Fluconazolo Teva

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Fluconazolo Teva (Fluconazolo Teva)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 50 mg, oppure 100 mg, oppure 200 mg;

Eccipienti:

contenuto della capsula: lattosio monoidrato, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, laurilsolfato sodico, stearato di magnesio;

involucro della capsula: biossido di titanio (E 171), blu brillante FCF (E 133), gelatina, rosso allura (E 122) (solo per le capsule da 200 mg).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule rigide da 50 mg: capsule rigide di gelatina contenenti una polvere omogenea bianca o bianco-giallastra, con cappuccio opaco di colore blu e corpo opaco di colore bianco;

capsule rigide da 100 mg: capsule rigide di gelatina contenenti una polvere omogenea bianca o bianco-giallastra, con cappuccio opaco di colore blu scuro e corpo opaco di colore bianco;

capsule rigide da 200 mg: capsule rigide di gelatina contenenti una polvere omogenea bianca o bianco-giallastra, con cappuccio opaco di colore porpora e corpo opaco di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Antifungini per uso sistemico, derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Fluconazolo Teva è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-α-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metil correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo a 50 mg al giorno per 28 giorni non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi nelle donne in età riproduttiva. Dosi di fluconazolo comprese tra 200 e 400 mg al giorno non hanno mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

In vitro, il fluconazolo dimostra attività antimicotica contro la maggior parte dei ceppi clinici comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo. La concentrazione inibitoria minima (MIC) e il valore soglia epidemiologico (ECOFF) del fluconazolo per C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli di C. albicans.

Il fluconazolo in vitro mostra inoltre attività contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, così come contro le forme fungine endemiche Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una correlazione tra i valori di MIC e l'efficacia nei confronti dei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. In base ai risultati degli studi clinici, è stata osservata una relazione lineare quasi 1:1 tra AUC e dose di fluconazolo. Esiste inoltre una correlazione diretta, sebbene non completa, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Inoltre, il trattamento risulta meno efficace in caso di infezioni causate da ceppi con MIC più elevata al fluconazolo.

Meccanismo di resistenza

Il genere Candida possiede diversi meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. I ceppi fungini che sviluppano uno o più di questi meccanismi di resistenza sono noti per presentare un'elevata MIC al fluconazolo, con conseguente riduzione dell'efficacia in vivo e in condizioni cliniche.

Nei ceppi di Candida normalmente sensibili, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune è associato agli enzimi bersaglio degli azoli coinvolti nella biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere causata da mutazioni, aumento della produzione enzimatica, meccanismi di efflusso o sviluppo di vie compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovrainfezione da specie di Candida diverse da C. albicans, con ridotta sensibilità intrinseca (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio C. krusei e C. auris). Tali infezioni possono richiedere un trattamento antimicotico alternativo. I meccanismi di resistenza non sono stati completamente chiariti in alcune specie di Candida con resistenza intrinseca (C. krusei) o emergenti (C. auris).

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST))

Sulla base dell'analisi dei dati di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD), della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente sulla base dei dati PK/PD e indipendenti dalla distribuzione dei valori MIC per specie, e punti di interruzione specie-specifici, associati prevalentemente alle infezioni umane.

Tali punti di interruzione sono riportati nella tabella seguente:

S – sensibile, R – resistente;

A – i punti di interruzione non specifici per specie sono stati definiti principalmente sulla base dei dati di PK/PD e non dipendono dalla distribuzione specifica per specie dei valori di MIC. Vengono utilizzati esclusivamente per gli organismi che non presentano punti di interruzione specifici;

-- – il test di sensibilità non è raccomandato poiché questo microrganismo non rappresenta un obiettivo terapeutico;

* – la specie C. glabrata appartiene alla categoria I. I valori di MIC contro C. glabrata devono essere interpretati come resistenti se superano 16 mg/l. La categoria sensibile (≤ 0,001 mg/l) è stata definita per evitare una classificazione errata dei ceppi di categoria "I" come ceppi "S". I – sensibile, effetto aumentato: un microrganismo è classificato come sensibile con effetto aumentato quando vi è un’elevata probabilità di successo terapeutico grazie a un aumento dell’effetto del farmaco ottenuto mediante l’adeguamento del regime posologico o della sua concentrazione nel sito di infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento. Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l’assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione giornaliera. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% della concentrazione plasmatica.

Concentrazioni elevate di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore eccrino. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo dopo 12 giorni di trattamento è di 73 µg/g e rimane a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione nello strato corneo al 7° giorno di trattamento è di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione rimane a 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nell’unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana è di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g in pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione. Il fluconazolo è metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione. L’emivita plasmatica del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata inalterata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

L’emivita prolungata del farmaco nel plasma consente la somministrazione unica per il trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Farmacocinetica in caso di compromissione renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 20 ml/min), l’emivita aumenta da 30 a 98 ore, richiedendo pertanto una riduzione della dose. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Farmacocinetica durante l’allattamento

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di fluconazolo in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l’allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari al 98% di quella plasmatica materna. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione plasmatica media massima nel latte materno è stata di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte (0,39 mg/kg/giorno), corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti per il trattamento della candidosi delle mucose.

Farmacocinetica nei bambini

I parametri farmacocinetici del fluconazolo in 113 bambini sono stati valutati in 5 studi: 2 studi con dose singola, 2 con dosi ripetute e 1 studio in neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC è stata di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Con somministrazione ripetuta, l’emivita media plasmatica del fluconazolo è variata tra 15 e 18 ore e il volume di distribuzione è stato di circa 880 ml/kg. Un’emivita plasmatica più lunga, di circa 24 ore, è stata osservata dopo somministrazione di dose singola. Questo valore è paragonabile all’emivita plasmatica del fluconazolo dopo somministrazione endovenosa singola di 3 mg/kg a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo d’età è stato di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso del fluconazolo nei neonati è limitata a uno studio farmacocinetico su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose è stata di 24 ore (range 9–36 ore), il peso medio alla nascita è stato di 0,9 kg (range 0,75–1,10 kg). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a 6 mg/kg ogni 72 ore. L’emivita media è stata di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si è ridotta a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) è stata di 271 (173–385) il primo giorno, è aumentata a 490 (292–734) al 7° giorno, poi si è ridotta a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) è stato di 1183 (1070–1470) il primo giorno, è aumentato a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno, rispettivamente.

Farmacocinetia nei pazienti anziani

In uno studio condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni), il fluconazolo è stato somministrato per via orale alla dose di 50 mg. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici.
La Cmax è stata di 1,54 µg/ml, raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L’AUC media è stata di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. L’emivita media è stata di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto inalterato nelle urine (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo d’età sono risultati inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti malattie negli adulti:

• meningite da criptococco;
• coccidioidomicosi;
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea e candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi atrofica cronica della bocca (candidosi associata all'uso di protesi dentarie) quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale (acuta o recidivante), quando la terapia locale non è appropriata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata;
• dermatofitosi, comprese micosi dei piedi, micosi della pelle liscia, tinea cruris, pitiriasi versicolor e infezioni da Candida della pelle, quando è indicata la terapia sistemica;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri farmaci non è appropriato.

Prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio;
• recidiva della candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio;
• riduzione della frequenza delle recidive di candidosi vaginale (4 o più episodi all'anno);
• prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche).

Bambini.

Fluconazolo Teva può essere utilizzato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con immunodeficienza. Il farmaco può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio.

Il trattamento con il farmaco può essere iniziato prima di ottenere i risultati dei test colturali e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta ottenuti i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altre sostanze azoliche o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• l'associazione di fluconazolo con terfenadina è controindicata nei pazienti che assumono fluconazolo in dosi ripetute pari o superiori a 400 mg al giorno (sulla base dei risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta);
• l'associazione di fluconazolo con altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina), vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Associazione controindicata con i seguenti medicinali

Cisapride. Sono stati riportati eventi cardiaci come tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. In uno studio controllato, l'associazione di fluconazolo 200 mg una volta al giorno con cisapride 20 mg quattro volte al giorno ha causato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QTc. La terapia con associazione di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina. A causa di casi di gravi aritmie cardiache dovute al prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. Uno studio con somministrazione di fluconazolo a 200 mg al giorno non ha mostrato prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo a 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che il fluconazolo, somministrato a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno, aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina in caso di assunzione concomitante. L'associazione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»). Nel caso di associazione di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno con terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo. L'associazione di fluconazolo con astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può portare a prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, a tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione di fluconazolo con astemizolo è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pimozide. L'associazione di fluconazolo con pimozide può portare a inibizione del metabolismo della pimozide, anche se non sono stati condotti studi in vitro e in vivo specifici. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide può portare a prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, a tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione di fluconazolo con pimozide è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Chinidina. L'associazione di fluconazolo con chinidina può portare a inibizione del metabolismo della chinidina, anche se non sono stati condotti studi specifici in vitro e in vivo. L'uso della chinidina è stato associato a prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, a tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione di fluconazolo con chinidina è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina. L'associazione di fluconazolo con eritromicina può portare a un aumento del rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta), con conseguente morte coronarica improvvisa. L'associazione di fluconazolo con eritromicina è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non raccomandata l'associazione con i seguenti medicinali

Galofantrina. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di galofantrina inibendo il CYP3A4. L'associazione di fluconazolo con galofantrina può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, portare a morte coronarica improvvisa. L'uso di questa combinazione farmacologica deve essere evitato (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela

Amiodarone. L'associazione di fluconazolo con amiodarone può portare a prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo, specialmente a dosi elevate (800 mg), deve essere usato con cautela in associazione con amiodarone.

L'associazione di fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo

Gli studi di interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo con cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale corporea in previsione del trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina. L'associazione di fluconazolo con rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della semivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare la possibilità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide. In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico del fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre a queste interazioni osservate o documentate, esiste il rischio di aumento della concentrazione di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 con l'assunzione concomitante di fluconazolo. Pertanto, quando si utilizzano queste combinazioni, è necessario usare cautela e monitorare attentamente il paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo l'interruzione del trattamento a causa della sua lunga emivita.

Alfentanil. Con l'associazione di fluconazolo (400 mg) e alfentanil (20 mcg/kg) per via endovenosa in volontari sani, l'AUC10 di alfentanil è raddoppiata, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina. Il fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare i livelli di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. L'associazione di fluconazolo con anfotericina B in topi infetti con sistema immunitario normale o soppresso ha mostrato risultati: lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, nessuna interazione nell'infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti. Nel periodo post-marketing, come con altri antifungini azolici, sono stati riportati episodi di emorragia (ecchimosi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) associati ad un aumento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano fluconazolo contemporaneamente a warfarin. Con l'associazione di fluconazolo e warfarin si è osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo della warfarin tramite CYP2C9. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici o indandione contemporaneamente al fluconazolo è necessario un rigoroso controllo del tempo di protrombina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam. La somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L'associazione di fluconazolo 200 mg con triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l'AUC e la semivita del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con l'associazione di fluconazolo e triazolam si è osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del 30% del livello sierico di carbamazepina. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio. Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica degli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di reazioni avverse.

Celecoxib. Con l'associazione di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con l'associazione di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide. L'associazione di ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil. È stato riportato un caso letale di intossicazione da fentanil dovuta a una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può portare a depressione respiratoria, pertanto è necessario monitorare attentamente il paziente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. L'associazione di fluconazolo con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina) aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario, con l'associazione di questi farmaci, è necessario osservare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Ibrutinib. Inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l'inibitore e garantire un monitoraggio clinico costante.

Ivacaftor. L'associazione di ivacaftor, un regolatore della conduttività transmembranaria nella fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l'esposizione all'ivacaftor di 3 volte e l'esposizione all'idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Ai pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Olaparib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)

Ciclosporina. Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con l'associazione di fluconazolo 200 mg/giorno e ciclosporina 2,7 mg/kg/giorno si è osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus. Sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo, il fluconazolo può aumentare la concentrazione ematica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus. Il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus. Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni ematiche di tacrolimus fino a 5 volte con l'assunzione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 a livello intestinale. Con l'assunzione endovenosa di tacrolimus non si sono osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan. Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), responsabile della maggior parte dell'antagonismo recettoriale dell'angiotensina II durante il trattamento con losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di metadone. Con l'assunzione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Con l'assunzione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l'AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con l'assunzione concomitante di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico delle reazioni avverse e manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. L'assunzione ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con l'assunzione concomitante di questi farmaci è necessario monitorare la concentrazione sierica di fenitoina per evitare effetti tossici.

Prednisone. È stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente dopo trapianto epatico in trattamento con prednisone, sviluppatasi dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando ad un accelerato metabolismo del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono a lungo termine fluconazolo e prednisone contemporaneamente, per prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina. Il fluconazolo aumenta la concentrazione ematica di rifabutina, portando ad un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Nell'uso di questa combinazione farmacologica è necessario considerare i sintomi di tossicità della rifabutina.

Saqunavir. Il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l'enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea. Con l'assunzione concomitante di fluconazolo si prolunga la semivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) nei volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati con fluconazolo.

Teofillina. In uno studio placebo-controllato sull'interazione tra fluconazolo e teofillina, è stato osservato che l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni riduceva la clearance media della teofillina nel plasma del 18%. Nei pazienti che assumono teofillina a dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib. L'effetto di tofacitinib aumenta con l'assunzione concomitante di farmaci che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno nelle combinazioni con questi farmaci.

Tolvaptan. L'esposizione al tolvaptan aumenta significativamente (AUC +200%, Cmax +80%) con l'assunzione concomitante di tolvaptan, substrato del CYP3A4, e fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, aumentando il rischio di reazioni avverse, in particolare diurese marcata, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di assunzione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le istruzioni per l'uso e il paziente deve essere monitorato frequentemente per eventuali reazioni avverse legate all'uso di tolvaptan.

Alcaloidi della vinca. Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A. È stato riportato un caso di reazioni avverse al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumore cerebrale in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di reazioni avverse al sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). L'assunzione orale concomitante di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha portato a un aumento medio della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Nell'uso di voriconazolo dopo fluconazolo è necessario monitorare lo sviluppo di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina. Il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, dovuto a una riduzione della clearance della zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. Anche la semivita della zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo l'assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di farmaci è necessario monitorare lo sviluppo di reazioni avverse associate alla zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina. In uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci con 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto dell'azitromicina e del fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con somministrazione orale singola concomitante alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali. Dai dati di due studi farmacocinetici con somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato, si sa che con l'assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno si è osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

I medici devono considerare che non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali, ma tali interazioni possono verificarsi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea); pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di queste infezioni.

Micosi endemiche profonde. Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come la paracoccidiomicosi, l'istoplasmosi e la sporotricosi cutaneo-linfatica; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di queste infezioni.

Candidosi. Gli studi hanno evidenziato un aumento della diffusione di infezioni causate da specie di Candida diverse da C. albicans. Tali specie sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Queste infezioni potrebbero richiedere un trattamento antifungino alternativo. Si raccomanda pertanto di considerare la diffusione della resistenza delle diverse specie di Candida al fluconazolo.

Sistema renale. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica e questo effetto potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata alla co-somministrazione di prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti nei quali si osservano alterazioni dei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio di rettificazione (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e con la presenza di numerosi fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, alterazioni degli elettroliti e co-somministrazione di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca progressiva hanno un rischio aumentato di sviluppare aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. La co-somministrazione con medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicata.

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. La co-somministrazione di halofantrina e fluconazolo non è raccomandata.

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono state segnalate raramente reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante il trattamento con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee che possono essere correlate all'uso di fluconazolo, il proseguimento del trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto. Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state segnalate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ampio indice terapeutico che sono metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante la co-somministrazione di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Una capsula del medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), pertanto il medicinale può essere considerato praticamente privo di sodio.

Le capsule rigide Fluconazolo Teva 200 mg contengono eritrosina, che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Dopo una singola dose, deve trascorrere un periodo di eliminazione del fluconazolo di 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento.

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di metodi contraccettivi per tutta la durata del trattamento e per 1 settimana dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno assunto azoli topici nello stesso periodo.

I dati provenienti da migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo nel I trimestre non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni congenite. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l’assunzione orale di fluconazolo nel I trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni scheletriche, corrispondente a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo corretto è stato di 1,29 (IC 95% 1,05-1,58) per una dose orale di 150 mg di fluconazolo e di 1,98 (IC 95% 1,23-3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza presentano risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno assunto fluconazolo e/o hanno usato azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (400-800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidiomicosi. Le malformazioni congenite osservate in questi neonati comprendono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e queste malformazioni congenite non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli di trattamento prolungati non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento

Il fluconazolo attraversa il latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle del plasma sanguigno (vedi sezione «Farmacocinetica»). L’allattamento può proseguire dopo una singola dose di fluconazolo pari a 150 mg. Dopo somministrazione di dosi multiple o di dosi elevate di fluconazolo, l’allattamento non è raccomandato. È necessario valutare il beneficio dell’allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale e qualsiasi effetto avverso potenziale del fluconazolo o della patologia materna sottostante sul bambino allattato.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il fluconazolo non influenza la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto.

Capacità di influire sulla capacità di guida e sull'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sulla capacità del fluconazolo di influire sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di capogiri o convulsioni durante l'assunzione di fluconazolo e devono essere consigliati di astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosaggio.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Dosaggio

La dose va stabilita in base al tipo e al grado di gravità dell'infezione micotica. La terapia delle infezioni che richiedono un trattamento ripetuto deve essere proseguita finché i parametri clinici o i test di laboratorio non confermino la scomparsa dell'attività dell'infezione micotica. Una durata insufficiente del trattamento può portare alla ripresa dell'attività infettiva. Per la maggior parte dei casi di candidosi vaginale, una singola dose è sufficiente.

Adulti

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. Per infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione della recidiva della meningite da criptococco in pazienti a rischio elevato: dose raccomandata di 200 mg/giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi.

• Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, in base alle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere opportuno utilizzare una dose di 800 mg al giorno.

Candidosi invasive.

• Dose di carico: 800 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo della coltura ematica e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata in base alla gravità e al tipo di infezione o alla riduzione dell'immunità.

Prevenzione della recidiva di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg 3 volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata.

• Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima del previsto insorgere della neutropenia e proseguito per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Tinea pedis, micosi della pelle liscia, tinea cruris, infezioni da candida della pelle: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della tinea pedis può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2–4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve essere proseguito finché l'unghia infetta non sarà sostituita da un'unghia sana. Per la ricrescita delle unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi è generalmente necessario rispettivamente 3–6 mesi e 6–12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipende dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia talvolta rimane alterata.

Bambini.

Non superare la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno. Le capsule devono essere ingerite intere e assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Per i bambini con alterazione della funzionalità renale, vedere il dosaggio nella sezione «Alterazione della funzionalità renale». La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Neonati, bambini in età prescolare e bambini più grandi (da 28 giorni a 11 anni)

Adolescenti (da 12 a 17 anni)

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve decidere quale dose (adulta o pediatrica) sia più appropriata per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance del fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti.

L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

La sicurezza e l'efficacia del fluconazolo nel trattamento della candidiasi genitale nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». In caso di necessità urgente di trattamento della candidiasi genitale negli adolescenti (da 12 a 17 anni), la posologia deve essere quella prevista per gli adulti.

Modalità di somministrazione

Il Fluconazolo Teva può essere somministrato per via orale o come infusione endovenosa, a seconda delle condizioni cliniche del paziente. Quando si passa dalla somministrazione endovenosa a quella orale o viceversa, non è necessario modificare la dose giornaliera.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

La posologia deve essere aggiustata in base allo stato della funzionalità renale (vedere «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale

Il fluconazolo viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso le urine in forma invariata. Quando si somministra una singola dose, non è necessario alcun aggiustamento posologico. Nei pazienti (inclusi i bambini) con compromissione della funzionalità renale che richiedono un trattamento ripetuto con fluconazolo, la dose iniziale deve essere compresa tra 50 e 400 mg, a seconda delle indicazioni. La dose giornaliera (a seconda delle indicazioni) deve essere calcolata secondo la tabella seguente:

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni procedura di emodialisi; nei giorni in cui non viene effettuata la dialisi, i pazienti devono ricevere una dose aggiustata in base al clearance della creatinina.

Alterazione della funzione epatica

Fluconazolo Teva deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione epatica, poiché le informazioni sull’uso di fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedi sezioni «Proprietà farmacocinetiche» e «Effetti indesiderati»).

Bambini

Il medicinale in forma di capsule può essere utilizzato in questa categoria di pazienti quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con fluconazolo; in tali casi sono state segnalate allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento di supporto sintomatico e, se necessario, effettuare il lavaggio gastrico.

Fluconazolo viene in larga misura escreto con le urine; una diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate (≥ 1/100 a < 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina nel sangue. È stata segnalata una reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), associata all'uso di fluconazolo.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si è utilizzata la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Dal metabolismo e dalla nutrizione.

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Dal sistema psichico.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non frequente: vertigini.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica a torsione di punta, prolungamento dell'intervallo QT.

Dal tratto gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Dal sistema epatobiliare.

Frequente: aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina nel sangue.

Non frequente: colestasi, ittero, aumento del livello di bilirubina.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee.

Non frequente: prurito, dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia.

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione.

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di alterazioni dei parametri di laboratorio osservati nei bambini durante gli studi clinici, ad eccezione della candidosi genitale, sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Capsule rigide da 50 mg o 100 mg: 7 o 10 capsule in un blister; 1 blister per confezione.

Capsule rigide da 200 mg: 1, 4, 7 o 10 capsule in un blister; 1 blister per confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. A.T. Farmaceutico dello stabilimento Teva.

Indirizzo dello stabilimento produttore e sede operativa.

Settore 1; H-4042 Debrecen, via Pallagi 13, Ungheria.