Fluconazol

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego FLUКONAZOL (FLUCONAZOLE)

Skład:

substancja czynna: fluconazol;

1 tabletka zawiera 150 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia ziemniaczana, powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa só kroskarboksymetylowa, stearyna magnezu, hipromeloza (hydroksypropylo-metyloceluloza), dwutlenek tytanu (E 171), talk, polietylenoglikol 6000 (makrogol 6000), polisorbat 80.

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka o kształcie okrągłym, powlekana, biała lub prawie biała, z wypukłymi powierzchniami górną i dolną. Przy podłużnym przekroju i badaniu pod lupą widoczne jest jądro otoczone jednolitą warstwą.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżkowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluconazol, lek przeciwpłochawkowy z grupy triazoli – silny i selektywny inhibitor grzybiczych enzymów niezbędnych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybicowego 14 alfa lanosterol-demetylacji, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybiczego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylo-sterolów koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwpłochawkowe fluconazolu. Fluconazol jest bardziej selektywny wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwpłochawkowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Mechanizm oporności.

Drobnoustroje z rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na środki przeciwpłochawkowe z grupy azoli. Fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju suprainfekcji Candida spp., innych niż C. albicans, które często charakteryzują się niską wrażliwością na fluconazol (C. glabrata) lub opornością na fluconazol (np. C. krusei oraz C. auris). W leczeniu takich przypadków mogą być stosowane alternatywne leki przeciwpłochawkowe.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi oraz biodostępność systemowa przekraczają 90% poziomu osiąganego po wewnątrzżylnym podaniu leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalna stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą niż zwykła dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluconazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz dziennie stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobą paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Fluconazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki oznaczonej izotopami promieniotwórczymi jedynie 11% fluconazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Fluconazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania fluconazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku jest wydalana przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi pozwala na jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także na stosowanie leku raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego u tej grupy pacjentów należy dostosować dawkę fluconazolu. Fluconazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dożylnej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50%.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym zależą od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Ostre kandydowe zapalenie pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Kandydowy balanit, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na Fluconazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Jednoczesne stosowanie Fluconazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących Fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych (na podstawie wyników badań nad interakcją wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie Fluconazolu i innych leków wydłużających odstępek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny, amiodaronu i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie Fluconazolu i poniżej wymienionych leków.

Cyzipryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalną tachykardię komorową typu „torsade de pointes” u pacjentów stosujących jednocześnie Fluconazol i cyziprydę. Jednoczesne stosowanie 200 mg Fluconazolu raz dziennie i 20 mg cyziprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyziprydy we krwi i wydłużenia odstępku QT. Jednoczesne stosowanie Fluconazolu i cyziprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: zgłaszano przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępku QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy azoli i terfenadynę. Stosowanie Fluconazolu w dawce 200 mg na dobę nie wywołało wydłużenia odstępku QTc. Stosowanie Fluconazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że dawki Fluconazolu 400 mg na dobę lub wyższe istotnie zwiększają stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie Fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu Fluconazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę, jednoczesne stosowanie z terfenadyną wymaga dokładnego monitorowania stanu pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie Fluconazolu i astemizolu może zmniejszać klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odstępku QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie Fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozed i chinidyna: jednoczesne stosowanie Fluconazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny. Wzrost stężenia pimozedu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odstępku QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie Fluconazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i Fluconazolu może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępku QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, nagłej zatrzymania serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie Fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do hamowania metabolizmu amiodaronu. Obserwowano związek między stosowaniem amiodaronu a wydłużeniem odstępku QT. Jednoczesne stosowanie Fluconazolu i amiodaronu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Fluconazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna: Fluconazol może powodować wzrost stężenia halofantryny we krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępku QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, nagłego zatrzymania serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie Fluconazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na Fluconazol.

Jednoczesne spożycie pokarmu, cymetydyny, środków przeciwwkwasowych lub późniejsze napromienianie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie Fluconazolu po jego podaniu doustnym.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie Fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania Fluconazolu o 20%. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki Fluconazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu zdrowym ochotnikom przyjmującym Fluconazol zwiększyło stężenie Fluconazolu we krwi o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania Fluconazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ Fluconazolu na inne leki.

Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto Fluconazol jest inhibitorem CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko wzrostu stężenia we krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z Fluconazolem. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczna jest dokładna obserwacja pacjentów. Hamujący wpływ Fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i Fluconazolu w dawce 400 mg obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina: Fluconazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie Fluconazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i zakażonych myszy z obniżoną odpornością doprowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwwadzące: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, przy jednoczesnym stosowaniu Fluconazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu Fluconazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne wydłużenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwkrzepliwe z grupy kumaryn lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepliwego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie Fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie Fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie Fluconazolu w dawce 200 mg na dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu Fluconazolu i triazolamu obserwowano wzmacnianie i przedłużanie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi podczas leczenia Fluconazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina: Fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluconazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna kontrola występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu Fluconazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrosły odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i Fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i Fluconazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i Fluconazolu. Ponadto wykazano, że Fluconazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Wzrost stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie Fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna, simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: Fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu Fluconazolu w dawce 200 mg na dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg na dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: Fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazol zwiększa stężenie sirolimusu we krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem dostosowania dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów działania leku.

Takerolimus: Fluconazol może zwiększać stężenie takerolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wewnątrzżylnej aplikacji takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Podwyższone poziomy takerolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takerolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: Fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: Fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i Fluconazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe: przy jednoczesnym stosowaniu z Fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu Fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrosły odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Fluconazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: Fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg Fluconazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek ostrej niewydolności nadnerczy u pacjenta po przeszczepie wątroby na tle stosowania prednizony, który rozwinął się po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia Fluconazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania Fluconazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów stosujących przez dłuższy czas jednocześnie Fluconazol i prednizon w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania Fluconazolu.

Ryfabutyna: Fluconazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu Fluconazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy brać pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: Fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między Fluconazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika: przy jednoczesnym stosowaniu Fluconazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z Fluconazolem.

Teofilina: stosowanie Fluconazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny we krwi o 18%. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn należy monitorować występowanie objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić po pojawieniu się objawów toksyczności.

Alkaloidy z winorośli: Fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli we krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta stosującego jednocześnie kwas transretinowy (kwasowa forma witaminy A) i Fluconazol wystąpiły działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu Fluconazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i Fluconazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) ochotnikom męskim doprowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub Fluconazolu eliminuje ten efekt. Przy stosowaniu worykonazolu po Fluconazolu należy obserwować występowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: Fluconazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45% przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zidowudyny był również wydłużony o około 128% po zastosowaniu kombinacji Fluconazolu i zidowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować występowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych między nimi.

Doustne środki antykoncepcyjne: przy stosowaniu Fluconazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu Fluconazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano wzrost AUC etynilostradiolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie Fluconazolu w wymienionych dawkach rzadko może wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych skojarzonych.

Iwakaftor: jednoczesne stosowanie z iwakaforem, wzmacniaczem przewodności transbłonowego regulatora mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję iwakaforu 3-krotnie, a hydroksymetyliwakaforu (M1) – 1,9-krotnie. U pacjentów jednoczesnie stosujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak fluconazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaforu do 150 mg raz dziennie.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Dermatofitoza. W leczeniu dermatofitozy u dzieci flukenazol nie wykazuje skuteczności przewyższającej griseofulwinę, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego leku nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny grzybica, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza. Dlatego nie ma zaleceń dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może również dotyczyć flukenazolu, choć rzadko. Niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem opisano w sekcji „Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdza się odchylenia wyników badań funkcji wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwałe nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiążą się z wydłużeniem interwału QT na elektrokardiogramie. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak strukturalne choroby serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane.

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesnego stosowania halofantryny i flukenazolu nie zaleca się.

Reakcje dermatologiczne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój wyprysków egfoliatywnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz. Pacjenci zakażeni HIV są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemiczną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zespół wielopostaciowej rumieniowatej należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS).

Podwyższona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Flukenazol jest również inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji innymi gatunkami Candida poza C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej, będącej konsekwencją niepowodzenia leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp’a i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), zanim dojdzie do zajścia w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które w pierwszym trymestrze ciąży otrzymały dawkę skumulowaną ≤ 150 mg flukenazolu, nie wskazują na zwiększone ogólne ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym wpływ przyjmowania doustnego flukenazolu w pierwszym trymestrze był skojarzony z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawkę skumulowaną ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które otrzymały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które otrzymały dawki skumulowane powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) dla dawki 150 mg doustnego flukenazolu oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg flukenazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po zastosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z brakiem stosowania flukenazolu i/lub stosowaniem azoli miejscowych.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u niemowląt, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidalnego grzybicy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należą: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, krzywizna kości udowej i syndaktylia promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować zwykłych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w okresie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga niższe stężenie niż we krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki flukenazolu wynoszącej 200 mg lub mniej.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki należy połykać całkowicie. Przyjmowanie leku nie zależy od posiłku.

Dorośli.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

W przypadku braku objawów zaburzeń czynności nerek stosuje się zwykłą dawkę przeznaczoną dla dorosłych.

Zaburzenia czynności nerek.

Fluconazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. W przypadku pojedynczego stosowania leku nie ma potrzeby modyfikowania dawki u tej kategorii pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej kategorii pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fluconazolu w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo istnienia kompletnych danych dotyczących stosowania leku u dzieci. W przypadku nagłej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki przeznaczone dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Istnieją doniesienia o przedawkowaniu fluconazolu; zgłaszano halucynacje oraz zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić leczenie objawowe wspierające, a w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Fluconazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie fluconazolu w osoczu krwi o około 50%.

Niepożądane działania.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: anemia, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: obniżenie apetytu, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, drżenie.

Ze strony narządów słuchu i przedsionkowego aparatu: zawroty głowy.

Ze strony serca: paroksyzmalne tachyarytmie komorowe typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST), fosfatazy alkalicznej, cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny, niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, swędzenie, dermatopatia lekowa (w tym stała dermatopatia lekowa), pokrzywka, nadmierne pocenie się, toksyczne martwica nabłonka epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna egzantematyko-płaszczkowa pustulkoza, egzfoliatywny zapalenie skóry, obrzęk naczyniopochodny, obrzęk twarzy, łysienie. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) związane z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: zwiększona zmęczalność, niedoból, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z takimi występującymi u dorosłych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

W oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 tabletce o dawce 150 mg w blistrze; po 1 blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria sprzedaży.

Bez recepty.

Producent.

Spółka Akcyjna „Technologia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 20300, obwód czerczeński, miasto Uman, ulica Stara Prorizna, dom 8.

INSTRUKCJA

do stosowania leku

FLUCONAZOL

(FLUCONAZOLE)

Skład:

substancja czynna: Fluconazol;

1 tabletka zawiera Fluconazolum 50 mg, 100 mg, 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydras, amylum solani, povidonum, silicesium dioxydum colloidale anhydricum, natrii croscarmellosum, magnesium stearicum, hypromellosum (hydroxypropyl-methylcellulosum), titanium dioxide (E 171), talcum, polyethylenglycolum 6000 (macrogolum 6000), polysorbatum 80.

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powlekane, białe lub prawie białe, z wypukłymi powierzchniami górną i dolną. Przy podłużnym przekroju i badaniu pod lupą widoczne jest jądro otoczone jednym ciągłym warstwą.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluconazol, lek przeciwdrożdżakowy z grupy triazoli, jest silnym i selektywnym inhibitorem grzybiczych enzymów niezbędnych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie 14 alfa-lanosterol-demetylacji, katalizowanej przez cytochrom P450, co stanowi nieodzowny etap biosyntezy grzybicznego ergosterolu. Akumulacja 14 alfa-metylo-sterolów koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżakowe fluconazolu. Fluconazol jest bardziej selektywny wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro.

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżakowe wobec gatunków Candida, które występują najczęściej (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Mechanizm oporności.

Drobnoustroje z rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na środki przeciwdrożdżakowe z grupy azoli. Fluconazol wykazuje wysokie wartości minimalnej stężenia hamującego (MIC) wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki nadkażenia Candida spp., innych niż C. albicans, które często charakteryzują się niską wrażliwością na fluconazol (C. glabrata) lub są oporne na fluconazol (np. C. krusei oraz C. auris). W leczeniu takich przypadków mogą być stosowane alternatywne leki przeciwdrożdżakowe.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz dostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stanie osiągane jest w 90% na drugi dzień leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluconazolu w ślinie i w odkrzesie jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz na dobę stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 µg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 µg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie fluconazolu na 7. dzień leczenia wynosiło 23,4 µg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 µg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 µg/g u zdrowych ochotników i 1,8 µg/g u pacjentów z chorobami paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja.

Fluconazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% fluconazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Fluconazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania fluconazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydala się z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.
Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe podanie leku w leczeniu kandydozy pochwy, a także stosowanie leku raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego u tej grupy pacjentów należy dostosować dawkę fluconazolu. Fluconazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dożylnej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50%.

Pacjenci starsi.

Zmiany farmakokinetyki u pacjentów starszych zależą od parametrów czynności nerek.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie następujących chorób u dorosłych:

• zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez Cryptococcus;
• kokioidioza;
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydoza gardła i przełyku, kandydurię, przewlekłe kandydozy skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza (kandydoza spowodowana używaniem protez zębowych), gdy lokalne stomatologiczne środki higieniczne są nieskuteczne;
• bakterycka kandydoza pochwy, ostra lub nawracająca, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• kandydowy balanit, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• dermatomikozy, w tym mikozę stóp, mikozę gładkiej skóry, grzybicę pachwinową, różnorodny łupież oraz grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomikozę wywołaną przez dermatofity, gdy zastosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Profilaktyka następujących chorób u dorosłych:

• nawrotu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Cryptococcus u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia;
• nawrotu kandydozy gardła lub przełyku u chorych z HIV z wysokim ryzykiem jej wystąpienia;
• zmniejszenie częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku);
• profilaktyka grzybiczych infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego otrzymujący chemioterapię lub pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi).

Dzieci.

Zwykle możliwe jest stosowanie leku u dzieci od 5. roku życia.

Fluconazol może być stosowany u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Cryptococcus oraz w profilaktyce infekcji kandydowych u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia.

Terapię lekiem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i innych badań laboratoryjnych; po otrzymaniu wyników należy odpowiednio dostosować terapię antybakteryjną.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na fluconazol, inne związki azolowe lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cysaprydu, astemizolu, pimozedu, chinidyny, amiodaronu i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków.

Cysapryd: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie stosujących fluconazol i cysapryd. Jednoczesne stosowanie 200 mg fluconazolu raz dziennie i 20 mg cysaprydu cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cysaprydu w osoczu krwi oraz do wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i cysaprydu jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów stosujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednocześnie z terfenadyną. Przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu fluconazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozed i chinidyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny. Zwiększenie stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i fluconazolu potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłego zatrzymania serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do hamowania metabolizmu amiodaronu. Obserwowano związek między stosowaniem amiodaronu a wydłużeniem odstępu QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i amiodaronu jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i poniższych leków.

Halofantryna: fluconazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłego zatrzymania serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na fluconazol.

Jednoczesne spożycie pokarmu, cymetydyny, środków przeciwwymiotnych lub późniejsze napromienianie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluconazolu po jego doustnym stosowaniu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półwydalenia fluconazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki fluconazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu zdrowym ochotnikom, którzy otrzymywali fluconazol, zwiększyło stężenie fluconazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania fluconazolu u pacjentów jednoczesnie otrzymujących diuretyki.

Wpływ fluconazolu na inne leki.

Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto fluconazol jest inhibitorem CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentalnie potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem. Dlatego należy stosować takie kombinacje leków z ostrożnością; konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półwydalenia.

Alfentanil: przy jednoczesnym stosowaniu alfentanilu w dawce 20 μg/kg i fluconazolu w dawce 400 mg obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczne dostosowanie dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina: fluconazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy dostosować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie fluconazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalną odpornością i zakażonych myszy z obniżoną odpornością doprowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwkrzepne: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie stosujących leki przeciwkrzepne z grupy kumaryn lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepnego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półwydalenia odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półwydalenia triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi, który przebywa leczenie fluconazolem, należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagonisty wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluconazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksib: przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększyły się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluconazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i fluconazolu. Ponadto wykazano, że fluconazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus).

Cyklosporyna: fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: fluconazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem dostosowania dawki syrolimusu w zależności od stężenia i efektów działania leku.

Takrolimus: fluconazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy krwi do 5-krotnie przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzykiwaniu dożylnej takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan: fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i fluconazolu może być konieczne dostosowanie dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe: przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększyły się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen zwiększyły się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Fluconazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. napekson, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowy monitoring działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina: fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluconazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy prowadzić monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluconazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania fluconazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednoczesnie stosują fluconazol i prednizolon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania fluconazolu.

Ryfabutyna: fluconazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki oka. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między fluconazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyraźne. Może być konieczne dostosowanie dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonilomocznika: przy jednoczesnym stosowaniu fluconazol przedłuża okres półwydalenia doustnych pochodnych sulfonilomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid). Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonilomocznika przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem.

Teofilina: stosowanie fluconazolu po 200 mg przez 14 dni doprowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn należy ustalić nadzór w celu wykrywania objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Alkaloidy z winorośli: fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winkristyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie stosującego kwas transretinowy (kwasowa forma witaminy A) i fluconazol obserwowano działania niepożądane ze strony OUN w postaci pseudotumoru mózgu, które ustąpiły po odstawieniu fluconazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluconazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) ochotnikom płci męskiej doprowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluconazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluconazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: fluconazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półwydalenia zidowudyny był również przedłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji fluconazolu i zidowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: nie wykazano żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych między nimi.

Środki antykoncepcyjne doustne: przy stosowaniu fluconazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. To wskazuje, że wielokrotne stosowanie fluconazolu w tych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych skojarzonych.

Iwakaftor: jednoczesne stosowanie z iwakafotorem, wzmacniaczem przewodnictwa białka regulacyjnego przewlekłego zapalenia oskrzeli, zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie, a na hydroksymetylowiwakaftor (M1) – 1,9-krotnie. U pacjentów jednoczesnie stosujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak fluconazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakafotru do 150 mg raz dziennie.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zakażenia grzybicze skóry głowy i ciała (dermatofitozy). W leczeniu dermatofitoz u dzieci Fluconazol nie wykazuje skuteczności przewyższającej skuteczność griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego lek ten nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitoz.

Kryptokokoz. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność Fluconazolu w leczeniu kryptokokozów innych lokalizacji (np. kryptokokoz płuc, kryptokokoz skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność Fluconazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikozę, histoplazmozę oraz sporotrychozę skórno-limfatyczną, dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz dział „Sposób i dawki stosowania”).

Niedoczynność kory nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niedoczynność kory nadnerczy, co może dotyczyć również Fluconazolu, choć zdarza się to rzadko. Niedoczynność kory nadnerczy związana z leczeniem współbieżnym opisana jest w sekcji „Wpływ Fluconazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie Fluconazolu wiąże się z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem Fluconazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez Fluconazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po odstawieniu leku.

Pacjentów, u których podczas stosowania Fluconazolu stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy poddać dokładnemu nadzorowi pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwałe nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takiej sytuacji należy natychmiast przerwać stosowanie Fluconazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym Fluconazol, są związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie EKG. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT oraz napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odstęp QT.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem wystąpienia arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QTc oraz metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane.

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odstęp QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i Fluconazolu nie jest zalecane.

Reakcje skórne. Podczas stosowania Fluconazolu rzadko opisywano występowanie wyprysków egfoliatywnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Pacjenci zakażeni HIV są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem Fluconazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie Fluconazolu.

Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespoł DRESS).

Zwiększona wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano wystąpienie reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Fluconazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 oraz umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Ponadto Fluconazol jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie Fluconazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i Fluconazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei, C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na Fluconazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej, co jest konsekwencją niepowodzenia leczenia. Dlatego zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na Fluconazol.

Składniki pomocnicze. Preparat zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy podawać tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub laktacji.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki pojedynczej należy odczekać okres eliminacji Fluconazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), zanim nastąpi ciąża (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Kobietom w wieku rozrodczym podczas długotrwałych cykli leczenia należy rozważyć możliwość zastosowania środków zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały Fluconazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały Fluconazolu lub stosowały azole miejscowe w tym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjęły dawkę kumulatywną ≤ 150 mg Fluconazolu w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ogólne ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym działanie w pierwszym trymestrze doustnego przyjmowania Fluconazolu wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które przyjęły dawkę kumulatywną ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które przyjmowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które przyjęły dawki kumulatywne powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) dla dawki 150 mg doustnego przyjmowania Fluconazolu oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg Fluconazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu Fluconazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metanaliza 5 badań obserwacyjnych przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały Fluconazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy Fluconazol nie był stosowany lub stosowano azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wrodzone wady rozwojowe u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) Fluconazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokszydiomikozę. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, wygięcie kości udowej oraz synostoza promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem Fluconazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek Fluconazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia Fluconazolem w czasie ciąży, chyba że jest to konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek Fluconazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia Fluconazolem w czasie ciąży, chyba że w leczeniu infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Fluconazol przenika do mleka matki i osiąga niższe stężenie niż we krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki Fluconazolu wynoszącej 200 mg lub mniej.

Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu Fluconazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek Fluconazolu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu Fluconazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi urządzeniami mechanicznymi.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka dzienna fluconazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Lek stosuje się doustnie lub dożylnie w formie infuzji. Sposób podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną lub odwrotnie.

Tabletki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorosłym.

Toksoplazmoza.

• Leczenie oponowych zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych Cryptococcus: dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg na dobę. Czas trwania leczenia zazwyczaj wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom oponowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidoza.

Zalecana dawka wynosi 200–400 mg na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane stosowanie dawki 800 mg na dobę.

Inwazyjne kandydozy.

Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg na dobę. Zazwyczaj zalecany okres leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie od pierwszych negatywnych wyników posiewu krwi oraz ustąpienia objawów i objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia może być wydłużony.
• Przewlekła atroficzna kandydoza: zalecana dawka wynosi 50 mg na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z obniżoną odpornością.

Profilaktyka kandydoidalnych infekcji u pacjentów z długotrwałą neutropenią.

Zalecana dawka wynosi 200–400 mg. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Kandydozy narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydowy balanit: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom nawracających kandydoz pochwy (4 lub więcej przypadków w roku): zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz co 3 dni. Należy podać łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg 1 raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermitomycy.

• Grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu lub 50 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie grzybicy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież różowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg 1 raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onychomycosis: zalecana dawka wynosi 150 mg 1 raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować aż do wyrastania zdrowego paznokcia na miejscu zakażonego. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zazwyczaj trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Dzieciom.

Zwykle możliwe jest stosowanie leku od 5. roku życia.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Fluconazol stosuje się 1 raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano poniżej. Farmakokinetyka fluconazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju dorastania lekarz powinien ocenić, jaka dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. U dzieci klirens fluconazolu jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydoz narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, pomimo kompletnych danych dotyczących stosowania leku u dzieci. Jeśli istnieje pilna potrzeba zastosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/ dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/ dobę. Dawkę początkową można zastosować w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagi.

Inwazyjne kandydozy, oponowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane Cryptococcus: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/ dobę w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom oponowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/ dobę w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg/ dobę w zależności od nasilenia i czasu trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Pacjentom w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od stanu funkcji nerek (patrz poniżej).

Pacjentom z niewydolnością nerek.

Przy jednorazowym stosowaniu nie należy korygować dawki fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg w zależności od wskazań. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazań) należy obliczyć zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnemu dializowaniu powinni otrzymywać 100 % zaleconej dawki po każdym dializowaniu. W dniach, w których dializa nie jest wykonywana, pacjent powinien otrzymać dawkę skorygowaną w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Zastosowanie leku jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Istnieją doniesienia o przedawkowaniu fluconazolu; jednocześnie opisywano halucynacje i zachowania paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawową terapię wspierającą, a w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Fluconazol jest wydalany w znacznym stopniu z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu krwi o około 50 %.

Efekty uboczne.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: anemia, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia pokarmowe: spadek apetytu, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, drżenie.

Ze strony narządu słuchu i aparatu przedsionkowego: zawroty głowy.

Ze strony serca: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST), fosfatazy alkalicznej, cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny, niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, swędzenie, dermatopatia lekowa (w tym ustalony dermatopatia lekowa), pokrzywka, nadmierna potliwość, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulosis, odłupujące zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wypadanie włosów. Opisywano reakcje leków z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS), związane z leczeniem fluconazolem (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: zwiększona zmęczalność, niedowłady, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstotliwość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

W oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 tabletki o dawce 50 mg i 100 mg w blistrze; po 1 blisterze w opakowaniu kartonowym.

Po 7 tabletek o dawce 50 mg i 100 mg w blistrze; po 1 blisterze w opakowaniu kartonowym.

Po 10 tabletek o dawce 50 mg i 100 mg w blistrze; po 1 blisterze w opakowaniu kartonowym.

Po 10 tabletek o dawce 50 mg i 100 mg w blistrze; po 100 blisterów w pudełku kartonowym.

Po 1 tabletce o dawce 150 mg w blistrze; po 2 blisterach w opakowaniu kartonowym.

Po 2 tabletki o dawce 150 mg w blistrze; po 1 blisterze w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Przedsiębiorstwo Akcyjne „Technologia”.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 20300, obwód czerkaski, miasto Uman, ulica Stara Prorizna, dom 8.