Fluconazolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO (FLUCONAZOLE)

Composizione:

Principio attivo: Fluconazolo / fluconazolo;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di fluconazolo;

Eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Fluconazolo, agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione fungina, mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alle dosi di 200-400 mg al giorno non ha effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti dei ceppi di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo.

Le concentrazioni inibitorie minime (MIC) e il valore di soglia epidemiologico secondo EUCAST (ECOFF) per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono superiori rispetto a quelli di C. albicans.

Il fluconazolo mostra inoltre attività in vitro nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, nonché nei confronti dei funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra AUC e dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata MIC nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata MIC nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, con conseguente riduzione dell'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi solitamente sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensative.

Sono stati riportati casi di sovrainfezione da Candida spp. causate da specie diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o resistenti al fluconazolo (ad es. C. krusei, C. auris). Per il trattamento di tali infezioni, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi.

I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione EUCAST (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici)

Sulla base dello studio di dati farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (documento esplicativo allegato EUCAST per fluconazolo (2020) – versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, antimycotic agents, tables of interpretive breakpoints for MIC, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020). Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a dati farmacocinetici/farmacodinamici e non dipendenti dalla distribuzione per specie in base alla MIC, e in punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

Antifungino	Punti di cutoff relativi a specifici organismi S ≤ / R > in mg/l						Punti di cutoff non relativi a specifici organismiα S ≤ / R > in mg/l
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Fluconazolo	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S – sensibile;

R – resistente;

α – punti di interruzione non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

-- – non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

* Tutti i valori di C. glabrata nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/l) è utilizzata esclusivamente per evitare una classificazione errata dei ceppi I come ceppi S. I – sensibile in condizioni di esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria "sensibile in condizioni di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie a un'esposizione al farmaco aumentata mediante modifica del regime posologico o aumento della concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del Fluconazolo sono simili per somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Il Fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l'assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già dal secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11−12%).

Il Fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di Fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di Fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Si raggiungono concentrazioni elevate di Fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il Fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di Fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di Fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di Fluconazolo nell'unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con onicomicosi; il Fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione

Il Fluconazolo è metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del Fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il Fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico del Fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene escreta dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del Fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente un'assunzione singola del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale e un'assunzione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, questa categoria di pazienti richiede una riduzione della dose di Fluconazolo. Il Fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento

Le concentrazioni di Fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di Fluconazolo in uno studio farmacocinetico su 10 donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l'allattamento al proprio neonato. Nel latte materno, il Fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari al 98% di quella riscontrata nel plasma materno. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione plasmatica media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di Fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (considerando un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati nel trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2−8 mg/kg di Fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del Fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento plasmatico più lungo, pari a circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di Fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del Fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione nei pazienti di questo gruppo d'età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di Fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo di studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di Fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44−185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30−131) al 7° giorno e a 47 ore (27−68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*ore/ml) era di 271 (173−385) il primo giorno, aumentava a 490 (292−734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167−566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070−1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510−2130) al 7° giorno e a 1328 (1040−1680) al 13° giorno.

Anziani

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di Fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di Fluconazolo. L'AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di Fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0−24 ore, 22%) e la clearance renale di Fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo d'età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fluconazolo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»):

• meningite criptococcica (vedi sezione «Particolari avvertenze»);
• coccidioidomicosi (vedi sezione «Particolari avvertenze»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, inclusa la candidosi orofaringea e la candidosi esofagea, candiduria, candidosi cronica della pelle e delle mucose;
• candidosi cronica atrofica della cavità orale (candidosi causata dall’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale non sono efficaci.

Fluconazolo è indicato per la prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• recidiva della meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• recidiva della candidosi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;
• prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fluconazolo è indicato nei bambini dalla nascita per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi esofagea), candidosi invasive, meningite criptococcica e per la prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con immunodeficienza. Il medicinale può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite criptococcica nei bambini ad alto rischio di svilupparla (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

La terapia con Fluconazolo può essere iniziata prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguatamente corretta.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedi sezioni «Particolari avvertenze» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali

Cisapride: sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e di 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha causato un significativo aumento dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio, con l’assunzione di fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci sono somministrati contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si assume fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente alla terfenadina, è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento della concentrazione di astemizolo nel plasma conseguente a ciò può causare il prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione di pimozide o chinidina nel plasma può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, portare allo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali

Halofantrina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione di halofantrina nel plasma attraverso l’inibizione del CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all’amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo

Gli studi di interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia totale del corpo per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25 % e una riduzione del periodo di emivita del fluconazolo del 20 %. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40 %. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico di fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario un attento monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa del suo lungo periodo di emivita (vedi sezione «Controindicazioni»).

Abrocitinib: il fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l’esposizione alla parte attiva dell’abrocitinib del 155 %. Quando somministrato contemporaneamente al fluconazolo, la dose di abrocitinib deve essere aggiustata in base al foglio illustrativo di abrocitinib.

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 µg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amittriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amittriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amittriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amittriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti: come con l’uso di altri agenti antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. La somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin ha causato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo alla dose di 200 mg e midazolam alla dose di 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del periodo di emivita di midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di fluconazolo alla dose di 200 mg/giorno e triazolam alla dose di 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e del periodo di emivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti di triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30 %. Esiste un rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un attento monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC di celecoxib sono aumentati rispettivamente del 68 % e del 134 %. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve considerare il rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi che sono metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi che sono metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario somministrare contemporaneamente questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, il trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, come indicato nel foglio illustrativo delle statine.

Ibrutinib: gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio fluconazolo) aumentano la concentrazione plasmatica di ibrutinib e possono aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare la combinazione di farmaci, è necessario ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (2 capsule) per continuare il trattamento con l’inibitore e garantire un costante monitoraggio clinico.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con farmaci della stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante con ivacaftor, un regolatore della conduttanza transmembranaria nella fibrosi cistica (CFTR), aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e a ivacaftor idrossimetilico (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nel foglio illustrativo di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Olaparib: gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC di ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente attraverso l’inibizione del metabolismo di sirolimus da parte dell’enzima CYP3A4 e della glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale a causa dell’inibizione del metabolismo di tacrolimus da parte dell’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. L’aumento del livello di tacrolimus è associato a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II durante il trattamento con losartan. Si raccomanda un costante monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone: gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, la dose di lurasidone deve essere ridotta, come indicato nel foglio illustrativo di lurasidone.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, Cmax e AUC di flurbiprofene sono aumentati rispettivamente del 23 % e dell’81 % rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), Cmax e AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentati rispettivamente del 15 % e dell’82 % rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo è in grado di aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovenosa causa un aumento dell’AUC24 di fenitoina del 75 % e di Cmin del 128 %. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare lo sviluppo di effetti tossici da fenitoina.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l’interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo, mentre era in terapia con prednisone. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, causando un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80 %. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. Con l’uso di tale combinazione di medicinali si devono considerare i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqvinavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saqvinavir rispettivamente di circa il 50 % e il 55 % a causa dell’inibizione del metabolismo di saqvinavir nel fegato da parte dell’enzima CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. L’interazione tra fluconazolo e saqvinavir/ritonavir non è stata studiata, pertanto potrebbe essere più marcata. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di saqvinavir.

Derivati della sulfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga il periodo di emivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) nel siero quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente a fluconazolo.

Teofillina: in uno studio placebo-controllato sull’interazione tra farmaci, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18 % della clearance media della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche da teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per la comparsa di segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto di tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante con medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno nelle combinazioni con questi medicinali.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (200 % AUC, 80 % Cmax) quando tolvaptan, substrato del CYP3A4, è somministrato contemporaneamente a fluconazolo, inibitore moderato del CYP3A4, con un aumento significativo del rischio di effetti indesiderati, in particolare un aumento marcato della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di prescrizione concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in conformità con le indicazioni nel foglio illustrativo e lo stato del paziente deve essere regolarmente controllato per la presenza di eventuali effetti indesiderati associati a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione nel plasma degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato un caso in cui un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione di fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di sviluppare effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57 % (IC al 90 %: 20 %, 107 %) e del 79 % (IC al 90 %: 40 %, 128 %). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo fluconazolo, si deve osservare il paziente per la comparsa di effetti indesiderati legati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84 % e del 74 %, a causa di una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45 % con l’assunzione orale. Il periodo di emivita di zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128 % dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono tale combinazione di medicinali si deve osservare la comparsa di effetti indesiderati legati all’uso di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto randomizzato a tre bracci incrociato, condotto su 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola concomitante alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e di un contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo del 40 % e di levonorgestrel del 24 %. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente potrebbe influenzare l’efficacia di un contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Dermitofitosi

In base ai risultati degli studi sul fluconazolo nel trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi

Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea); pertanto, non sono disponibili raccomandazioni riguardo al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde

Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica; pertanto, non sono disponibili raccomandazioni riguardo al regime posolog游戏副本

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina.

Qualora sia necessaria una somministrazione ripetuta del medicinale, il trattamento delle infezioni deve essere proseguito fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente della terapia può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Il fluconazolo deve essere somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione del medicinale dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera di fluconazolo quando si passa da una somministrazione orale a una somministrazione endovenosa o viceversa.

La soluzione per infusione deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 ml/min.

Compatibilità del medicinale

La soluzione per infusione di fluconazolo è compatibile con le seguenti soluzioni:

• soluzione di glucosio al 5 % e al 20 %;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di cloruro di potassio in glucosio;
• soluzione di bicarbonato di sodio al 4,2 % e al 5 %;
• soluzione di amynozine al 3,5 %;
• soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 %;
• dialaflex (soluzione al 6,36 % per dialisi intraperitoneale).

Il fluconazolo può essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione insieme a una delle soluzioni sopra elencate. Sebbene non siano stati riportati casi di incompatibilità non specifica del medicinale con altri agenti, non è raccomandato mescolare il fluconazolo con altri farmaci prima dell'infusione.

La soluzione per infusione endovenosa è destinata all'uso singolo. Il diluimento deve essere effettuato in condizioni asettiche. La soluzione deve essere ispezionata per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se trasparente e priva di particelle estranee. I residui non utilizzati del medicinale devono essere eliminati.

Adulti

Criptococcosi

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200−400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6−8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200−400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11−24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare per la meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive. Dose di carico: 800 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi di candidemia.

Candidosi delle mucose

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200−400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100−200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7−21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200−400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100−200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14−30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200−400 mg una volta al giorno per 7−21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50−100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione della recidiva della candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione

Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100−200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata

La dose raccomandata è di 200−400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e proseguito per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Pazienti anziani

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi «Pazienti con insufficienza renale» di seguito).

Pazienti con insufficienza renale

Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine in forma invariata. Non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo dopo una singola somministrazione. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazione della funzionalità renale, qualora sia necessaria una somministrazione ripetuta di fluconazolo, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere di 50−400 mg, a seconda della dose giornaliera raccomandata per l'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata in base alla tabella riportata di seguito:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100 %
≤ 50 (senza emodialisi)	50 %
Emodialisi	100 % dopo ogni emodialisi

I pazienti sottoposti ad emodialisi devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull’uso di fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Bambini

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Fluconazolo va somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio di fluconazolo nei bambini con compromissione renale è riportato nella sezione «Pazienti con compromissione renale».

La farmacocinetica di fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale (vedi ulteriori informazioni sull’uso nei neonati, nei quali spesso si osserva un’immaturità renale primaria).

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dosaggio (adulti o pediatrico) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini il clearance di fluconazolo è più elevato rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

Bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni

• Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg una volta al giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.
• Candidosi invasive, meningite da criptococco: dose di 6-12 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: dose di 6 mg/kg una volta al giorno, in base alla gravità della malattia.
• Profilassi della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose di 3-12 mg/kg una volta al giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedi dosi per adulti).

Bambini di età compresa tra la nascita e 27 giorni

Nei neonati, fluconazolo viene eliminato lentamente dall’organismo. I dati farmacocinetici alla base delle dosi per neonati a termine, riportati di seguito, sono indicati nella sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica».

• Neonati a termine di età da 0 a 14 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 72 ore. Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore.
• Neonati a termine di età compresa tra 15 e 27 giorni: le dosi analoghe a quelle indicate sopra per bambini di età compresa tra 28 giorni e 11 anni devono essere somministrate ogni 48 ore. Non deve essere superata la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore.

Bambini

Il medicinale può essere somministrato ai bambini fin dalla nascita; vedere la sezione «Modalità e via di somministrazione».

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo, associati a segnalazioni di allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico e di supporto; se necessario, si deve procedere al lavaggio gastrico.

Fluconazolo viene in gran parte escreto nelle urine; una diuresi forzata può accelerarne l’eliminazione. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), associate al trattamento con fluconazolo (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto

Non frequente: vertigini.

Dal cuore

Raro: tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta, prolungamento dell'intervallo QT (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Dal tratto gastrointestinale

Frequente: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, bocca secca.

Disturbi epatobiliari

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Non frequente: colostasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Da cute e tessuto sottocutaneo

Frequente: eruzioni cutanee (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Non frequente: dermatite da farmaci (inclusa la dermatite fissa da farmaci), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Frequenza non nota: reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Bambini

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale.

Incompatibilità.

Non mescolare il medicinale con altri farmaci nella stessa soluzione, eccetto quanto indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

50 ml o 100 ml in flacone, 1 flacone in confezione di cartone. 50 ml o 100 ml in flaconi.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Pharm».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 18030, Oblast di Cherkasy, città di Cherkasy, via Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.