru trzykrotnie i ekspozycję hydroksymetylowego iwakaftoru (M1) 1,9 razy. Pacjentom przyjmującym jednoczesnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak fluokonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluokonazol, zwiększają stężenia olaparybu we krwi; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, należy ograniczyć dawkę olaparybu do 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tacrolymus)

Cyklosporyna. Fluokonazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, fluokonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus. Fluokonazol zwiększa stężenie sirolimusu we krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i działania leku.

Takrolimus. Fluokonazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w przewodzie pokarmowym. Przy wstrzyknięciu dożylnej nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszyć w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan. Fluokonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon. Fluokonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i fluokonazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ). Przy jednoczesnym stosowaniu z fluokonazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrastały odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrastały odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż specjalnych badań nie przeprowadzono, fluokonazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. nurofenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina. Fluokonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluokonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona. Zgłoszono przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluokonazolem. Prawdopodobnie przerwanie stosowania fluokonazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas stosują jednoczesnie fluokonazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania fluokonazolu.

Ryfabutyna. Fluokonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunic oka. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir. Fluokonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteinę. Interakcje między fluokonazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej nasilone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfoniliomocznikowe. Przy jednoczesnym stosowaniu fluokonazolu wydłuża się okres półtrwania doustnych pochodnych sulfoniliomocznikowych (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfoniliomocznikowych przy jednoczesnym stosowaniu z fluokonazolem.

Teofilina. W badaniu farmakokinetycznym z kontrolą placebo wykazano, że stosowanie fluokonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny we krwi o 18%. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów zwiększonych ryzykiem rozwoju objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn należy zapewnić opiekę medyczną w celu wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tozacytynib. Działanie tozacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. fluokonazolem). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tozacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan. Ekspozycja na tolvaptan istotnie wzrasta (o 200% AUC; o 80% Cmax) przy jednoczesnym stosowaniu tolvaptanu, substratu CYP3A4, z fluokonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie znaczącego diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z instrukcjami dotyczącymi jego stosowania, a pacjenta należy często kontrolować pod kątem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tolvaptanu.

Alkaloidy zioła winorośli. Choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, fluokonazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów zioła winorośli we krwi (np. winkrystyne i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Zgłoszono, że u pacjenta przyjmującego jednoczesnie kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i fluokonazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt ustąpił po odstawieniu fluokonazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluokonazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluokonazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluokonazolu należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowidyna. Fluokonazol zwiększa Cmax i AUC zydowidyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowidyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowidyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji fluokonazolu i zydowidyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowidyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowidyny.

Azitromycyna. W otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i fluokonazolu na farmakokinetykę wzajemną przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym podaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych farmakokinetycznych interakcji.

Doustne środki antykoncepcyjne. Z danych dwóch badań farmakokinetycznych wielokrotnego stosowania fluokonazolu i doustnego środka antykoncepcyjnego wynika, że przy stosowaniu fluokonazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluokonazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etyniloestradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluokonazolu w podanych dawkach mało prawdopodobne, aby wpływać na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego.

Lekarze powinni wziąć pod uwagę, że badania interakcji z innymi lekami nie były przeprowadzane, ale takie interakcje mogą wystąpić.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań stosowania fluokonazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, fluokonazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż griseofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego nie należy stosować fluokonazolu w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluokonazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność fluokonazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na fluokonazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na fluokonazol.

Układ wydalniczy. Fluokonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketoconazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również fluokonazolu, choć zdarza się to rzadko. Opisano przypadek niewydolności nadnerczy związanej z jednoczesnym leczeniem prednizolonem w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie fluokonazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych przypadków, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem fluokonazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez fluokonazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentom, u których podczas stosowania fluokonazolu stwierdzono odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy zapewnić staranne monitorowanie pod kątem możliwego rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie fluokonazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym fluokonazol, wiązano z wydłużeniem odcinka Q-T w zapisie EKG. Fluokonazol wydłuża odcinek Q-T poprzez hamowanie prostującego kanału potasowego (Ikr). Wydłużenie odcinka Q-T spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. W okresie postmarketingowym zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka Q-T oraz paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania fluokonazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek Q-T. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększony ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Fluokonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QT i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane.

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i fluokonazolu nie jest zalecane.

Reakcje skórne. Podczas stosowania fluokonazolu rzadko zgłaszano występowanie wyprysków egfoliatywnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem fluokonazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki bąblowej lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie fluokonazolu. Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Fluokonazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto fluokonazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować pacjentów, którzy jednocześnie stosują fluokonazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i fluokonazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktozy Lappla i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Jedna kapsułka leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), dlatego lek można uznać za zawierający nieznaczną ilość sodu.

Twarda kapsułka Fluokonazol-Teva 200 mg zawiera czerwień azową, która może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Po podaniu dawki jednorazowej należy odczekać okres eliminacji fluokonazolu, który wynosi 1 tydzień (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi zajście w ciążę.

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodbczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały fluokonazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały fluokonazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały dawkę skumulowaną ≤ 150 mg fluokonazolu podaną w I trymestrze, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne przyjmowanie fluokonazolu w I trymestrze było związane z niewielkim wzrostem ryzyka wad układu ruchu, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI 1,05 do 1,58) dla dawki 150 mg doustnego fluokonazolu oraz 1,98 (95% CI 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg fluokonazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu fluokonazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały fluokonazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie stosowały fluokonazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W raportach opisano wady wrodzone u noworodków matek, które przyjmowały wysokie dawki (400–800 mg/dobę) fluokonazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Obserwowane wady wrodzone u tych noworodków obejmowały brachycefalię, displazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej i syndaktylię promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluokonazolu a tymi wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek fluokonazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluokonazolem w czasie ciąży, chyba że konieczność jest absolutna.

Nie należy stosować wysokich dawek fluokonazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluokonazolem w czasie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Fluokonazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie zbliżone do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po podaniu dawki jednorazowej fluokonazolu w dawce 150 mg. Po podaniu wielokrotnych dawek lub wysokiej dawki fluokonazolu karmienie piersią nie jest zalecane. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę matki w leku oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane fluokonazolu lub choroby podstawowej matki na dziecko karmione piersią.

Plodność

Badania na zwierzętach wykazały, że fluokonazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu fluokonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Pacjentów należy ostrzec o możliwym występowaniu zawrotów głowy lub drgawek podczas przyjmowania fluokonazolu i zalecić im powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów.

Sposób stosowania i dawki

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dawkowanie

Dawkę należy ustalać w zależności od rodzaju i stopnia ciężkości infekcji grzybiczej. Leczenie infekcji wymagających wielokrotnego stosowania leku należy kontynuować, aż do uzyskania potwierdzenia klinicznego lub laboratoryjnego braku aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednokrotne zastosowanie leku.

Dorośli

Kryptokokoza

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka obciążeniowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa: 200–400 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi zazwyczaj co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji stanowiących zagrożenie dla życia, dawkę dzienną można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg/dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidoza

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych postaci infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg dziennie.

Inwazyjne kandydozy

• Dawka obciążeniowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa: 400 mg raz dziennie. Zwykle zalecany okres leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi oraz zniknięciu objawów i oznak kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka obciążeniowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa: 100–200 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka obciążeniowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa: 100–200 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła kandydoza atroficzna: zalecana dawka wynosi 50 mg raz dziennie przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Profilaktyka nawrotów kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, u których istnieje wysokie ryzyko jej wystąpienia

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz dziennie lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka kandydoidalnych infekcji u pacjentów z długotrwałą neutropenią

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Kandydozy narządów płciowych

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza kłaczka: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i profilaktyka nawracających kandydoz pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg raz na 3 dni. Należy zastosować łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermatomikozy

• Mikoza stóp, mikoza gładkiej skóry, dermato­mikoza pachwinowa, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież brodawczakowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg dziennie przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onichomikoza: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż zakażony paznokieć zostanie zastąpiony zdrowym. Aby urosły zdrowe paznokcie na rękach i dużych palcach stóp, potrzeba zazwyczaj odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji, kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Dzieci

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dziennej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Lek stosuje się raz dziennie. Kapsułki należy połykać całkowicie i przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

W przypadku dzieci z zaburzeniami funkcji nerek należy zapoznać się z dawkowaniem w sekcji „Zaburzenia funkcji nerek”. Farmakokinetyki fluokonazolu nie badano u dzieci z niewydolnością nerek.

Niemowlęta, dzieci przedszkolne i starsze dzieci (od 28 dnia życia do 11 roku życia)

Dorośli (od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała i rozwoju w okresie dojrzewania lekarz powinien podjąć decyzję, która dawka (dorosłych lub dziecięca) będzie najbardziej odpowiednia dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że u dzieci klirenс fluokonazolu jest wyższy niż u dorosłych.

Zastosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnego nasycenia systemowego.

Bezpieczeństwo i skuteczność fluokonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Obecnie dostępne informacje przedstawiono w sekcji „Reakcje niepożądane”. W przypadku naglącej potrzeby leczenia kandydozy narządów płciowych u dorosłych (od 12 do 17 lat) dawkowanie powinno być takie samo jak u dorosłych.

Sposób stosowania

Fluokonazol-Teva można stosować doustnie lub w formie wlewu dożylnego, sposób podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. Przy zmianie sposobu podania z dożylnego na doustny lub odwrotnie nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy dostosować zgodnie ze stanem funkcji nerek (patrz „Naruszenie funkcji nerek”).

Naruszenie funkcji nerek

Fluokonazol jest wydalany z organizmu głównie w niezmienionej postaci z moczem. Po podaniu dawki pojedynczej nie ma potrzeby dostosowywania dawki. U pacjentów (w tym dzieci) z zaburzeniem funkcji nerek, wymagających wielokrotnego stosowania fluokonazolu, dawka początkowa powinna wynosić od 50 do 400 mg, w zależności od wskazań. Dawki dobowe (w zależności od wskazań) należy ustalać zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zaleconej dawki bezpośrednio po każdej procedurze hemodializy; w dniach, w których nie przeprowadza się dializy, dawkowanie powinno być dostosowane w zależności od klirensu kreatyniny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania» oraz «Niepożądane działania»).

Dzieci.

Zastosowanie leku w postaci kapsułek u tej grupy pacjentów jest możliwe wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; jednocześnie raportowano o halucynacjach i zachowaniach paranoicznych.

W przypadku przedawkowania należy podjąć objawowe leczenie wspierające oraz w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Flukonazol wydalany jest w znacznym stopniu z moczem; wymuszone oddawanie moczu może przyspieszyć wydalanie leku. Szybkie wydalanie flukonazolu z krwi można osiągnąć za pomocą hemodializy – jedna 3-godzinna sesja hemodializy obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50 %.

Efekty uboczne.

Najczęściej (≥ 1/100 do < 1/10) zgłaszano następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), aspартanotransferazy (AST), fosfatazy alkalicznej we krwi. Zgłaszano reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), związaną z zastosowaniem fluokonazolu.

Do oceny częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania.

Niezbyt często: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i równowagi.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksystalne tachykardie komorowe typu „pируet”, wydłużenie interwału QT.

Ze strony układu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej we krwi.

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny.

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka.

Niezbyt często: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się.

Rzadko: toksyczne martwicze rozejście nabłonka epidermy, zespół Stevensa–Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pustulotyczna egzantema, odłupujące zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie.

Częstość nieznana: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Niezbyt często: zwiększona zmęczalność, niedowaga, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u dzieci obserwowanych podczas badań klinicznych, z wyjątkiem kandydozy narządów płciowych, są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. O wszystkich przypadkach podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki twarde 50 mg lub 100 mg: po 7 lub 10 kapsułek w blistrze; 1 blistr w opakowaniu kartonowym.

Kapsułki twarde 200 mg: po 1 lub 4, lub 7, lub 10 kapsułek w blistrze; 1 blistr w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. A.T. Zakład Farmaceutyczny Teva.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Działnica 1; H-4042 Debrecen, ul. Pallagi 13, Węgry.