Fluconazol

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku leczniczego FLUCONAZOLE

Skład:

substancja czynna: fluconazol / fluconazole;

1 ml roztworu zawiera 2 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, woda do iniekcji.

Postać leku. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. ÅÄ ciska przeciwdrożdżyciowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Fluconazol, lek przeciwdrożdżycowy z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterolu-demetylacji, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi nieodzowny etap biosyntezy ergosterolu w grzybach. Akumulacja 14-alfa-metylo-sterolów koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe fluconazolu. Fluconazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu w osoczu krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na fluconazol, podczas gdy C. krusei oraz C. auris są oporne na fluconazol.

Minimalne stężenia hamujące (MIC) oraz epidemiologiczne wartości progowe zgodnie z EUCAST (ECOFF) dla fluconazolu wobec C. guilliermondii są wyższe niż wobec C. albicans.

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką fluconazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Analogicznie leczenie infekcji wywołanych przez szczepy, wobec których fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące, jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na przeciwgrzybicze z grupy azoli. Fluconazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najpowszechniejszym mechanizmem rozwoju oporności są modyfikacje docelowych enzymów azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana mutacjami, zwiększoną produkcją enzymu, mechanizmami eflluksu leku lub rozwojem szlaków kompensacyjnych.

Zgłaszano przypadki rozwoju nadinfekcji Candida spp. wywołanych przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub są oporne na fluconazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze.

Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych gatunków naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris).

Punkty odniesienia EUCAST (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki)

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla fluconazolu w stosunku do mikroorganizmów rodzaju Candida (dokument towarzyszący EUCAST dla fluconazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020 r.). Punkty te zostały podzielone na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które były przede wszystkim określone na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależały od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej skojarzone z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S – wrażliwy;

R – oporny;

α – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu określonych gatunków według minimalnego stężenia hamującego. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- – badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wartości C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) stosowana jest wyłącznie w celu zapobiegania błędnemu zaklasyfikowaniu szczepów I jako szczepy S. I – wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunku zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego, ponieważ ekspozycja na lek została zwiększona poprzez korektę schematu dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po dożylnej i doustnej aplikacji.

Absorpcja

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a poziom leku we krwi i dostępność systemowa przekraczają 90% poziomu fluconazolu we krwi osiąganego po dożylnej aplikacji leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po jego podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w ciągu 4–5 dnia leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu 1 raz dziennie. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia po zastosowaniu w pierwszym dniu dawki ładującej, która jest dwukrotnie wyższa od zwykłej dawki dobowej.

Rozkład

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie fluconazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkowym, skórze właściwej i potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po zastosowaniu dawki 50 mg 1 raz dziennie stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po zastosowaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g w przypadku chorób paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja

Fluconazol jest nieznacznie metabolizowany. Po podaniu dawki znaczonej izotopami radioaktywnymi tylko 11% fluconazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania fluconazolu we krwi wynosi około 30 godzin. Większość leku wydalana jest z moczem, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w moczach w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku we krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie leku 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę fluconazolu. Fluconazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy wewnątrzbrzuszniowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu we krwi o około 50%.

Karmienie piersią

Stężenia fluconazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 150 mg leku Fluconazol oceniano w trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem 10 kobiet w okresie karmienia piersią, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia swoich noworodków piersią. W mleku matki fluconazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego we krwi matki. Po 5,2 godziny od przyjęcia dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka fluconazolu otrzymywana przez noworodka z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dzień), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg fluconazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania fluconazolu we krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania we krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu fluconazolu. Ten wynik jest porównywalny z okresem półtrwania fluconazolu we krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie zastosowania fluconazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u 12 przedwczesnych dzieci z około 28 tygodniami ciąży. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych fluconazolu w dawce 6 mg/kg podawano co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg fluconazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu fluconazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent fluconazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%), oraz nerkowy klirens fluconazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów z tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Fluconazol wskazany jest w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania”);
• kokcydioidoza (patrz sekcja „Szczególne wskazania”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym gardła i jamy ustnej, kandydozę przełyku, kandydiurię, przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana stosowaniem protez dentystycznych), gdy nie skutkują higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe.

Fluconazol wskazany jest w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotowi kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego rozwoju;
• nawrotowi kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jego rozwoju;
• zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, którzy otrzymują chemioterapię, lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotwórczych) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Fluconazol wskazany jest u dzieci od urodzenia w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek można stosować jako leczenie wspomagające w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego rozwoju (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Leczenie lekiem Fluconazol można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników należy odpowiednio skorygować terapię przeciwinfekcyjną.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na fluconazol, inne związki azolowe lub dowolny składnik pomocniczy leku wymieniony w sekcji „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych (zgodnie z wynikami badania interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozidu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes u pacjentów, którzy jednoczesnie stosowali fluconazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg fluconazolu 1 raz dziennie i 20 mg cizaprydy 4 razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów, którzy stosowali azolowe leki przeciwdrgawkowe jednoczesnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy stosowaniu fluconazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednocesne stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu fluconazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednocesne stosowanie fluconazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach – do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednocesne stosowanie fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednocesne stosowanie fluconazolu i pimozidu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozidu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozidu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach – prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednocesne stosowanie fluconazolu i pimozidu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednocesne stosowanie erytromycyny i fluconazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i poniższych leków

Halofantryna: fluconazol może spowodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4. Jednocesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Jednocesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności

Amiodaron: jednocesne stosowanie fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Fluconazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki fluconazolu (800 mg).

Jednocesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i korekty dawki

Wpływ innych leków na fluconazol

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie fluconazolu jednocesnie z przyjmowaniem pokarmu, cyklotydyną, lekami przeciwwymiotnymi lub późniejszym napromienianiem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluconazolu.

Ryfampicyna: jednocesne stosowanie fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półwydalenia fluconazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki fluconazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednocesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali fluconazol, zwiększało stężenie fluconazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w trybie dawkowania fluconazolu u pacjentów, którzy jednocesnie otrzymują środki moczopędne.

Wpływ fluconazolu na inne leki

Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednocesnym stosowaniu z fluconazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półwydalenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Abrocytynib: fluconazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększał ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155 %. Przy jednocesnym stosowaniu z fluconazolem należy skorygować dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego abrocytynibu.

Alfentanil: podczas jednocesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i fluconazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: fluconazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia skojarzonego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednocesne stosowanie fluconazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwdrgawkowy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwkrzepne: jak przy stosowaniu innych azolowych leków przeciwdrgawkowych, przy jednocesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meleny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednocesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów, którzy jednocesnie stosują przeciwkrzepne kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepnego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: przepisanie fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednocesne stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półwydalenia midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półwydalenia triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednocesnym stosowaniu fluconazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi, który przebywa leczenie fluconazolem, należy jednocesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) są metabolizowane przez enzym CYP3A4. Fluconazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednocesnym stosowaniu fluconazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednocesnym stosowaniu celekoksybu i fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednocesne stosowanie cyklofosfamidu i fluconazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi. Te leki można stosować jednocesnie, ale należy wziąć pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy krwi.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i fluconazolu. Ponadto, w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że fluconazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednocesne stosowanie fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, które są metabolizowane przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednocesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego statyn.

Ibrutynib: umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. fluconazol) zwiększają stężenie ibrutynibu w osoczu i mogą zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli nie można uniknąć kombinacji leków, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg 1 raz dziennie (2 kapsułki) w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia stałego monitorowania klinicznego.

Ivakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej): wspólne stosowanie z ivakaftorem, regulatorem przewodności błonowej przy mukowiscydozie (CFTR), zwiększa ekspozycję ivakaftoru 3-krotnie, a hydroksymetylowego ivakaftoru (M1) – 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki ivakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego ivakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednocesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i tacrolymus)

Cyklosporyna: fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednocesnym stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus: fluconazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocesnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Tacrolymus: fluconazol może zwiększać stężenia tacrolymusu w surowicy krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu tacrolymusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrząsowym podaniu tacrolymusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększenie stężenia tacrolymusu jest związane z nefrotoxycznością. Dawkę tacrolymusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia tacrolymusu.

Losartan: fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak fluconazol, mogą zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. Jeśli nie można uniknąć jednocesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu, jak wskazano w instrukcji do stosowania medycznego lurazydonu.

Metadon: fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy krwi. Przy jednocesnym stosowaniu metadonu i fluconazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednocesnym stosowaniu z fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z tymi wskaźnikami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednocesnym stosowaniu fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 %, w porównaniu z tymi wskaźnikami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż specjalnych badań nie przeprowadzono, fluconazol może zwiększać ekspozycję systemową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być potrzebna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednocesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluconazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 %, Cmin – o 128 %. Przy jednocesnym stosowaniu tych leków należy prowadzić monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy krwi w celu uniknięcia toksycznej działania fenytoiny.

Prednizona: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego cyklu leczenia fluconazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania fluconazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednocesnie stosują fluconazol i prednizonę, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania fluconazolu.

Ryfabutyna: fluconazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednocesnym stosowaniu fluconazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki oka. Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcji między fluconazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie badano, dlatego może ona być bardziej wyrażona. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidów: przy jednocesnym stosowaniu fluconazol przedłuża okres półwydalenia doustnych pochodnych sulfonamidów (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) z surowicy krwi przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrole poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidów przy jednocesnym stosowaniu z fluconazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji z kontrolą placebo stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18 %. U pacjentów, którzy stosują teofilinę w wysokich dawkach lub którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn, należy zapewnić nadzór w kierunku wykrywania objawów toksyczności teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednocesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. fluconazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg 1 raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Tolvaptan: ekspozycja tolvaptanu istotnie wzrastała (200 % AUC, 80 % Cmax), gdy tolvaptan, substrat CYP3A4, stosowano jednocesnie z fluconazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, przy czym istotnie wzrastało ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym istotnego zwiększenia diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. W przypadku jednocesnego przepisywania należy zmniejszyć dawkę tolvaptanu zgodnie z wskazówkami w instrukcji do stosowania medycznego i regularnie sprawdzać stan pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winca: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winca w osoczu krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta, który jednocesnie stosował kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i fluconazol, obserwowano działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (CNS) w postaci pseudoguzu mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu fluconazolu. Te leki można stosować jednocesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony CNS.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednocesne stosowanie worykonazolu doustnie (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluconazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskiego płci prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluconazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluconazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: fluconazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półwydalenia zidowudyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji fluconazolu i zidowudyny. U pacjentów, którzy stosują taką kombinację leków, należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zidowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zidowudyny.

Azitromycyna: w otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i fluconazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy ich jednocesnym, jednorazowym doustnym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie wykazano istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono 2 farmakokinetyczne badania wielokrotnego stosowania fluconazolu i skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu fluconazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluconazolu w podanych dawkach mało prawdopodobne, że wpływa na skuteczność skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Dermatofitoza

Zgodnie z wynikami badań stosowania fluconazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, fluconazol nie wykazuje przewagi nad griseofulwiną pod względem skuteczności, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego fluconazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza

Dane potwierdzające skuteczność fluconazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej i kryptokokkozy skóry) są niewystarczające, dlatego nie istnieją zalecenia dotyczące trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie mikozy endemiczne

Dane potwierdzające skuteczność fluconazolu w leczeniu innych form mikozów endemicznych, takich jak parakokcydioidomicyjoza, histoplazmoza i sporotrychoza skórno-limfatyczna, są niewystarczające, dlatego nie istnieją zalecenia dotyczące trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ moczowy

Fluconazolu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy

Wiadomo, że ketoconazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również fluconazolu, choć rzadko. Opisano przypadek niewydolności nadnerczy związanej z jednoczesnym leczeniem prednizonem, w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji. Wpływ fluconazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy

Fluconazolu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie fluconazolu wiązało się z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem fluconazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez fluconazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania fluconazolu występują odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie na wątrobę (nasilona osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku stosowanie fluconazolu należy natychmiast przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Niektóre azole, w tym fluconazol, są związane z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Fluconazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasowego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane poprzez hamowanie enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Fluconazol. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i napadowej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Fluconazolu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna

Halofantryna jest substytutem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesnego stosowania halofantryny i fluconazolu nie zaleca się (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje skórne

Podczas stosowania fluconazolu rzadko opisywano występowanie eksfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze rozwstępnienie nabłonka.

Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Pacjenci zakażeni HIV są bardziej skłonni do rozwoju ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem fluconazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemiczną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zakaźnej erytemy multiformis należy przerwać stosowanie fluconazolu.

Wrażliwość nadwrażliwościowa

W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450

Fluconazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto fluconazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują fluconazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i fluconazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kandydoza

Badania wykazały zwiększenie częstości występowania infekcji wywołanych gatunkami Candida innymi niż C. albicans. Często są one naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na fluconazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej po niepowodzeniu leczenia. Dlatego lekarzom zaleca się uwzględnienie częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na fluconazol.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera:

7,7 mmol (lub 177 mg) sodu w dawce 100 mg (50 ml), co stanowi 8,9 % zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu dla dorosłych;

15,4 mmol (lub 354 mg) sodu w dawce 200 mg (100 ml), co stanowi 17,7 % zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu dla dorosłych;

30,8 mmol (lub 708 mg) sodu w dawce 400 mg (200 ml), co stanowi 35,4 % zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu dla dorosłych.

Maksymalna dobową dawką tego leku odpowiada 71 % zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.

Fluconazol, roztwór do wlewu dożylnego 2 mg/ml należy zaliczyć do roztworów o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie brać pod uwagę przy przepisywaniu leku pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości soli.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu pojedynczej dawki fluconazolu zaleca się zachować okres wyeliminowania trwający 1 tydzień (co odpowiada 5–6 okresom połowicznego wydalenia) przed próbą zajścia w ciążę (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałego leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

<Ciąża>

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które otrzymywały fluconazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie stosowały fluconazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane dotyczące kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne fluconazolu ≤ 150 mg w I trymestrze ciąży, wskazują na brak zwiększenia ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym wpływ doustnego stosowania fluconazolu w I trymestrze ciąży wiązano z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które otrzymały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały dawki kumulacyjne większe niż 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95 % (CI) 1,05–1,58) dla 150 mg doustnego fluconazolu oraz 1,98 (95 % (CI) 1,23–3,17) dla dawek fluconazolu większych niż 450 mg.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu fluconazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które otrzymały fluconazol w I trymestrze ciąży, wykazała możliwość zwiększenia ryzyka rozwoju wad serca o 1,8–2 razy w porównaniu z przypadkami, gdy fluconazol nie był stosowany i/lub stosowano azole miejscowe.

Opisywano przypadki wad wrodzonych u niemowląt, których matki przyjmowały wysokie dawki fluconazolu (od 400 do 800 mg/dobę) w czasie ciąży przez 3 lub więcej miesięcy w leczeniu kokcydioidalnej grzybicy. Spośród wad wrodzonych obserwowanych u tych dzieci wymienia się brachycefalię, dysplazję małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej i synostozę promieniowo-ramienną. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem fluconazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek fluconazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia fluconazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem sytuacji absolutnej konieczności.

Nie należy stosować wysokich dawek fluconazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia fluconazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu.

<Karmienie piersią>

Fluconazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu zwykłej dawki fluconazolu, wynoszącej 150 mg.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu fluconazolu lub w wysokich dawkach. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w leku Fluconazol oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność

Fluconazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu fluconazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku Fluconazol. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka Fluconazolu zależy od rodzaju i ciężkości grzybiczej infekcji.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Fluconazol należy stosować, w zależności od postaci lekarskiej, doustnie (kapsułki) lub przez dożylne wlewy (roztwór do wlewu). Sposób podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dobowej dawki Fluconazolu przy zmianie drogi podania z doustnej na dożyciową i odwrotnie.

Roztwór do wlewów należy podawać z prędkością nie przekraczającą 10 ml/min.

Zgodność leku

Fluconazol, roztwór do wlewu, jest zgodny z następującymi roztworami:

• 5 % i 20 % roztwór glukozy;
• roztwór Ringera;
• roztwór Hartmana;
• roztwór chlorku potasu w glukozie;
• 4,2 % i 5 % roztwór wodorowęglanu sodu;
• 3,5 % roztwór aminozinu;
• 0,9 % roztwór chlorku sodu;
• Dialaflex (6,36 % roztwór do dializy wewnątrzotrzewnej).

Fluconazol można podawać w tej samej infuzyjnej linii razem z jednym z powyższych roztworów. Chociaż nie opisano przypadków niestosowności leku z innymi środkami, nie zaleca się mieszania Fluconazolu z innymi lekami przed wlewem.

Roztwór do wlewów dożylnych przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych. Należy sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany barwy. Należy stosować wyłącznie wtedy, gdy roztwór jest klarowny i nie zawiera zanieczyszczeń. Niewykorzystane resztki leku należy zniszczyć.

Dorośli

Kryptokokoz

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200–400 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi zazwyczaj co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg 1 raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidoz. Zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesięcy lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg 1 raz na dobę. Zazwyczaj zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewów krwi i ustąpieniu objawów kandydemii.

Kandydozy błon śluzowych

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100–200 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekły zanikowy kandydoz: zalecana dawka wynosi 50 mg 1 raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekły kandydoz skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, u których istnieje wysokie ryzyko jej wystąpienia

Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg 1 raz na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka kandydowych infekcji u pacjentów z długotrwałą neutropenią

Zalecana dawka wynosi 200–400 mg 1 raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Fluconazol jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po pojedynczym podaniu nie ma potrzeby dostosowywania dawki Fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, wymagającym wielokrotnego stosowania Fluconazolu, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od zalecanej dawki dobowej dla danego wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy obliczyć zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani hemodializie powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki po każdym hemodializie. W dni, w których dializa nie jest przeprowadzana, dawkę należy dostosować zgodnie z klirem kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niepożądane działania”).

Dzieci

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Fluconazol stosuje się raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w sekcji „Pacjenci z niewydolnością nerek”.

Farmakokinetyki fluconazolu nie badano u dzieci z niewydolnością nerek (patrz poniższe informacje dotyczące stosowania u noworodków, u których często obserwuje się pierwotną niedojrzałość nerek).

Dzieci w wieku od 12 lat

W zależności od masy ciała i rozwoju pubertalnego lekarz powinien ocenić, jaka dawka leku (dla dorosłych lub dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że u dzieci klirens fluconazolu jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Dzieci w wieku od 28 dni do 11 roku życia

• Kandydoza błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dzień, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg raz na dobę. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.
• Inwazyjne kandydozy, oponiak kryptokokowy: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia choroby.
• Leczenie utrzymaniowe w celu zapobiegania nawrotom oponiaka kryptokokowego u dzieci z wysokim ryzykiem jego rozwoju: dawka leku wynosi 6 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia choroby.
• Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg raz na dobę, w zależności od nasilenia i trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci w wieku od urodzenia do 27 dni

U noworodków fluconazol jest wydalany wolniej. Dane farmakokinetyczne, na podstawie których ustalono dawki dla noworodków o czasie urodzenia, podano poniżej i w sekcji „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”.

• Noworodki o czasie urodzenia w wieku od 0 do 14 dni: dawki analogiczne do powyższych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat należy stosować co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 72 godziny.
• Noworodki o czasie urodzenia w wieku od 15 do 27 dni: dawki analogiczne do powyższych dla dzieci w wieku od 28 dni do 11 lat należy stosować co 48 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg co 48 godziny.

Dzieci

Lek można stosować u dzieci od urodzenia, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Przedawkowanie.

Zgłoszono przypadki przedawkowania fluconazolu; zgłaszano również halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić terapię wspierającą objawową i w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Fluconazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu o około 50 %.

Efekty uboczne.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), związane z leczeniem Fluconazolem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania efektów ubocznych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezbyt często (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Niezbyt często: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przedsionkowego aparatu równowagi

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony serca

Rzadko: paroksyzmalne tachykardie komorowe typu „płaski wyrzut”, wydłużenie odcinka QT (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Często: wysypka (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niezbyt często: zapalenie skóry wywołane lekami (w tym stałe zapalenie skóry wywołane lekami), pokrzywka, swędzenie, nadmierne pocenie się (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: toksyczne martwicze zespole epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematywna pustulka, odłupieżowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Częstość nieznana: reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Niezbyt często: mialgia.

Zaburzenia ogólne

Niezbyt często: zwiększone zmęczenie, niedowaga, osłabienie, gorączka.

Dzieci

Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne poprzez krajowy system nadzoru farmakologicznego.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Niezgodność.

Nie należy mieszać leku z innymi lekami w jednym pojemniku, z wyjątkiem przypadków wymienionych w punkcie „Sposób dawkowania i stosowania”.

Opakowanie.

50 ml lub 100 ml w butelce, 1 butelka w tece z tektury. 50 ml lub 100 ml w butelkach.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

TOV „Yuriya-Farm”.

Miejsce produkcji i adres siedziby zakładu prowadzącego działalność.

Ukraina, 18030, obwód czercaski, miasto Czercyski, ul. Kozarska 108. Tel.: (044) 281-01-01.