Fluconazolo: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO (FLUCONAZOLE)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 compressa contiene 150 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di patate, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, sodio croscarmellosa, stearato di magnesio, ipromellosa (idrossipropil-metilcellulosa), biossido di titanio (E 171), talco, polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, rivestite, di colore bianco o quasi bianco, con superficie superiore e inferiore convessa. All'osservazione al microscopio, il taglio mostra un nucleo circondato da un unico strato continuo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli, è un potente e selettivo inibitore degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il meccanismo principale della sua azione consiste nell'inibizione della 14 alfa lanosterolo demetilazione fungina, mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metil correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo verso gli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alla dose di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica contro le specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

Inoltre, il fluconazolo mostra in vitro attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione minima inibitoria contro ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che riduce l'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di sovrainfezione da Candida spp., oltre C. albicans, spesso con bassa sensibilità al fluconazolo (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad esempio C. krusei e C. auris). Per il trattamento di tali casi possono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% di quelli ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento, se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte alte concentrazioni di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al settimo giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nell'unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcati con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, nonché un inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente la somministrazione singola del farmaco nel trattamento della candidiasi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario modificare la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Pazienti anziani.

Le modifiche della farmacocinetica nei pazienti anziani dipendono dai parametri della funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è appropriata.

Candidosi balanite, quando la terapia locale non è appropriata.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al Fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Associazione contemporanea di Fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono Fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati dello studio sull’interazione con somministrazione ripetuta).
Associazione contemporanea di Fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina, amiodarone ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata l’associazione di Fluconazolo con i seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati casi di reazioni avverse cardiache, compresa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente Fluconazolo e cisapride. L’assunzione contemporanea di 200 mg di Fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. L’associazione di Fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: sono stati riportati casi di gravi aritmie cardiache indotte dal prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente agenti antifungini azolici e terfenadina. Con l’assunzione di Fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. L’assunzione di Fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che dosi di Fluconazolo pari o superiori a 400 mg/giorno aumentano significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. L’associazione di Fluconazolo in dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»). Nell’assunzione concomitante di Fluconazolo in dosi inferiori a 400 mg/giorno e terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: l’associazione di Fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione contemporanea di Fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina: l’associazione di Fluconazolo con pimozide o chinidina può inibire il metabolismo di pimozide o chinidina. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L’associazione contemporanea di Fluconazolo con pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina: l’associazione contemporanea di eritromicina e Fluconazolo può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di arresto cardiaco improvviso. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Amiodarone: l’associazione contemporanea di Fluconazolo con amiodarone può inibire il metabolismo dell’amiodarone. È stato osservato un legame tra l’assunzione di amiodarone e il prolungamento dell’intervallo QT. L’associazione contemporanea di Fluconazolo e amiodarone è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata l’associazione contemporanea di Fluconazolo con i seguenti medicinali.

Halofantrina: il Fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. L’associazione contemporanea di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di arresto cardiaco improvviso. Si raccomanda di evitare l’associazione di questi medicinali.

L’associazione di Fluconazolo con i seguenti medicinali richiede cautela e adeguamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul Fluconazolo.

L’assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi o esposizione successiva a radiazioni totali corporee per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del Fluconazolo per via orale.

Rifampicina: l’assunzione contemporanea di Fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell’AUC del 25% e un accorciamento della semivita di eliminazione del Fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di Fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, l’assunzione ripetuta di idroclorotiazide in volontari sani che assumevano Fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di Fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico di Fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del Fluconazolo su altri medicinali.

Il Fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Inoltre, il Fluconazolo inibisce il CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate o documentate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze che sono metabolizzate dal CYP2C9 e dal CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al Fluconazolo. Pertanto, tali associazioni devono essere utilizzate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del Fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione, a causa della sua lunga emivita.

Alfentanil: durante l’assunzione contemporanea di alfentanil alla dose di 20 µg/kg e Fluconazolo alla dose di 400 mg, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina: il Fluconazolo potenzia l’effetto dell’amittiriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amittiriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amittiriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: l’assunzione contemporanea di Fluconazolo e anfotericina B in topi infetti con sistema immunitario normale e in topi infetti con immunosoppressione ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri agenti antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente Fluconazolo e warfarin. Nell’assunzione concomitante di Fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di Fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha determinato un significativo aumento della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. L’assunzione contemporanea di Fluconazolo alla dose di 200 mg e midazolam alla dose di 7,5 mg per via orale ha determinato un aumento dell’AUC e della semivita di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. L’assunzione di Fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno e triazolam alla dose di 0,25 mg per via orale ha determinato un aumento dell’AUC e della semivita di triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Nell’assunzione concomitante di Fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con Fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di quest’ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il Fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e provoca un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il Fluconazolo può potenzialmente aumentare l’esposizione sistemica degli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di reazioni avverse.

Celecoxib: nell’assunzione concomitante di Fluconazolo (200 mg/giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Nell’assunzione concomitante di celecoxib e Fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: l’assunzione concomitante di ciclofosfamide e Fluconazolo determina un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso letale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e Fluconazolo. Inoltre, è stato dimostrato che il Fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria; pertanto, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: l’associazione di Fluconazolo con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina) aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario l’uso concomitante di questi farmaci, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e un monitoraggio del livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il Fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Nell’assunzione concomitante di Fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il Fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il Fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il Fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con somministrazione orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 a livello intestinale. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il Fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo recettoriale dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio continuo della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: il Fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Nell’assunzione concomitante di metadone e Fluconazolo potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): nell’assunzione concomitante con Fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di flurbiprofene da solo. Analogamente, nell’assunzione concomitante di Fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di ibuprofene racemico da solo.

Il Fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico delle reazioni avverse e degli effetti tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.

Fenitoina: il Fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. L’assunzione ripetuta contemporanea di 200 mg di Fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa determina un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Nell’assunzione concomitante di questi medicinali è necessario monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente dopo trapianto epatico che assumeva prednisone, sviluppatasi dopo l’interruzione di un trattamento di tre mesi con Fluconazolo. L’interruzione di Fluconazolo probabilmente ha determinato un aumento dell’attività del CYP3A4, causando un’accelerazione del metabolismo del prednisone. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire l’insufficienza surrenalica dopo l’interruzione di Fluconazolo.

Rifabutina: il Fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, determinando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Nell’assunzione concomitante di Fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Nell’uso di questa combinazione farmacologica si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir: il Fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55%, inibendo il metabolismo epatico di saquinavir tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra Fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: nell’assunzione concomitante, il Fluconazolo prolunga la semivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando assunti contemporaneamente a Fluconazolo.

Teofillina: l’assunzione di Fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha determinato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di effetti tossici della teofillina per altre ragioni, è necessario un monitoraggio per la comparsa di segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Alcaloidi della vinca: il Fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), determinando effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e Fluconazolo sono comparse reazioni avverse a carico del SNC, come pseudotumore cerebrale, che sono scomparse dopo l’interruzione di Fluconazolo. Questi medicinali possono essere utilizzati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di reazioni avverse a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4): l’assunzione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e Fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in volontari maschi ha determinato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di assunzione di voriconazolo o Fluconazolo elimini tale effetto. Nell’assunzione di voriconazolo dopo Fluconazolo è necessario monitorare la comparsa di effetti collaterali associati a voriconazolo.

Zidovudina: il Fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. La semivita della zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo l’assunzione concomitante di Fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali è necessario monitorare la comparsa di reazioni avverse legate all’assunzione di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative tra i due farmaci.

Contraccettivi orali: con l’assunzione di Fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di Fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo del 40% e del levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l’assunzione ripetuta di Fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: l’associazione con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e a ivacaftor idrossimetilico (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come Fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Dermatofitosi. Per il trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina in termini di efficacia e l'indice di efficacia complessivo è inferiore al 20%. Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze di efficacia del fluconazolo per il trattamento di localizzazioni di criptococcosi diverse (ad esempio criptococcosi polmonare e cutanea) sono insufficienti; pertanto non vi sono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali infezioni.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze di efficacia del fluconazolo per il trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non vi sono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali infezioni.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e questo effetto potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata a trattamento concomitante è descritta nel paragrafo «Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti nei quali si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per il possibile sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del medicinale. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti affetti da AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee che possono essere correlate all'uso di fluconazolo, il trattamento successivo con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi di reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C9 e un inibitore moderato dell'enzima CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ampio indice terapeutico ristretto, metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Candidosi. Studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Tali specie sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una ridotta sensibilità al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa terapeutica antifungina, conseguente all'insuccesso del trattamento. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diverse specie di Candida al fluconazolo.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. Ai pazienti con rari patologie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non deve essere somministrato questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Nelle donne in età fertile sottoposte a cicli prolungati di trattamento, si deve considerare la possibilità di utilizzare un metodo contraccettivo per tutta la durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno ricevuto azoli topici nello stesso periodo.

I dati di diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo durante il primo trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'esposizione al primo trimestre all'assunzione orale di fluconazolo è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per 150 mg di assunzione orale di fluconazolo e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento di breve durata non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Il fluconazolo penetra nel latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori rispetto a quelle nel plasma. L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 200 mg o meno.

L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare vertigini o convulsioni durante il trattamento. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le compresse devono essere ingerite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale deve essere assunto per via orale in dose singola di 150 mg.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si deve utilizzare la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzione renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. Quando il medicinale viene somministrato in dose singola, non è necessario aggiustare la dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni riguardo all'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del fluconazolo per il trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati esaustivi sull'uso del medicinale nei bambini. Se vi è un'urgente necessità di somministrare il medicinale agli adolescenti (dai 12 ai 17 anni di età), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo; sono state contemporaneamente segnalate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico e di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; un diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: anemia, agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi.

Disturbi metabolici e nutrizionali: riduzione dell'appetito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, sonnolenza.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto, tremore.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: vertigini.

Disturbi cardiaci: tachicardia ventricolare parossistica di tipo "torsione di punta", allungamento dell'intervallo QT.

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina, insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, aumento della sudorazione, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia. Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associate al trattamento con Fluconazolo (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: facile affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Bambini.

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e di anomalie nei test di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Nella confezione originale, a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

1 compressa da 150 mg in blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Libera vendita senza prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni «Tehnolog».

Indirizzo dell'azienda produttrice e sede operativa.

Ucraina, 20300, Oblast' di Cerkasy, città di Uman', via Stara Prorizna, 8.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

FLUCONAZOLO

(FLUCONAZOLE)

Composizione:

principio attivo: Fluconazolo;

1 compressa contiene Fluconazolo 50 mg, 100 mg, 150 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di patate, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, sodio croscarmellosa, magnesio stearato, ipromellosa (idrossipropil-metilcellulosa), biossido di titanio (E 171), talco, polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, rivestite, di colore bianco o quasi bianco, con superficie superiore e inferiore convessa. Al taglio, osservando al microscopio, si nota un nucleo circondato da uno strato uniforme.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Fluconazolo, un agente antimicotico della classe dei triazoli, è un inibitore potente e selettivo degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il suo meccanismo d'azione primario è l'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di 14 alfa-metil-steroli correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo verso gli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influisce sui livelli plasmatici di testosterone negli uomini né sui livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alla dose di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che l'assunzione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti dei ceppi di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione minima inibitoria (MIC) nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di superinfezione da Candida spp., diversi da C. albicans, che spesso mostrano bassa sensibilità al fluconazolo (C. glabrata) o resistenza al fluconazolo (ad esempio C. krusei e C. auris). Per il trattamento di tali casi possono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito dopo somministrazione orale, con livelli plasmatici e biodisponibilità sistemica superiori al 90% rispetto ai livelli ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore dall'assunzione. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio, pari al 90% del valore finale, viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento se alla prima dose viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla fine del trattamento. Dopo somministrazione di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al giorno 7 del trattamento era di 23,4 µg/g e rimaneva ancora di 7,1 µg/g a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcativa con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, nonché un inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.
Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente l'uso singolo del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario modificare la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Pazienti anziani.

Le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti malattie negli adulti:

meningite da Cryptococcus;
coccidioidomicosi;
candidosi invasive;
candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea e candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
candidosi atrofica cronica (candidosi associata all'uso di protesi dentarie) quando le misure igieniche odontoiatriche locali non sono efficaci;
candidosi vaginale, acuta o recidivante, quando la terapia locale non è appropriata;
balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata;
dermatofitosi, comprese micosi dei piedi, micosi della cute liscia, dermatofitosi inguinale, pitiriasi versicolor e infezioni da candida della pelle, quando è indicata la terapia sistemica;
onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri farmaci non è appropriato.

Prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

recidiva della meningite da Cryptococcus in pazienti ad alto rischio di sviluppare tale infezione;
recidiva della candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare tale infezione;
riduzione della frequenza delle recidive della candidosi vaginale (4 o più episodi all'anno);
prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio, pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche).

Bambini.

L'uso del medicinale è generalmente possibile a partire dai 5 anni di età.

Il Fluconazolo può essere utilizzato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite da Cryptococcus e per la prevenzione delle infezioni da candida in pazienti immunodepressi. Il farmaco può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da Cryptococcus nei bambini ad alto rischio di sviluppare tale infezione.

Il trattamento con il farmaco può essere iniziato prima di ottenere i risultati degli esami colturali e di altri esami di laboratorio; dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al Fluconazolo, ad altri composti azolici o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
Somministrazione concomitante di Fluconazolo e terfenadina in pazienti che assumono Fluconazolo ripetutamente in dosi pari o superiori a 400 mg/die (secondo i risultati dello studio sull'interazione con somministrazione ripetuta).
Somministrazione concomitante di Fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina, amiodarone ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di Fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente Fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di 200 mg di Fluconazolo una volta al giorno e di 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e cisapride è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: sono stati riportati casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina. Con l'assunzione di Fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. L'uso di Fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che la somministrazione concomitante di Fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno aumenta significativamente il livello di terfenadina nel plasma. La somministrazione concomitante di Fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra Fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente alla terfenadina, è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di Fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a tale interazione può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di Fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e Fluconazolo può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, arresto cardiaco improvviso. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di Fluconazolo e amiodarone può causare inibizione del metabolismo dell'amiodarone. È stato osservato un legame tra l'uso di amiodarone e il prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e amiodarone è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il Fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, arresto cardiaco improvviso. Si raccomanda di evitare l'uso combinato di questi medicinali.

La somministrazione concomitante di Fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul Fluconazolo.

L'assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o l'irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo osseo non hanno un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del Fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di Fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della semivita del Fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di Fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano Fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di Fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico di Fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del Fluconazolo su altri medicinali.

Il Fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Inoltre, il Fluconazolo è un inibitore del CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dal CYP2C9 e dal CYP3A4 quando somministrati contemporaneamente al Fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere usate con cautela; è necessario un attento monitoraggio del paziente. L'effetto inibitorio del Fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa della sua lunga emivita.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e Fluconazolo alla dose di 400 mg, è stato osservato un aumento doppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina: il Fluconazolo potenzia l'effetto dell'amitriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di Fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da A. fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con altri agenti antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente Fluconazolo e warfarin. Con la somministrazione concomitante di Fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario un attento controllo del tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandioni. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di Fluconazolo dopo assunzione orale di midazolam ha causato un significativo aumento della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di Fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. La somministrazione di Fluconazolo a 200 mg/die e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della semivita di triazolam di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Con la somministrazione concomitante di Fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e una prolungamento degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con Fluconazolo deve essere contemporaneamente somministrata una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il Fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il Fluconazolo può potenzialmente aumentare l'esposizione sistemica agli antagonisti del calcio. Si raccomanda un attento monitoraggio per rilevare effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di Fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e Fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e Fluconazolo porta ad un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso letale di intossicazione da fentanil dovuto a una possibile interazione tra fentanil e Fluconazolo. Inoltre, è stato dimostrato che il Fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto è necessario un attento controllo del paziente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di Fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina) aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario somministrare contemporaneamente questi farmaci, si deve osservare attentamente il paziente per rilevare sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il Fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di Fluconazolo a 200 mg/die e ciclosporina a 2,7 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: il Fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il Fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il Fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale, a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il Fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), responsabile della maggior parte dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II durante l'uso del losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: il Fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e Fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di Fluconazolo, la Cmax e l'AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di Fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Il Fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose del FANS.

Fenitoina: il Fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione ripetuta concomitante di 200 mg di Fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi farmaci si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto di fegato ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con Fluconazolo, mentre era in terapia con prednisone. L'interruzione del Fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando ad un'accelerazione del metabolismo del prednisone. Si deve osservare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del Fluconazolo.

Rifabutina: il Fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando ad un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di Fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l'uso di questa combinazione di farmaci si devono considerare i sintomi di tossicità della rifabutina.

Saqunavir: il Fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir tramite l'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra Fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con la somministrazione concomitante, il Fluconazolo prolunga la semivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al Fluconazolo.

Teofillina: la somministrazione di Fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% della clearance media della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina a dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di sviluppare effetti tossici della teofillina per altre ragioni, si deve effettuare un monitoraggio per rilevare segni di tossicità della teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Alcaloidi della vinca: il Fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione nel plasma degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e Fluconazolo ha manifestato effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, come pseudotumore cerebrale, scomparsa dopo la sospensione del Fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e Fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a volontari maschi ha portato ad un aumento medio della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o Fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo Fluconazolo, si deve effettuare un monitoraggio per rilevare effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il Fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione della clearance della zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. Anche la semivita della zidovudina è stata prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione concomitante di Fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali si deve effettuare un monitoraggio per rilevare effetti indesiderati legati all'uso della zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative tra i due farmaci.

Contraccettivi orali: con l'assunzione di Fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di Fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l'uso ripetuto di Fluconazolo alle dosi indicate difficilmente influisce sull'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: la somministrazione concomitante con ivacaftor, potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e a ivacaftor idrossimetilico (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come Fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Dermatofitosi. Per il trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina in termini di efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze dell'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze dell'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica e questo effetto potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata a trattamento concomitante è descritta nel paragrafo «Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione della terapia.

I pazienti nei quali si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per la comparsa di lesioni epatiche più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con il medicinale. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e con molteplici fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e trattamento concomitante con altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Reazioni cutanee. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti affetti da AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione micotica superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, il trattamento successivo con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione micotica invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C9 e un inibitore moderato dell'enzima CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con una finestra terapeutica stretta, metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Candidosi. Studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida, oltre C. albicans. Tali infezioni sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa alla terapia antifungina, a seguito di mancata risposta al trattamento. Pertanto, si raccomanda di considerare la diffusione della resistenza di diversi tipi di Candida al fluconazolo.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, deve trascorrere un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Durante cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi per l'intera durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo durante il primo trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali. In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'esposizione al primo trimestre all'assunzione orale di fluconazolo è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscolo-scheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose cumulativa ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per una dose orale di 150 mg di fluconazolo e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili riguardo allo sviluppo di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo durante il primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più, per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini figurano: brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo allargamento della fontanella anteriore, curvatura della femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un legame causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in casi di stretta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori rispetto a quelle nel plasma. L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 200 mg o meno.

L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento con il medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non è consigliabile guidare veicoli a motore o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione micotica. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente una singola somministrazione del medicinale.

Se necessario un trattamento ripetuto, la terapia antifungina deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e laboratoristici di attività dell'infezione micotica. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripresentarsi dell'infezione attiva.

Il medicinale deve essere somministrato per via orale o per infusione endovenosa. La modalità di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

Le compresse devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dal pasto.

Adulti.

Criptococcosi.

Trattamento della meningite da Cryptococcus: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg/giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg/giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi.

La dose raccomandata è di 200–400 mg/giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato un dosaggio di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive.

Dose di carico: 800 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg/giorno. La durata del trattamento raccomandata per la candidemia è generalmente di 2 settimane dopo il primo risultato negativo della coltura ematica e la scomparsa dei segni e sintomi di candidemia.

Candidosi delle mucose.

Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento di 100–200 mg/giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg il primo giorno, dose di mantenimento di 100–200 mg/giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg/giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg/giorno per 14 giorni.
Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg/giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della riduzione dell'immunità.

Prevenzione della recidiva di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg/giorno oppure 200 mg 3 volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata.

La dose raccomandata è di 200–400 mg. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

Candidosi vaginale acuta, balanite da Candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
Trattamento e prevenzione della candidosi vaginale recidivante (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg una volta ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermiti micotiche.

Tinea pedis, micosi della cute liscia, dermatite da candida della regione inguinale, infezioni da Candida della cute: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della tinea pedis può protrarsi fino a 6 settimane.
Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2–4 settimane.
Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire fino a quando un'unghia sana cresce al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi sono generalmente necessari rispettivamente 3–6 mesi e 6–12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie può variare tra i pazienti e dipendere dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia a volte rimane alterata.

Bambini.

Il medicinale può generalmente essere utilizzato a partire dai 5 anni di età.

Non deve essere superata la dose giornaliera massima di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale è indicato di seguito. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età compresa tra i 12 anni.

A seconda del peso corporeo e dello sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose (adulta o pediatrica) sia ottimale per il paziente. Nei bambini il clearance del fluconazolo è più elevato rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nel trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite, nonostante dati esaustivi sull'uso del medicinale nei bambini. Se c'è un'urgente necessità di utilizzare il medicinale negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni), devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra i 5 e gli 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento di 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata il primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite criptococcica: dose del medicinale di 6–12 mg/kg/giorno a seconda della gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio: dose del medicinale di 6 mg/kg/giorno a seconda della gravità della malattia.

Prevenzione delle candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del medicinale di 3–12 mg/kg/giorno a seconda dell'intensità e della durata della neutropenia indotta (vedi dosi per adulti).

Anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale.

Nel caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con compromissione della funzionalità renale, in caso di somministrazione ripetuta, il primo giorno di trattamento deve essere somministrata una dose iniziale di 50–400 mg a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la seguente tabella:

*Clearance della creatinina (ml/min)*	*Percentuale della dose raccomandata*
> 50	100 %
≤ 50 (senza dialisi)	50 %
Dialisi regolare	100 % dopo ogni dialisi

I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni sessione di dialisi. Nel giorno in cui la dialisi non viene effettuata, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearnace della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzione epatica, poiché le informazioni sull'uso di Fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate.

Pediatria.

Il medicinale può essere utilizzato a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Fluconazolo; contemporaneamente sono state descritte allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: anemia, agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: riduzione dell'appetito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, sonnolenza.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, convulsioni, capogiri, parestesie, alterazione del gusto, tremore.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: vertigini.

Disturbi cardiaci: tachicardia ventricolare parossistica di tipo "torsione di punta", allungamento dell'intervallo QT.

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, dermatite da farmaci (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia. Sono stati riportati casi di reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associati al trattamento con Fluconazolo (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione: affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Popolazione pediatrica.

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e di alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici effettuati nei bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

4 compresse da 50 mg e 100 mg in blister; 1 blister in una confezione di cartone.

7 compresse da 50 mg e 100 mg in blister; 1 blister in una confezione di cartone.

10 compresse da 50 mg e 100 mg in blister; 1 blister in una confezione di cartone.

10 compresse da 50 mg e 100 mg in blister; 100 blister in una scatola di cartone.

1 compressa da 150 mg in blister; 2 blister in una confezione di cartone.

2 compresse da 150 mg in blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni «Tehnolog».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 20300, Oblast' di Čerkasy, città di Uman', via Stara Prorizna, 8.