Fluconazolo-Darnytsia

Ucraina
Nome commerciale Fluconazolo-Darnytsia
Forma farmaceutica capsule
Sostanza attiva / Dosaggio
fluconazolo · 50 mg
Tipo di prescrizione con ricetta
Codice ATC
J02AC01
Numero di registrazione UA/1153/01/01
Produttore S.p.A. Farmaceutica Darnytsia
Fluconazolo-Darnytsia capsule

Indice

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO-DARNITSA (Fluconazolo-DARNITSA)

Composizione:

sostanza attiva: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 50 mg, 100 mg oppure 150 mg;

sostanze eccipienti: amido di patata, lattosio monoidrato, biossido di silicio colloidale anidro, laurilsolfato di sodio, stearato di magnesio, gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina con corpo e cappuccio di colore bianco. Il contenuto della capsula è una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo.

Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione. Il fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli, è un potente e selettivo inibitore degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati si correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo verso gli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

Sensibilità in vitro. Il fluconazolo dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

C. glabrata mostra un ampio spettro di sensibilità al fluconazolo, mentre C. krusei è resistente. Il fluconazolo mostra inoltre in vitro attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi muffa endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Farmacocinetica

Assorbimento. Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% di quelli ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione concomitante di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore dall'assunzione del farmaco. La concentrazione del farmaco nel plasma è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio, pari al 90%, viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento, se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%). Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli nel sangue e nell'espettorato sono simili alla concentrazione plasmatica del farmaco. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo.

Biotrasformazione. Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima: solo circa l'11% del farmaco viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, nonché un inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione. La demivita di eliminazione del fluconazolo dal plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti. La lunga demivita plasmatica consente un dosaggio singolo nel trattamento della candidiasi vaginale, nonché una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Farmacocinetica in categorie particolari di pazienti

Insufficienza renale. Nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), la demivita aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e in misura minore mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Pazienti anziani.

I cambiamenti farmacocinetici nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri della funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Trattamento: meningite da criptococco; coccidioidomicosi; candidosi invasive; candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea, esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose; candidosi atrofica cronica (candidosi causata dall'uso di protesi dentarie) quando i mezzi igienici odontoiatrici locali non sono efficaci; candidosi vaginale acuta o recidivante quando la terapia locale non è indicata; balanite da candida quando la terapia locale non è indicata; dermatofitosi, comprese micosi dei piedi, della pelle liscia, dermatofitosi inguinale, pitiriasi versicolor, infezioni da candida della pelle, quando la terapia sistemica è indicata; onicomicosi da dermatofiti quando l'uso di altri farmaci non è indicato.

Prevenzione: recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di svilupparla; recidiva della candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;

riduzione della frequenza di recidive della candidosi vaginale (4 o più episodi all'anno); prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio, pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche).

Bambini.

Trattamento: meningite da criptococco; candidosi delle mucose; candidosi invasive.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti immunocompromessi.

Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di svilupparla.

Il trattamento con il medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

  • Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
  • somministrazione contemporanea di fluconazolo e terfenadina a pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/die o superiori (secondo i risultati dello studio di interazione con somministrazione ripetuta);
  • somministrazione contemporanea di fluconazolo e di altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'uso di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio con l'uso di fluconazolo a dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l'uso di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente a terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se non sono stati condotti studi in vitro e in vivo specifici. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, sviluppare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente causare cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela contemporaneamente all'amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di alte dosi di fluconazolo (800 mg).

  • Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, all'uso di cimetidina, antiacidi o all'irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della semivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici.

  • Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario un attento monitoraggio del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga semivita (vedi sezione «Controindicazioni»).

Abrutinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l'esposizione alla parte attiva di abrutinib del 155%. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrutinib deve essere adeguata secondo le istruzioni per l'uso di abrutinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil a 20 mcg/kg e fluconazolo a 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amittiriptilina/nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto di amitriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere adeguata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri agenti antifungini azolici, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha causato un significativo aumento della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e una riduzione della dose di benzodiazepine. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di fluconazolo a 200 mg/die e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti di triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30%. Esiste un rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l'esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un attento monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. La combinazione può essere utilizzata prestando particolare attenzione al rischio di aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente controllato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di fentanil.

L'aumento della concentrazione plasmatica di alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina) porta allo sviluppo di effetti neurotossici. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. Tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela, con un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga semivita. Le interazioni tra fluconazolo e la combinazione saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario, con la somministrazione concomitante di questi farmaci si deve osservare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso di inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi, come indicato nelle istruzioni per l'uso delle statine.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l'inibitore e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un regolatore della conduttività transmembrana nella fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e l'esposizione a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nelle istruzioni per l'uso di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione); si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib è limitata a dosi di 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC di ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/die e ciclosporina a 2,7 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell'AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene non siano stati condotti studi in vitro e in vivo, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus da parte dell'enzima CYP3A4 e della glicoproteina P. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente a condizione di adeguare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con la somministrazione orale a causa dell'inibizione del metabolismo di tacrolimus da parte dell'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-31 74), che è principalmente responsabile dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II durante l'uso di losartan. Si raccomanda un costante monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta come indicato nelle istruzioni per l'uso di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l'AUC di flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori corrispondenti con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati all'uso di FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici da fenitoina.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, mentre era in terapia con prednisone. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente lo stato di pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire l'insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di sviluppo di uveite. Con l'uso di tale combinazione di medicinali si deve considerare la comparsa di sintomi di tossicità da rifabutina. Saquinavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo di saquinavir nel fegato da parte dell'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita di derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente del livello di zucchero nel sangue e una riduzione adeguata della dose di derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio placebo-controllato sull'interazione tra farmaci, l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Si deve monitorare lo stato di pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio elevato di sviluppare effetti tossici da teofillina per altri motivi, per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di farmaci che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno nelle combinazioni con questi farmaci.

Tolvaptan: l'esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200% AUC, 80% Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, viene somministrato contemporaneamente al fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4. Ciò aumenta significativamente il rischio di effetti indesiderati, in particolare un aumento marcato della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le indicazioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere regolarmente controllato per rilevare eventuali effetti indesiderati legati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica di alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale, che scompare dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere utilizzati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento medio della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l'uso di voriconazolo dopo fluconazolo si deve osservare lo stato del paziente per la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. Anche la semivita di zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Lo stato di pazienti che assumono tale combinazione di medicinali deve essere monitorato per la comparsa di effetti indesiderati associati all'uso di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci con 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti 2 studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Una durata insufficiente del trattamento può portare alla recidiva dell'infezione attiva.

Dermitofitosi. Sulla base dei risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il medicinale Fluconazolo-Darnytsia non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema urinario. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterata funzionalità renale (vedere sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e ciò potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterata funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti con alterazioni dei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per la comparsa di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un serio effetto epatico (pronunciata astenia, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione dell'enzima CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante l'uso del medicinale Fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e con molteplici fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca progressiva hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il medicinale Fluconazolo-Darnytsia deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Galofantina. La galofantina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati casi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee che possono essere correlate all'uso di fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente il medicinale Fluconazolo-Darnytsia e medicinali con un ristretto indice terapeutico metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Candidosi. Gli studi hanno dimostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Questi sono spesso naturalmente resistenti (ad esempio, C. krusei e C. auris) o mostrano una ridotta sensibilità al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere un'alternativa terapeutica antifungina dopo un trattamento fallito. Pertanto, si raccomanda ai medici che prescrivono il medicinale di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, carenza di galattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Una capsula di Fluconazolo contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg); pertanto, il medicinale può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Durante cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati su diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo con una dose cumulativa ≤ 150 mg nel primo trimestre mostrano l'assenza di un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'uso orale di fluconazolo nel primo trimestre è stato associato a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative > 450 mg. Il rischio relativo aggiustato è stato di 1,29 (IC 95%: 1,05–1,58) per una dose di fluconazolo di 150 mg per via orale e di 1,98 (IC 95%: 1,23–3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno assunto o hanno usato azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo allargamento della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere usati durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere usati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle nel plasma sanguigno (vedere sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può proseguire dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento non è raccomandato in caso di uso ripetuto di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre per il medicinale Fluconazolo-Darnytsia e qualsiasi possibile effetto indesiderato del medicinale Fluconazolo-Darnytsia o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante l'uso del medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia.

La posologia del medicinale dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente una singola somministrazione del medicinale.

Se necessario, in caso di somministrazioni ripetute del farmaco, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Fluconazolo-Darnytsia viene somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione del farmaco dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del farmaco quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del farmaco non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Criptococcosi

  • Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
  • Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio: la dose raccomandata è di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi

  • La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per alcune forme di infezione, in particolare per il trattamento della meningite, può essere indicato un dosaggio di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive

  • Dose di carico: 800 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento della candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose

  • Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
  • Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
  • Candiduria: la dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
  • Candidosi cronica atrofica: la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
  • Candidosi cronica della pelle e delle mucose: la dose raccomandata è di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o in caso di immunosoppressione.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose nei pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione

  • Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: la dose raccomandata è di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Profilassi delle infezioni da Candida nei pazienti con neutropenia prolungata

  • La dose raccomandata è di 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo l'aumento del numero dei neutrofili oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali

  • Candidosi vaginale acuta, balanite da Candida: la dose raccomandata è di 150 mg in dose singola.
  • Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali recidivanti (4 o più episodi all'anno): la dose raccomandata è di 150 mg una volta ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi

  • Tinea pedis, micosi della pelle liscia, dermatofitosi inguinale, infezioni cutanee da Candida: la dose raccomandata è di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della tinea pedis può protrarsi fino a 6 settimane.
  • Pitiriasi versicolor: la dose raccomandata è di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2–4 settimane.
  • Onicomicosi da dermatofiti: la dose raccomandata è di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché l'unghia infetta non viene sostituita da un'unghia sana. Per la ricrescita delle unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi, sono generalmente necessari rispettivamente 3–6 mesi e 6–12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie nei pazienti può variare e dipendere dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia talvolta rimane alterata.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedere "Pazienti con insufficienza renale" di seguito).

Pazienti con insufficienza renale.

Lo fluconazolo viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso le urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario correggere la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazione della funzionalità renale, in caso di necessità di somministrazioni ripetute del farmaco, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere di 50–400 mg, a seconda dell'indicazione.

Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo le raccomandazioni riportate nella tabella sottostante:

Clearance della creatinina (ml/min)

Percentuale della dose raccomandata

> 50

100 %

≤ 50 (senza emodialisi)

50 %

Emodialisi regolare

100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzione epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere i paragrafi «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*» e «*Effetti indesiderati*»).

Bambini.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Fluconazolo-Darnytsia viene somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con compromissione della funzione renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose (adulta o pediatrica) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini il clearance del fluconazolo è più elevato rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

L’efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati». Se sussiste un’effettiva necessità di utilizzare il farmaco nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento – 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: dose del farmaco pari a 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive di meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: dose del farmaco pari a 6 mg/kg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Prevenzione delle candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del farmaco pari a 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per adulti).

Bambini.

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo con insorgenza di allucinazioni e comportamento paranoide.

Trattamento: terapia sintomatica e di supporto; se necessario, lavanda gastrica. Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine, pertanto un’idratazione forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (> 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina nel sangue, reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS) associata al trattamento con fluconazolo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema dell’udito e dell’organo vestibolare:

Non frequente: vertigini.

Dal tratto gastrointestinale:

Frequente: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Dal fegato e dalle vie biliari:

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina.

Non frequente: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina nel plasma.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Dal metabolismo e dalla nutrizione:

Non frequente: riduzione dell’appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Dal sistema nervoso:

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto.

Raro: tremore.

Dal sistema psichico:

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema cardiocircolatorio:

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, prolungamento dell’intervallo QT.

Dal sangue e dal sistema linfatico:

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario:

Raro: anafilassi, broncospasmo.

Da cute e tessuto sottocutaneo:

reazioni di ipersensibilità, comprese:

Frequente: eruzioni cutanee.

Non frequente: prurito, iperemia, dermatite da farmaco, orticaria, sudorazione aumentata.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, shock anafilattico, alopecia.

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo:

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali:

Non frequente: facile affaticabilità, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini.

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e di anomalie nei test di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono stati simili a quelli osservati negli adulti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Capsule da 50 mg o 100 mg: 10 capsule in blister; 1 blister per confezione.

Capsule da 150 mg: 1 capsula in blister; 2 o 3 blister per confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede legale.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.