Flukonazol-Darnytsia

INSTRUKCJA dotyczÄ c zastosowania leku Flukonazol-Darnytsia (Fluconazol-DARNITSA)

SkÅ ad:

substancja czynna: fluconazole;

1 kapsuÅ ka zawiera 50 mg, 100 mg lub 150 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: skrobia ziemniaczana, laktoza jednowodna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowy laurylosiarczan, stearynian magnezu, Żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171).

PostaÄ c leku. KapsuÅ k.

GÅ ówne fizykochemiczne wÅ asnoÅ ci: twarde kapsuÅ y Å»elatynowe z korpusu i czapkÄ w kolorze biaÅ ym. ZawartoÅ Ä kapsuÅ ki – proszek biaÅ y lub prawie biaÅ y.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpÅ askowcowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu.

Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Flukonazol, lek przeciwdrożdżycowy z grupy triazoli, jest silnym i selektywnym inhibitorem enzymów grzybiczych niezbędnych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie glikolizy 14-alfa-lanosterolu katalizowanej przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosterolu grzybicznego. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukonazolu. Flukonazol wykazuje większą selektywność wobec enzymów grzybiczych cytochromu P450 niż wobec różnych układów enzymatycznych cytochromu P450 ssaków.

Wrażliwość in vitro. Flukonazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

C. glabrata wykazuje szeroki zakres wrażliwości na flukonazol, natomiast C. krusei jest wobec niego oporny. Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak również wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Flukonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi oraz dostępność systemowa przekraczają 90% poziomu osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalna stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia, przy zastosowaniu w pierwszym dniu dawki obciążającej dwukrotnie wyższej niż standardowa dawka dobową.

Rozkład. Objętość rozkładu odpowiada w przybliżeniu całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukonazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkach, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej.

Biotransformacja. Flukonazol ulega niewielkiej metabolizacji – jedynie około 11% flukonazolu wydaje się z moczem w zmienionej formie. Flukonazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4, a także inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie. Okres półtrwania flukonazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów. Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w przypadku kandydozy pochwy, jak również stosowanie leku raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Niewydolność nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego u tej grupy pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki flukonazolu. Flukonazol jest usuwany podczas hemodializy i w mniejszym stopniu podczas dializy dojelitowej. Siedzienie hemodializy trwające 3 godziny obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50%.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorosli.

Leczenie: meningitis kryptokokowa; koksydioidoza; inwazyjne kandydozy; kandydozy błon śluzowych, w tym kandydoza jamy ustnej, przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych; przewlekła kandydoza atroficzna (kandydoza spowodowana stosowaniem protez zębowych) w przypadku nieskuteczności miejscowego stomatologicznego leczenia higienicznego; kandydoza pochwy, ostra lub nawracająca, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia; kandydoza prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia; mikozę skóry, w tym grzybicę stóp, gładkiej skóry, grzybicę pachwinową, łupież różnorodny, grzybicze infekcje skóry, gdy terapia systemowa jest odpowiednia; onychomicozę grzybiczą, gdy zastosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Profilaktyka: nawrót meningitis kryptokokowej u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju; nawrót kandydozy jamy ustnej lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;

w celu zmniejszenia częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków w roku); profilaktyka infekcji kandydową u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, którzy otrzymują chemioterapię, lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego).

Dzieci.

Leczenie: meningitis kryptokokowa; kandydozy błon śluzowych; inwazyjne kandydozy.

Profilaktyka infekcji kandydową u pacjentów z obniżoną odpornością.

Środek leczniczy może być stosowany jako terapia wspierająca w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej rozwoju.

Leczenie środkiem leczniczym może być rozpoczynane przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; po uzyskaniu wyników leczenie antybakteryjne należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukonazol, inne pochodne azolowe lub inne składniki środka leczniczego;
• jednoczesne stosowanie flukonazolu i terfenadyny u pacjentów stosujących flukonazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i więcej (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania);
• jednoczesne stosowanie flukonazolu i innych leków, które wydłużają interwał QT i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozidu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukonazolu i poniżej wymienionych leków.

Cyzapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów, którzy jednoczesnie stosowali flukonazol i cyzaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu 1 raz na dobę i 20 mg cyzaprydy 4 razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyzaprydy w osoczu krwi i do wydłużenia interwału QT. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i cyzaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem interwału QTc u pacjentów stosujących leki przeciwgrzybicze z grupy azoli jednoczesnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przy stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia interwału QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukonazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg na dobę lub więcej istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub więcej z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukonazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia interwału QT i w rzadkich przypadkach – do paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie interwału QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukonazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i poniżej wymienionych leków nie jest zalecane.

Halofantryna: flukonazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksystalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia interwału QT. Flukonazol należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukonazolu (800 mg).

• Wpływ innych leków na flukonazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu jednoczesnie z przyjmowaniem posiłków, cyklotydyną, środkami przeciwwymiotnymi lub późniejszym napromieniowaniem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukonazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukonazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu.

Hydrochlorotiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali flukonazol, zwiększało stężenie flukonazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w trybie dawkowania flukonazolu u pacjentów, którzy jednoczesnie otrzymują środki moczopędne.

• Wpływ flukonazolu na inne leki.

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem istnieje ryzyko zwiększenia w osoczu krwi stężeń innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; należy dokładnie obserwować stan pacjentów. Hamujący wpływ flukonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155 %. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego abrocytynibu.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukonazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina/nortriptylina: flukonazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężeń 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego, po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zakażonych myszy z obniżonym układem odpornościowym dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy zakażeniu systemowym C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy zakażeniu systemowym Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w trakcie tych badań jest nieznane.

Antykoagulancy: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (siniaków, krwawienia z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny poprzez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów, którzy jednoczesnie stosują antykoagulancy kumarynowe lub indanedyonowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: przepisanie flukonazolu po doustnym zażyciu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i do nasilenia efektów psychomotorycznych. Przy jednoczesnym stosowaniu leków zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjenta i zmniejszenie dawki benzodiazepin. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi, który przebywa leczenie flukonazolem, należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i

felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Flukonazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukonazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukonazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Kombinację można stosować, zwracając zwiększoną uwagę na ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i flukonazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol istotnie spowalniał eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do przygnębienia oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchryny i winblastyny) prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych. Zwiększone stężenia takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Takie kombinacje leków należy stosować z ostrożnością, należy przeprowadzać dokładne monitorowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ flukonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na jego długi okres półtrwania. Interakcje między flukonazolem i kombinacją saquinawir/rytonawir nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukonazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i prowadzić monitorowanie stężenia kreatyniny kinazy. W przypadku istotnego zwiększenia stężenia kreatyniny kinazy, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego statyn.

Ibritynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenie ibrytynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Iwakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): jednoczesne stosowanie iwakaftoru, regulatora przewodności transbłonowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększyło ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie i ekspozycję hydroksymetylowiwakaftoru (M1) 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru (jako monoterapia lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego iwakaftoru (jako monoterapia lub w kombinacji); zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: flukonazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem skorygowania dawki syrolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Takrolimus: flukonazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu w żyłę takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Lozartan: flukonazol hamuje metabolizm lozartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który przede wszystkim warunkuje antagonizm do receptorów angiotensyny II podczas stosowania lozartanu. Zalecane jest ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego lurazydonu.

Metadon: flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukonazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ): przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukonazol może zwiększać ekspozycję systemową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zalecane jest okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych ze stosowaniem NLPZ. Może być potrzebna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: flukonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia rozwoju toksyczności fenytoiny.

Prednizon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukonazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukonazol i prednizon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania flukonazolu.

Ryfabutyna: flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksyczności ryfabutyny. Saquinawir: flukonazol zwiększa AUC i Cmax saquinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu saquinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteinę. Interakcje między flukonazolem i saquinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki saquinawiru.

Pochodne sulfonamidu mocznika: przy jednoczesnym stosowaniu flukonazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidu mocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu mocznika przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem.

Teofilina: w badaniu placebo-kontrolowanym interakcji leków stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z zwiększonym ryzykiem rozwoju objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy zapewnić nadzór w celu wykrycia objawów toksyczności teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Toacytynib: wpływ toacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki toacytynibu do 5 mg raz na dobę w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu istotnie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, był stosowany jednoczesnie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednoczesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę

tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukonazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchryny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta, który jednoczesnie stosował kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukonazol, obserwowano działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (UNC) w postaci pseudotumoru mózgu, który znika po odstawieniu flukonazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UNC.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne stosowanie worykonazolu doustnie (po 400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie po 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukonazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie po 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskiego płci prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukonazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukonazolu należy obserwować stan pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: flukonazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zidowudyny był również wydłużony o około 128 % po zastosowaniu kombinacji flukonazolu i zidowudyny. Stan pacjentów stosujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: w trakcie otwartego, randomizowanego, trójstronnego badania krzyżowego, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukonazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym, pojedynczym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Antykoncepcja doustna: przeprowadzono 2 farmakokinetyczne badania wielokrotnego

stosowania flukonazolu i połączonej antykoncepcji doustnej. Przy stosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etyniloestradiolu o 40 % i levonorgestrelu – o 24 %. To świadczy o tym, że wielokrotne stosowanie flukonazolu w wymienionych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność połączonej antykoncepcji doustnej.

Особliwości stosowania.

Niedostateczna długość leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań stosowania flukonazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukonazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż grieszofulwina, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego leku Flukonazol-Darnytsia nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukonazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej i kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukonazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ moczowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność kory nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność kory nadnerczy, co może dotyczyć również flukonazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność kory nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w sekcji „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukonazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie flukonazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano z podaniem flukonazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukonazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukonazolu stwierdza się odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwałe nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukonazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukonazol, wiązano z wydłużeniem odstępu QT w zapisie EKG. Flukonazol wydłuża odstęp QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odstępu QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT oraz paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Flukonazol. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odstęp QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca są narażeni na większe ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i paroksystalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”.

Lek Flukonazol-Darnytsia należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odstęp QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukonazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukonazolu rzadko opisywano rozwój reakcji eksfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoła DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypki, które można powiązać ze stosowaniem flukonazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybicą systemową pojawi się wysypka, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zakażonej erytemu multiforme należy przerwać stosowanie flukonazolu.

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol jest również silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują lek Flukonazol-Darnytsia i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukonazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukonazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom przepisującym ten lek zaleca się uwzględnienie częstości oporności różnych gatunków Candida na flukonazol.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktoazy i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Jedna kapsułka leku Flukonazol zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), dlatego lek można uznać za pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy odczekać okres wyeliminowania flukonazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukonazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukonazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymywały leczenie flukonazolem w dawce skumulowanej ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, wskazują na brak wzrostu ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne stosowanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI: 1,05–1,58) dla dawki flukonazolu 150 mg doustnie oraz 1,98 (95% CI: 1,23–3,17) dla dawek flukonazolu większych niż 450 mg.

Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukonazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych na kilku tysiącach ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukonazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie stosowały flukonazolu lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano przypadki wad wrodzonych u noworodków matek, które w okresie ciąży stosowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukonazolu przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu koksydioiozy. Do wad wrodzonych obserwowanych u tych dzieci należą: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej i synostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukonazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukonazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukonazolem w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukonazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukonazolem w okresie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukonazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukonazolu wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukonazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukonazolu. Należy ocenić korzyści karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku Flukonazol-Darnytsia oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Flukonazol-Darnytsia lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Plodność.

Flukonazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka leku zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do zniknięcia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Flukonazol-Darnytsia stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie (kapsułki) lub dożylnie przez infuzję (roztwór do wlewu). Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dojelitową i odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Kryptokokoz

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka załadowania wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 200–400 mg raz dziennie. Długość leczenia zazwyczaj wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie utrzymania w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz dziennie przez nieokreślony czas.

Kokcydioidoz

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie. Długość leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy

• Dawka załadowania wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 400 mg raz dziennie. Zazwyczaj zalecana długość leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewów krwi oraz zniknięciu objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka załadowania wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg raz dziennie. Długość leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka załadowania wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg raz dziennie. Długość leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności długość leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka wynosi 50 mg raz dziennie przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz dziennie. Długość leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużona w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz dziennie lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Długość leczenia jest nieograniczona u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz dziennie. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Kandydozy narządów płciowych

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza prącia: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków w roku): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz na 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymania 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermatomikozy

• Mikozy stóp, mikozy gładkiej skóry, mikoz pachwinowy, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz dziennie. Długość leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozu stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg dziennie przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onychomikoz: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zainfekowanego paznokcia zdrowym. Do odrastania zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp potrzeba zazwyczaj odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukonazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie trzeba korygować dawki flukonazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniem funkcji nerek, w razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania.

Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy dobrać zgodnie z zaleceniami podanymi w poniższej tabeli:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymać 100 % zalecanej dawki po każdej hemodializie. W dni, w których dializa nie jest przeprowadzana, dawkę należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Niepożądane działania”).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Flukonazol-Darnytsia stosuje się 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w podpunkcie „Pacjenci z niewydolnością nerek”.

Farmakokinetyka flukonazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg 1 raz na dobę u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne informacje podano w punkcie „Niepożądane działania”. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u dzieci w wieku od 12 do 17 lat należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Kandydoza błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dzień, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dzień. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne kandydozy, oponiak kryptokokowy: dawkę leku ustala się na poziomie 6–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponiaka kryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawkę leku ustala się na poziomie 6 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydozy u pacjentów z niedoborem odporności: dawkę leku ustala się na poziomie 3–12 mg/kg 1 raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w formie kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu, które prowadziły do wystąpienia halucynacji i zachowania paranoicznego.

Leczenie: terapia objawowa wspomagająca, w razie potrzeby – przepłukanie żołądka. Flukonazol jest w znacznym stopniu wydalany z moczem, dlatego wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkość wydalenia leku można również zwiększyć poprzez sesję hemodializy trwającą 3 godziny, która obniża stężenie flukonazolu w osoczu o około 50 %.

Niepożądane działania.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące niepożądane działania: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), aspартanotransaminazy (AST) oraz fosfatazy alkalicznej we krwi, reakcja na lek towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (zespoł DRESS), związana z leczeniem flukonazolem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Do oceny częstości występowania niepożądanych działań stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), nieczęsto (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony narządów słuchu i aparatu vestibularnego:

Nieczo: zawroty głowy.

Ze strony przewodu pokarmowego:

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Nieczo: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych:

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), aspартanotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej.

Nieczo: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny w osoczu krwi.

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu:

Nieczo: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony układu nerwowego:

Często: ból głowy.

Nieczo: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony psychiki:

Nieczo: bezsenność, senność.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

Rzadko: paroksystyczna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

Nieczo: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego:

Rzadko: anafilaksja, skurcz oskrzeli.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

reakcje nadwrażliwości, w tym:

Często: wysypka.

Nieczo: świąd, zaczerwienienie, dermatyt lekowy, pokrzywka, nadmierne pocenie się.

Rzadko: toksyczne martwicze roztoczne nabłonka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnikowe pustulowate wykwity wywołane lekami, odłupujące się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, szok anafilaktyczny, łysienie.

Nieznana częstość: reakcja na lek z towarzyszącą eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

Nieczo: ból mięśni.

Zespół ogólny:

Nieczo: zwiększone zmęczenie, niedowaga, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter niepożądanych działań oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci były porównywalne do tych występujących u dorosłych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 50 mg lub 100 mg: po 10 kapsułek w blistrze; po 1 blistrze w puszce.

Kapsułki 150 mg: po 1 kapsułce w blistrze; po 2 lub 3 blistry w puszce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna Farmaceutyczna „Darnytsia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.