Flukap

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku FLUCAP (FLUCAP)

Skład:

substancja czynna: osetlamivir;

1 kapsułka zawiera osetlamiviru fosforan odpowiadający osetlamivirowi 30 mg lub 45 mg lub 75 mg;

substancje pomocnicze: skrobię prażeloną, sodową solę kroskarboksymetylowej celulozy, powidon, talk, sodowy stearylofumaran, kapsułki twarde żelatynowe;

otoczka kapsułki:

kapsułki 30 mg: tlenek żelaza czerwony, tlenek żelaza żółty, dwutlenek tytanu, żelatyna, atrament niebieski;

kapsułki 45 mg: tlenek żelaza czarny, dwutlenek tytanu, żelatyna, atrament niebieski;

kapsułki 75 mg: tlenek żelaza czerwony, tlenek żelaza żółty, tlenek żelaza czarny, dwutlenek tytanu, żelatyna, atrament niebieski.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 30 mg: twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru „4” z nieprzezroczystym kapturkiem jasnożółtego koloru i nieprzezroczystym korpusie jasnożółtego koloru, z napisem niebieskim atramentem „H” na kapturku i „33” na korpusie, wypełnione granulowanym proszkiem białym lub prawie białym;

kapsułki 45 mg: twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru „4” z nieprzezroczystym kapturkiem szarym i nieprzezroczystym korpusie szarym, z napisem niebieskim atramentem „H” na kapturku i „32” na korpusie, wypełnione granulowanym proszkiem białym lub prawie białym;

kapsułki 75 mg: twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru „2” z nieprzezroczystym kapturkiem jasnożółtego koloru i nieprzezroczystym korpusie szarym z napisem niebieskim atramentem „H” na kapturku i „5” na korpusie, wypełnione granulowanym proszkiem białym lub prawie białym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory neuraminidazy. Osetlamivir. Kod ATC J05A H02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ozmeltamivir fosforan jest prolekami aktywnego metabolitu (ozmeltamiviru karboksylanu), który jest selektywnym inhibitorem enzymu neuraminidazy wirusów grypy, glikoproteinę występującą na powierzchni wirionu. Aktywność enzymu neuraminidazy wirusa grypy jest ważna dla przenikania wirusa do niezainfekowanych komórek nabłonka dróg oddechowych oraz uwalniania nowo utworzonych cząstek wirusowych z komórek zainfekowanych i dalszego rozprzestrzeniania się wirusa w organizmie.

Ozmeltamivir karboksylan hamuje neuraminidazę wirusów grypy typów A i B in vitro. Ozmeltamivir fosforan hamuje wirusa grypy oraz replikację wirusa grypy in vitro. Po podaniu doustnym ozmeltamivir hamuje replikację wirusów grypy typów A i B oraz ich patogenność in vivo w modelach infekcji grypowej u zwierząt przy stężeniach przeciwwirusowych podobnych do osiąganych u ludzi przy dawce 75 mg dwa razy dziennie.

Aktywność przeciwwirusowa ozmeltamiviru została potwierdzona w badaniach eksperymentalnych z udziałem zdrowych ochotników w odniesieniu do wirusów grypy typów A i B.

Wartości IC50 ozmeltamiviru dla enzymu neuraminidazy klinicznych izolatów wirusów grypy typu A wahały się od 0,1 nmol do 1,3 nmol, a dla wirusów grypy typu B wynosiły 2,6 nmol. W opublikowanych badaniach odnotowano wyższe wartości IC50 dla wirusów grypy typu B z medianą 8,5 nmol.

Odporność na ozmeltamivir

Kliniczne badania. Ryzyko pojawienia się wirusów grypy o obniżonej wrażliwości lub wyrażonej oporności na ozmeltamivir badano w trakcie badań klinicznych. Rozwój oporności na ozmeltamivir u wirusa podczas leczenia obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych, wahał się od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u niemowląt w wieku do 1 roku. Dzieci wydzielające wirus oporny na ozmeltamivir ogólnie wydzielają wirus przez dłuższy okres czasu w porównaniu z dziećmi z wirusem nieopornym. Jednak wywołana leczeniem oporność na ozmeltamivir nie wpływała na odpowiedź na leczenie i nie wydłużała objawów grypy.

Ogólnie wyższa częstość oporności na ozmeltamivir obserwowana była u dorosłych i nastolatków z osłabionym układem odpornościowym, którzy otrzymywali standardową lub podwójną dawkę ozmeltamiviru przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie standardowej dawki i 2,7% (2/74) w grupie podwójnej dawki], w porównaniu z danymi z badań z udziałem dorosłych i nastolatków bez innych chorób, którzy otrzymywali leczenie ozmeltamivirem. Większość pacjentów dorosłych, u których rozwinęła się oporność, to byli pacjenci po przeszczepie (8/10 pacjentów w grupie standardowej dawki i 2/2 pacjentów w grupie podwójnej dawki). Większość pacjentów z wirusem opornym na ozmeltamivir była zainfekowana wirusem grypy typu A i wydzielali wirus przez dłuższy okres czasu.

Częstość oporności na ozmeltamivir u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (≤ 12 lat) w dwóch badaniach wyniosła 20,7% (6/29). Spośród sześciu dzieci z osłabionym układem odpornościowym, u których zaobserwowano rozwój oporności na ozmeltamivir podczas leczenia, 3 pacjentów otrzymywało dawkę standardową, a 3 pacjentów — wysoką (podwójną lub potrójną) dawkę. Większość z nich miała ostrą białaczkę limfoblastyczną i wiek ≤ 5 lat.

Częstość rozwoju oporności na ozmeltamivir w badaniach klinicznych

*Pełne genotypowanie we wszystkich badaniach nie było przeprowadzane.

Profilaktyka grypy

Nie stwierdzono rozwoju oporności na lek związanego z zastosowaniem oseltamiviru w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki grypy po ekspozycji (7 dni), profilaktyki w rodzinach po ekspozycji (10 dni) oraz sezonowej profilaktyki grypy (42 dni) u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. W trakcie 12-tygodniowego badania profilaktycznego u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie zaobserwowano rozwoju oporności.

Kliniczne dane i dane z obserwacji. U wirusów grypy typu A i B wyizolowanych od pacjentów, którym nie podawano oseltamiviru, in vitro wykryto naturalne mutacje związane ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamivir. Szczepy oporne, wyselekcjonowane podczas leczenia oseltamivirem, wyizolowano u pacjentów z prawidłowym i osłabionym układem odpornościowym. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oraz u najmłodszych dzieci ryzyko rozwoju oporności na oseltamivir podczas leczenia infekcji wirusowej jest wyższe.

Stwierdzono, że wirusy oporne na oseltamivir, wyizolowane od pacjentów leczonych oseltamivirem, oraz oporne na oseltamivir laboratoryjne szczepy wirusów grypy zawierają mutacje w neuraminidazach N1 i N2. Mutacje odporności miały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku sporadycznie wykrywano naturalnie występującą oporność związaną z mutacją H275Y w sezonowych szczepach H1N1. Okazuje się, że wrażliwość na oseltamivir oraz rozpowszechnienie takich wirusów zmienia się sezonowo i geograficznie. W 2008 roku mutacja H275Y została wykryta u > 99 % krążących izolatów grypy H1N1 w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („grypa świńska”) był niemal jednorodnie wrażliwy na oseltamivir, przy czym napływały sporadyczne doniesienia o oporności podczas stosowania leku w celu leczenia i profilaktyki.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu oseltamivir fosforan (prolek) jest łatwo wchłaniany w przewodzie pokarmowym i w znacznym stopniu przekształcany w aktywny metabolit (oseltamivir karboksylan) głównie pod wpływem esteraz wątrobowych. Co najmniej 75 % dawki podanej doustnie dociera do krążenia ogólnego w postaci aktywnego metabolitu, mniej niż 5 % w postaci proleku. Stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu są proporcjonalne do dawki, dlatego nie zależą od jednoczesnego przyjmowania z posiłkiem.

Rozkład

U człowieka średni objętość rozkładu oseltamiviru karboksylanu w stanie stacjonarnym wynosi około 23 l, co odpowiada objętości płynu pozakomórkowego organizmu. Ponieważ aktywność neuraminidazy jest pozakomórkowa, oseltamivir karboksylan osiąga wszystkie główne miejsca lokalizacji infekcji grypowej.

Łączenie oseltamiviru karboksylanu z białkami osocza człowieka jest niskie (około 3 %).

Metabolizm

Oseltamivir w znacznym stopniu przekształca się w oseltamivir karboksylan pod wpływem esteraz znajdujących się głównie w wątrobie. Ani oseltamivir, ani aktywny metabolit nie są substratami ani inhibitorami izoenzymów układu cytochromu P450 w badaniach in vitro. In vivo nie wykryto żadnych koniugatów fazy 2 dla obu związków.

Wydalanie

Wchłonięty oseltamivir wydala się głównie (> 90 %) poprzez przekształcenie w oseltamivir karboksylan, który nie ulega dalszej transformacji i jest wydalany z moczem. U większości pacjentów maksymalne stężenie oseltamiviru karboksylanu w osoczu obniża się z okresem półtrwania wynoszącym 6–10 godzin. Aktywny metabolit wydala się całkowicie (> 99 %) przez nerki. Klirens nerkowy (18,8 l/h) przewyższa szybkość filtracji kłębuszkowej (7,5 l/h), co wskazuje na dodatkowe wydalanie leku drogą sekrecji kanalikowej. Z kałem wydala się mniej niż 20 % podanej doustnie radioaktywnie znacznikowanej substancji.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach

Dzieci w wieku od 1 roku. Farmakokinetykę oseltamiviru badano u dzieci w wieku od 1 do 16 lat w trakcie farmakokinetycznego badania z pojedynczą dawką oraz klinicznego badania skuteczności u niewielkiej liczby dzieci przy wielokrotnej dawce. U najmłodszych dzieci wydalanie proleku i aktywnego metabolitu przebiegało szybciej niż u dorosłych, co prowadziło do niższej ekspozycji wyrażonej w mg/kg dawki. Podanie dawki 2 mg/kg zapewnia taką samą ekspozycję oseltamiviru karboksylanu, jaką osiąga się u dorosłych po jednorazowej dawce 75 mg (co odpowiada około 1 mg/kg). Farmakokinetyka oseltamiviru u dzieci i młodzieży w wieku od 12 lat jest taka sama jak u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku. Ekspozycja aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym była o 25–35 % wyższa u osób w podeszłym wieku (w wieku od 65 do 78 lat) niż u dorosłych poniżej 65 roku życia otrzymujących porównywalne dawki oseltamiviru. Okres półtrwania u osób w podeszłym wieku był podobny jak u młodszych pacjentów. Ze względu na ekspozycję na lek i jego tolerancję nie jest wymagana korekta dawki u osób w podeszłym wieku, o ile nie występuje umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z uszkodzeniem nerek. Podanie 100 mg oseltamiviru fosforanu 2 razy dziennie przez 5 dni pacjentom z różnym stopniem niewydolności nerek wykazało, że ekspozycja na oseltamivir karboksylan jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia obniżenia funkcji nerek. Informacje dotyczące dawkowania znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby. Badania in vitro wykazały, że nie należy oczekiwać istotnego zwiększenia ekspozycji na oseltamivir ani istotnego zmniejszenia ekspozycji aktywnego metabolitu u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kobiety w ciąży. Połączona populacyjna analiza farmakokinetyczna wskazuje, że schemat dawkowania oseltamiviru fosforanu opisany w sekcji „Sposób stosowania i dawki” prowadzi do niższej ekspozycji (średnio o 30 % we wszystkich trymestrach) aktywnego metabolitu u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Niższa przewidywana ekspozycja pozostaje jednak powyżej stężeń hamujących (IC95) dla zakresu szczepów wirusa grypy. Ponadto istnieją dane z badań obserwacyjnych wskazujące na korzyści z takiego schematu dawkowania w tej grupie pacjentów. Dlatego korekta dawki u kobiet w ciąży w celu leczenia lub profilaktyki grypy nie jest wymagana (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że stosowanie oseltamiviru u dorosłych i dzieci (< 18 lat) z osłabionym układem odpornościowym prowadzi do zwiększenia przewidywanej ekspozycji (około 5–50 %) aktywnego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłowym układem odpornościowym o porównywalnym klirensie kreatyniny. Ze względu na szeroki zakres bezpieczeństwa aktywnego metabolitu korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. Jednak u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i zaburzeniem funkcji nerek dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniami w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Analiza danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dwóch badań z udziałem pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wykazała brak istotnych dodatkowych korzyści z zastosowania dawek przekraczających dawkę standardową.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie grypy

Flukap jest wskazany u dorosłych i dzieci od 1. roku życia z objawami charakterystycznymi dla grypy, podczas okresu cyrkulacji wirusa grypy. Skuteczność została wykazana, gdy leczenie zostało rozpoczęte w ciągu dwóch dni od pojawienia się objawów.

Profilaktyka grypy

• Profilaktyka grypy u dorosłych i dzieci od 1. roku życia po kontakcie z osobą z klinicznie zdiagnozowaną grypą podczas okresu cyrkulacji wirusa grypy.
• Stosowanie leku Flukap w celu profilaktyki grypy należy rozpatrywać w każdym przypadku indywidualnie, biorąc pod uwagę okoliczności oraz grupę pacjentów, które wymagają ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku niezgodności między wirusem grypy cyrkulującym a wirusem grypy, przeciwko któremu przeprowadzono szczepienie, oraz podczas pandemii) profilaktykę sezonową można stosować u dzieci od 1. roku życia.

Stosowanie leku Flukap nie zastępuje szczepienia przeciwko grypie.

Stosowanie leków przeciwwirusowych w leczeniu i profilaktyce grypy powinno opierać się na oficjalnych rekomendacjach. Decyzja o stosowaniu osetlamiviru w leczeniu i profilaktyce powinna być podejmowana z uwzględnieniem cech wirusów grypy cyrkulujących w danym sezonie, dostępnych informacji o wrażliwości wirusów grypy na leki, wpływu choroby w różnych regionach geograficznych oraz grupach pacjentów.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na osetlamivir fosforan lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Właściwości farmakokinetyczne osetlamiviru, takie jak słabe wiązanie z białkami osocza i metabolizm niezależny od układów CYP450 i glukuronidazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), wskazują na mało prawdopodobne wystąpienie klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami.

Probenecyd

Podczas jednoczesnego stosowania osetlamiviru i probenecydu nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednoczesne podawanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowego szlaku wydzielania kanalikowego w nerkach, prowadzi do podwojenia ekspozycji na aktywny metabolit osetlamiviru.

Amoksycylina

Osetlamivir nie wykazuje interakcji kinetycznej z amoksycyliną, która wydalana jest tym samym szlakiem co osetlamivir, co sugeruje słabe ryzyko konkurencji w tym szlaku.

Wydalanie przez nerki

Klinicznie istotna interakcja z innymi lekami, obejmująca konkurencję o wydzielanie kanalikowe w nerkach, jest mało prawdopodobna ze względu na znane granice bezpieczeństwa większości tych leków, charakterystykę eliminacji aktywnych metabolitów (filtracja kłębuszkowa i anionowa sekrecja kanalikowa) oraz objętość wydalania drogami nerkowymi. Należy jednak zachować ostrożność przy przepisywaniu osetlamiviru pacjentom przyjmującym leki o podobnym szlaku wydalania i wąskim zakresie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylbutazon).

Informacje dodatkowe

Nie stwierdzono farmakokinetycznych interakcji między osetlamivirem a jego aktywnym metabolitem a paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cytydyną, lekami przeciwwymiotnymi (wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, węglan wapnia), rymantrydyną ani warfaryną (u pacjentów przyjmujących stabilne dawki warfaryny i niechorujących na grypę).

W badaniach klinicznych fazy III stosowania osetlamiviru w leczeniu i profilaktyce grypy, osetlamivir fosforan podawano razem z powszechnie stosowanymi lekami, takimi jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (enalapryl, kapoten), diuretyki tiazydowe (bendroflumezid), antybiotyki (penicylina, cefalosporyny, azitromycyna, erytromycyna, doksycyklina), blokery receptorów H2 (ranitydyna, cytydyna), beta-blokery (propranolol), ksantyny (teofilina), sympatykomimetyki (pseudofedryna), opioidy (kodeina), kortykosteroidy, leki rozszerzające oskrzela do inhalacji, leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, paracetamol). Nie odnotowano zmian w profilu bezpieczeństwa ani częstości występowania działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu osetlamiviru z wymienionymi lekami.

Brak mechanizmu interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ozmeltamivir jest skuteczny wyłącznie w chorobach wywołanych wirusami grypy. Nie ma danych dotyczących skuteczności ozmeltamiviru w przypadku chorób wywołanych przez inne patogeny niż wirusy grypy.

Stosowanie leku Flukap nie zastępuje szczepienia przeciwko grypie. Stosowanie leku Flukap nie powinno wpływać na badania dotyczące corocznej szczepionki przeciwko grypie. Ochrona przed grypą trwa tylko podczas przyjmowania tego leku. Flukap należy stosować w leczeniu i profilaktyce grypy wyłącznie w obecności wiarygodnych danych epidemiologicznych wskazujących na obecność wirusa. Wykazano, że wrażliwość krążących szczepów wirusa grypy na lek Flukap wykazuje dużą zmienność, dlatego lekarz powinien przed podjęciem decyzji o stosowaniu leku Flukap wziąć pod uwagę najnowsze informacje dotyczące wrażliwości krążących obecnie wirusów grypy na ozmeltamivir.

Ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwościowe

W okresie pogwarancyjnym po zastosowaniu ozmeltamiviru zgłaszano przypadki anafilaksji oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym toksycznego zespółu martwiczo-zespolikowego (TEN), zespołu Stevensa-Johnsona i wielopostaciowej rumieniowca. W przypadku wystąpienia takich reakcji lub podejrzenia ich wystąpienia należy odstawić lek Flukap i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ciężkie choroby współistniejące

Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ozmeltamiviru u pacjentów z ciężkimi lub niestabilnymi chorobami, u których istnieje nieuniknione ryzyko hospitalizacji.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ozmeltamiviru w leczeniu i profilaktyce grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie zostały ustalone.

Choroby serca / układu oddechowego

Skuteczność ozmeltamiviru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego nie została ustalona. U takich pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania powikłań między grupą leczoną a grupą placebo.

Ciężka niewydolność nerek

Zalecana jest korekta dawki leku Flukap stosowanego w leczeniu i profilaktyce u dorosłych i u młodzieży (≥13 – <18 lat) z ciężką niewydolnością nerek. Brakuje wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 1 roku z niewydolnością nerek, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

U pacjentów z grypą (głównie u dzieci i młodzieży) stosujących ozmeltamivir zaobserwowano przypadki zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Takie zaburzenia odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali tego leku. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia zmian w zachowaniu, a korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia należy starannie ocenić dla każdego pacjenta (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Unieszkodliwianie nieużywanego leku lub leku z przeterminowanym terminem ważności. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwiania należy wykorzystać tzw. system zbiorczego odbioru odpadów, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Grypa wiąże się z negatywnym wpływem na przebieg ciąży, rozwój płodu oraz z ryzykiem poważnych wad wrodzonych, w tym wad serca. Duża liczba danych dotyczących stosowania ozmeltamiviru w czasie ciąży, uzyskanych w okresie pogwarancyjnym i w trakcie badań obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków ekspozycji w I trymestrze ciąży), wskazuje na brak działania malformacyjnego lub toksycznego dla płodu/neonatusa po zastosowaniu ozmeltamiviru.

Jednakże w jednym badaniu obserwacyjnym, mimo braku zwiększonego ogólnego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące poważnych wad wrodzonych serca, zdiagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu, nie były przekonujące. W tym badaniu częstość występowania poważnych wad wrodzonych serca po ekspozycji na ozmeltamivir w I trymestrze ciąży wyniosła 1,76% (7 niemowląt spośród 397 ciąż) w porównaniu do 1,01% w ciążach bez ekspozycji na ozmeltamivir w populacji ogólnej (stosunek ryzyka 1,75, 95% przedział ufności od 0,51 do 5,98). Kliniczne znaczenie tych danych jest niejasne, ponieważ badanie miało ograniczoną liczbę przypadków. Ponadto badanie to nie było wystarczająco duże, aby wiarygodnie ocenić poszczególne typy poważnych wad wrodzonych; ponadto nie było możliwe pełne porównanie kobiet przyjmujących i nieprzyjmujących ozmeltamivir, w szczególności nie ustalono, czy chorowały one na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność reprodukcyjną.

W razie potrzeby zastosowania leku ozmeltamivir w czasie ciąży można go rozważyć, biorąc pod uwagę istniejące dane dotyczące bezpieczeństwa i korzyści, a także patogenność krążącego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią

U karmiących szczurów ozmeltamivir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka matki. Istnieją ograniczone informacje dotyczące matek karmiących piersią, które przyjmowały ozmeltamivir, oraz dotyczące wydzielania ozmeltamiviru do ludzkiego mleka matki. Według niektórych danych ozmeltamivir i jego aktywny metabolit wykryto w mleku matki, jednak ich stężenia były niskie, co może prowadzić do otrzymywania przez niemowlę podterapeutycznej dawki. Biorąc pod uwagę te dane, a także patogenność krążącego szczepu wirusa grypy i stan kobiety karmiącej piersią, można rozważyć zastosowanie ozmeltamiviru, jeśli potencjalna korzyść dla kobiety jest wyraźna.

Plodność

Na podstawie danych przedklinicznych brak dowodów na wpływ ozmeltamiviru na płodność mężczyzn lub kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek Flukap nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułki, mogą otrzymać odpowiednie dawki leku Flukap w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

Dawkowanie

Dawki 75 mg można przyjmować jako:

1 kapsułkę 75 mg, albo

1 kapsułkę 30 mg plus 1 kapsułkę 45 mg.

Dorośli i nastolatkowie w wieku od 13 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku Flukap to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 5 dni u dorosłych i nastolatków (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg.

Dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i nastolatkowie (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg) zalecany schemat dawkowania leku Flukap to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 10 dni (patrz podrozdział „Dawkowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym” poniżej).

Leczenie należy rozpocząć w pierwszym lub drugim dniu wystąpienia objawów grypy.

Profilaktyka po kontakcie. Zalecana dawka leku Flukap w profilaktyce grypy po bliskim kontakcie z zakażoną osobą to 75 mg 1 raz na dobę doustnie przez 10 dni u dorosłych i nastolatków (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg, w tym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i nastolatkowie (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg). Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, nie później niż w ciągu dwóch dni po kontakcie z zakażoną osobą.

Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy. Zalecana dawka w profilaktyce w czasie sezonowej epidemii grypy to 75 mg 1 raz na dobę przez 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, patrz rozdziały „Szczególne wskazania stosowania”, „Działania niepożądane”).

Dzieci w wieku od 1 do 12 lat.

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku Flukap to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 5 dni u dzieci w wieku od 1 roku życia o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę.

Dla dzieci z osłabionym układem odpornościowym w wieku od 1 roku życia o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę, zalecany schemat dawkowania leku Flukap to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 10 dni (patrz podrozdział „Dawkowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym”).

Zalecane dawki osetlamiviru w zależności od masy ciała przedstawiono w tabeli:

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w pierwszym lub drugim dniu pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji. Zalecana dawka ozielatamiviru na profilaktykę po ekspozycji na osobę zakażoną grypą, w zależności od masy ciała, podana jest w tabeli:

Jeśli pacjenci mają trudności z połykaniem kapsułek lub wymagają niższej dawki leku, zaleca się stosowanie Flukap w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej (6 mg/ml).

Profilaktyka w sezonowej epidemię grypy. Profilaktyka w sezonowej epidemię grypy u dzieci w wieku do 12 lat nie była badana.

Dawkowanie w przypadkach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w leczeniu ani profilaktyce u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i farmakokinetykę ozyeltamiviru u dzieci z zaburzeniami funkcji wątroby nie badano.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Leczenie grypy. Korekta dawki ozyeltamiviru jest wymagana u dorosłych i młodzieży (13–17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek i przedstawiono ją w poniższej tabeli:

* Dane uzyskane w wyniku badań u pacjentów poddawanych ciągłemu dializowaniu doustnemu (CAPD); klirens osetlamiviru karboksylanu, jak się oczekuje, będzie wyższy przy stosowaniu automatycznego, cyklicznego dializowania doustnego (CCPD). Tryb leczenia może być zmieniony z CCPD na CAPD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Profilaktyka grypy. Korekta dawki osetlamiviru, konieczna dorosłym i młodzieży (13–17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, przedstawiona jest w tabeli:

* Dane uzyskane w wyniku badań u pacjentów poddawanych stałemu ambulatoryjnemu dializowaniu otrzewnowemu (PAOD); klirens osetelamiviru karboksylanu, jak się oczekuje, będzie wyższy przy stosowaniu automatycznego cyklicznego dializowania otrzewnowego (PCOD). Tryb leczenia może być zmieniony z PCOD na PAOD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Brak wystarczających danych klinicznych, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci poniżej 12 roku życia z zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, z wyjątkiem przypadków umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia funkcji nerek.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie. Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wynosi 10 dni (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”). Korekta dawki nie jest wymagana. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym badano dłuższy okres (do 12 tygodni) profilaktyki sezonowej (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku osetelamiviru w leczeniu grypy u dzieci od 1 roku życia, uzyskane w trakcie badań prospektywnych i retrospektywnych, danych epidemiologicznych oraz danych z okresu po rejestracji, wskazują, że profil bezpieczeństwa u dzieci od 1 roku życia jest porównywalny z ustalonym profilem bezpieczeństwa u dorosłych.

Stosuje się u dzieci od 1 roku życia o masie ciała powyżej 10 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę.

Przedawkowanie.

Zgłoszenia dotyczące przedawkowania otrzymano podczas badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu na rynek leku Flukap. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych.

Działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania pod względem rodzaju i charakteru były podobne do tych, które obserwowano przy stosowaniu dawek terapeutycznych leku Flukap (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nie istnieje specyficzny antydotum.

Dzieci

Częściej zgłaszano przypadki przedawkowania u dzieci niż u dorosłych i nastolatków. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Flukap u dzieci.

Efekty uboczne.

U dorosłych/nastolatków przyjmujących osetamivir w celu leczenia grypy najczęściej występującymi niepożądanymi zjawiskami były nudności i wymioty, przy stosowaniu w celu zapobiegania grypie – nudności. Miały one charakter przemijający, pojawiały się zazwyczaj w pierwszym–drugim dniu leczenia i ustępowały po 1–2 dniach. U dzieci najczęściej występującym niepożądanym zjawiskiem były wymioty. W większości przypadków reakcje niepożądane nie prowadziły do odstawienia leku.

W okresie pogwarancyjnym stosowania osetamiviru rzadko zgłaszano następujące poważne reakcje niepożądane: reakcje anafilaktyczne i anafilaktykoidne, zaburzenia ze strony wątroby (hepatyt błyskawiczny, zaburzenia funkcji wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza, krwawienie przewodu pokarmowego oraz zaburzenia neuropoznawcze (w odniesieniu do zaburzeń neuropoznawczych patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Do opisu częstości występowania reakcji niepożądanych używano następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000). Reakcje niepożądane sklasyfikowano do odpowiedniej kategorii zgodnie z analizą połączonych danych z badań klinicznych.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i nastolatków

Poniżej przedstawiono najczęściej występujące reakcje niepożądane, które zaobserwowano w badaniach stosowania osetamiviru w celu leczenia i zapobiegania grypie u dorosłych i nastolatków oraz w okresie pogwarancyjnym przy stosowaniu zalecanej dawki (75 mg 2 razy na dobę przez 5 dni w celu leczenia i 75 mg 1 raz na dobę przez okres do 6 tygodni w celu zapobiegania).

Profil bezpieczeństwa u pacjentów, którzy otrzymywali osetamivir w celu zapobiegania (75 mg 1 raz na dobę przez okres do 6 tygodni), był podobny do profilu obserwowanego w badaniach leczenia, mimo dłuższego czasu trwania badań mających na celu zapobieganie:

infekcje i inwazje: często — zapalenie oskrzeli, opryszcz zwykły, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok;

zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: rzadko — trombocytopenia;

zaburzenia układu odpornościowego: nieczęsto — reakcja nadwrażliwości; rzadko — reakcje anafilaktyczne i anafilaktykoidne;

zaburzenia psychiczne: rzadko — niepokój, patologiczne zachowanie, lęk, dezorientacja, majaczenie, delirium, halucynacje, koszmary nocne, samookaleczenia;

zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często — ból głowy; często — bezsenność; nieczęsto — zaburzenia świadomości, drgawki;

zaburzenia ze strony narządu wzroku: rzadko — zaburzenia wzroku;

zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: nieczęsto — zaburzenia rytmu serca;

zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często — kaszel, katar, ból gardła;

zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — nudności; często — wymioty, ból brzucha (w tym w górnych odcinkach), niestrawność; rzadko — krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego z krwawieniem;

zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: nieczęsto — podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; rzadko — hepatyt błyskawiczny, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby;

zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto — zapalenie skóry, wysypka, egzema, pokrzywka; rzadko — obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa–Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza; częstość nieznana — uczulenie, obrzęk twarzy;

ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często — zawroty głowy (w tym zawroty głowy typu wirującego), osłabienie, ból, hipertermia, ból kończyn.

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci

Najczęściej występujące reakcje niepożądane, które zaobserwowano w badaniach stosowania osetamiviru w celu leczenia i zapobiegania grypie u dzieci (przy dawkowaniu zależnym od wieku — od 30 mg do 75 mg 1 raz na dobę):

infekcje i inwazje: często — zapalenie ucha środkowego; częstość nieznana — zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok;

zaburzenia ze strony układu nerwowego: często — ból głowy;

zaburzenia ze strony układu krwi i układu limfatycznego: częstość nieznana — limfadenopatia;

zaburzenia ze strony narządu wzroku: często — zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból);

zaburzenia ze strony narządu słuchu i przedsionka: często — ból uszu; nieczęsto — zaburzenia błony bębenkowej;

zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często — kaszel, zatkany nos; często — katar; częstość nieznana — astma (w tym zaostrzenia), krwawienia z nosa;

zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — wymioty; często — nudności, ból brzucha (w tym w górnych odcinkach), niestrawność; częstość nieznana — biegunka;

zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: nieczęsto — zapalenie skóry (w tym zapalenie skóry alergicznego i atopowego).

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Zaburzenia psychiczne i neurologiczne

Grypa może być związana z zaburzeniami neuropoznawczymi, które objawiają się halucynacjami, delirium i nieadekwatnym zachowaniem, w niektórych przypadkach zakończone śmiertelnie. Te zjawiska mogą występować jako przejaw encefalitu lub encefalopatii, ale mogą również występować bez wyraźnego ciężkiego schorzenia.

U chorych na grypę, stosujących osetamivir, odnotowano również przypadki drgawek i delirium (w tym zmiany poziomu świadomości, dezorientacji, nieadekwatnego zachowania, majaczenia, halucynacji, niepokoju, lęku, koszmarów nocnych), które w pojedynczych przypadkach prowadziły do przypadkowych samookaleczeń lub skutku śmiertelnego. Zjawiska te odnotowano głównie u dzieci i nastolatków i często miały nagły początek i szybkie zakończenie. Nie wiadomo, czy zaburzenia neuropoznawcze są związane ze stosowaniem osetamiviru, ponieważ zaburzenia te odnotowano również u chorych na grypę, którzy nie stosowali tego leku.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzowe

U pacjentów z chorobą przypominającą grypę obserwowano zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzowego, w tym przypadki zapalenia wątroby i podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych. Do tych przypadków zaliczono śmiertelny hepatyt fulminansowy/niewydolność wątroby.

Dodatkowe informacje o poszczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w wieku starszym oraz pacjenci z przewlekłymi chorobami serca i układu oddechowego

Badana populacja w celu leczenia grypy obejmowała zdrowych dorosłych/nastolatków oraz pacjentów z czynnikami ryzyka (pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań związanych z grypą, np. pacjentów w wieku starszym oraz pacjentów z przewlekłymi chorobami serca lub układu oddechowego). Ogólnie profil bezpieczeństwa u nastolatków i dorosłych z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego był jakościowo porównywalny do profilu u zdrowych ochotników.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym badano w dwóch badaniach z zastosowaniem standardowej lub wysokiej (podwójnej lub potrójnej) dawki osetamiviru. Profil bezpieczeństwa osetamiviru w tych badaniach odpowiadał profilowi obserwowanemu w poprzednich badaniach klinicznych, w których osetamivir stosowano w leczeniu grypy u pacjentów bez niedoboru odporności z różnych grup wiekowych (pacjentów bez innych chorób lub pacjentów z czynnikami ryzyka [choroby współistniejące serca i/lub układu oddechowego]). Najczęściej występującą reakcją niepożądaną u dzieci z osłabionym układem odpornościowym były wymioty (28%).

Dzieci z astmą oskrzelową

Ogólnie profil reakcji niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo porównywalny do profilu u dzieci zdrowych lub z innymi schorzeniami.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz brak skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blistrze. Po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Miejsce pochodzenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Jednostka III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.