INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FEBUMAX (FEBUMAX)

Skład:

substancja czynna: febuksostat;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera febuksostatu 80 mg lub 120 mg;

substancje pomocnicze:

laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, stearyna magnezu, sodowy laurylosiarczan, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

powłoka Insta Moistshield Aqua II yellow: polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Tabletki 80 mg: tabletki dwuwypukłe w kształcie kapsułki, powlekane powłoką filmową, żółte, z oznaczeniem „F 19” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Tabletki 120 mg: tabletki dwuwypukłe w kształcie kapsułki, powlekane powłoką filmową, żółte, z oznaczeniem „F 20” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w leczeniu dny. Leki hamujące powstawanie kwasu moczowego. Kod ATC M04A A03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka i powstaje w wyniku następującej reakcji: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Ksantynooksydaza katalizuje oba etapy tej reakcji. Febuxostat jest pochodną 2-arylotiazolu, którego działanie terapeutyczne wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy poprzez selektywne hamowanie ksantynooksydazy. Febuxostat jest silnym i selektywnym niepurynowym inhibitorem ksantynooksydazy, jego stała hamowania (Ki) in vitro wynosi poniżej 1 nM. Wykazano, że febuxostat znacząco hamuje aktywność zarówno utlenionej, jak i zredukowanej formy ksantynooksydazy. W stężeniach terapeutycznych febuxostat nie wpływa na inne enzymy uczestniczące w metabolizmie puryn lub pirymidyn, takie jak guaninadezaminaza, hipoksantynoguaninofosforibozylotransferaza, orotofosforibozylotransferaza, orotydynomonofosforan dekarboksylaza czy purynonukleozydofoszforylaza.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Przypadek podagry

Skuteczność febuxostatu została potwierdzona w trzech badaniach fazy 3 (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS, opisane poniżej), w których wzięło udział 4101 pacjentów z hiperurykemią i podagrą. W każdym z tych głównych badań fazy 3 febuxostat skuteczniej obniżał stężenie kwasu moczowego w surowicy i utrzymywał je na właściwym poziomie w porównaniu z alopurynolem. Głównym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT była frakcja pacjentów, u których w ciągu ostatnich trzech miesięcy stężenie kwasu moczowego w surowicy nie przekraczało 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu CONFIRMS fazy 3, którego wyniki stały się dostępne po pierwszej rejestracji febuxostatu, głównym punktem końcowym skuteczności była frakcja pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy nie przekraczało 6,0 mg/dl w czasie ostatniej wizyty kontrolnej. Do tych badań nie włączano pacjentów po przeszczepieniu narządów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Badanie APEX. Badanie skuteczności febuxostatu z kontrolą placebo i alopurynolem, fazy 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) było randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem trwającym 28 tygodni. Ogółem zakwalifikowano 1072 pacjentów: placebo (n=134), febuxostat 80 mg raz dziennie (n=267), febuxostat 120 mg raz dziennie (n=269), febuxostat 240 mg raz dziennie (n=134) lub alopurynol (300 mg raz dziennie (n=258) dla pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg raz dziennie (n=10) dla pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). W celu oceny bezpieczeństwa febuxostat podawano w dawce 240 mg (2-krotnie wyższej niż maksymalna zalecana dawka).

Badanie APEX wykazało istotną statystycznie przewagę obu schematów leczenia febuxostatem 80 mg raz dziennie i febuxostatem 120 mg raz dziennie w porównaniu z alopurynolem w standardowej dawce 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) w zakresie obniżenia stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz tabela 1 i rys. 1).

Badanie FACT. Badanie skuteczności febuxostatu z kontrolą alopurynolu (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT), fazy 3, było randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem trwającym 52 tygodnie. Ogółem zakwalifikowano 760 pacjentów: febuxostat 80 mg raz dziennie (n=256), febuxostat 120 mg raz dziennie (n=251) oraz alopurynol 300 mg raz dziennie (n=253).

Badanie FACT wykazało istotną statystycznie przewagę obu schematów – febuxostat 80 mg raz dziennie i febuxostat 120 mg raz dziennie – w porównaniu z alopurynolem w standardowej dawce 300 mg w zakresie obniżenia i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

W tabeli 1 przedstawiono wyniki oceny głównego punktu końcowego skuteczności.

Tabela 1

Frakcja pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas trzech ostatnich miesięcznych wizyt kontrolnych

Przy stosowaniu febukostatu obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy było szybkie i utrzymywało się długo. Obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) obserwowano już w drugim tygodniu badania i utrzymywało się dalej w trakcie leczenia. Na rys. 1 przedstawiono średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w zależności od czasu dla każdej grupy terapeutycznej w obu głównych badaniach fazy 3.

Rysunek 1

Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi według danych z połączonych badań kontrolnych (faza 3)

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz dziennie; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i < 2,0 mg/dl otrzymywało allopurynol w dawce 100 mg raz dziennie (10 z 268 pacjentów w badaniu APEX). Febukostat w dawce 240 mg podawano w celu oceny bezpieczeństwa przy dawce dwukrotnie przekraczającej maksymalną zalecaną.

Badanie CONFIRMS. Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 3 trwającym 26 tygodni, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności febukostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurynolem w dawkach 300 mg i 200 mg u pacjentów z duchem i hiperurykemią. Łącznie zrandomizowano 2269 pacjentów: febukostat 40 mg raz dziennie (n=757), febukostat 80 mg raz dziennie (n=756) oraz allopurynol 300/200 mg raz dziennie (n=756). Co najmniej 65 % pacjentów miało zaburzenia funkcji nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia (z kliremsem kreatyniny 30–89 ml/min). Zapobieganie napadom duchu było obowiązkowe przez 26 tygodni.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) w ostatniej wizycie wyniósł odpowiednio 45 % dla febukostatu 40 mg, 67 % dla febukostatu 80 mg i 42 % dla allopurynolu 300/200 mg.

Pierwotny punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

W badaniu APEX oceniano skuteczność leku u 40 pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). Pacjentom tym, którzy zostali zrandomizowani do grupy allopurynolu, dawkę leku zmniejszono do 100 mg raz dziennie. Pierwotny punkt końcowy skuteczności osiągnięto odpowiednio u 44 % pacjentów w grupie febukostatu (80 mg raz dziennie), 45 % (120 mg raz dziennie) i 60 % (240 mg raz dziennie) w porównaniu z 0 % w grupach allopurynolu 100 mg raz dziennie i placebo.

W tym czasie nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w obniżeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w procentach u zdrowych ochotników niezależnie od funkcjonalnego stanu nerek (58 % w grupie z normalną funkcją nerek i 55 % w grupie z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek).

Przeprowadzony prospektywnie analiza z udziałem pacjentów z duchem i zaburzeniami funkcji nerek w badaniu CONFIRMS wykazała, że febukostat był istotnie bardziej skuteczny: poziom kwasu moczowego w surowicy krwi obniżał się do poziomu < 6,0 mg/dl w porównaniu z allopurynolem 300 mg/200 mg u pacjentów z duchem i zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości (65 % badanych).

Pierwotny punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl

Wyjściowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl obserwowano u około 40 % pacjentów (połączone badania APEX i FACT). Wśród tych pacjentów pierwotny punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy < 6,0 mg/dl w ostatnich 3 wizytach) osiągnięto w podgrupie febukostatu u 41 % pacjentów (80 mg raz dziennie), u 48 % pacjentów (120 mg raz dziennie) i u 66 % pacjentów (240 mg raz dziennie) w porównaniu z 9 % w grupie allopurynolu 300 mg/100 mg raz dziennie i 0 % w grupie placebo.

Według danych z badania CONFIRMS odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w ostatniej wizycie), w grupie pacjentów z wyjściowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, którzy otrzymywali febukostat 40 mg raz dziennie, wynosił odpowiednio 27 % (66/249), febukostat 80 mg raz dziennie 49 % (125/254) i allopurynol 300 mg/200 mg raz dziennie 31 % (72/230).

Kliniczne wyniki: odsetek pacjentów wymagających terapii napadów duchu

Badanie APEX. W trakcie 8-tygodniowego okresu profilaktycznego odsetek pacjentów z grupy terapeutycznej febukostat 120 mg (36 %), którzy wymagali terapii napadów duchu, porównywano z pacjentami przyjmującymi febukostat 80 mg (28 %), allopurynol 300 mg (23 %) i placebo (20 %). Częstość napadów była wyższa po okresie profilaktycznym i stopniowo zmniejszała się z czasem. Od 46 do 55 % pacjentów leczono napady duchu od 8. do 28. tygodnia. Napady duchu występujące w ostatnich 4 tygodniach badań (24–28 tydzień) obserwowano u 15 % pacjentów (febukostat 80 mg, 120 mg), 14 % pacjentów (allopurynol 300 mg) i 20 % pacjentów (placebo).

Badanie FACT. W trakcie 8-tygodniowego okresu profilaktycznego odsetek pacjentów z grupy terapeutycznej febukostat 120 mg (36 %), którzy wymagali terapii napadów duchu, porównywano z pacjentami z obu grup terapeutycznych, gdzie stosowano febukostat 80 mg (22 %) i allopurynol 300 mg (21 %). Po 8-tygodniowym okresie profilaktycznym częstość napadów wzrosła i stopniowo zmniejszyła się (64 % i 70 % pacjentów, którzy otrzymywali leczenie z powodu napadów duchu od 8. do 52. tygodnia). Napady duchu w ostatnich 4 tygodniach badań (49–52 tydzień) obserwowano u 6–8 % pacjentów (febukostat 80 mg, 120 mg) i u 11 % pacjentów (allopurynol 300 mg).

Odsetek pacjentów, którzy wymagali leczenia zaostrzeń duchu (badania APEX i FACT), był niższy w grupach, w których średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi po leczeniu obniżyło się do < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl lub < 4,0 mg/dl, w porównaniu z grupami, w których średni poziom kwasu moczowego wynosił ≥ 6,0 mg/dl w ostatnich 32 tygodniach leczenia (od 20–24 tygodnia do 49–52 tygodnia).

W trakcie badania CONFIRMS odsetek pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów duchu (1 dzień na każde 6 miesięcy), wynosił 31 % i 25 % odpowiednio w grupach otrzymujących febukostat 80 mg i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic w stosunku pacjentów wymagających leczenia napadów duchu między grupami przyjmującymi febukostat 80 mg i 40 mg.

Długoterminowe, otwarte badania rozszerzone

Badanie EXCEL (C02-021). Badanie EXCEL było trzyletnim, otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, rozszerzonym, kontrolowanym allopurynolem badaniem bezpieczeństwa fazy 3, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa u pacjentów, którzy ukończyli główne badania fazy 3 (APEX lub FACT). Do badania włączono łącznie 1086 pacjentów: febukostat 80 mg raz dziennie (n=649), febukostat 120 mg raz dziennie (n=292) oraz allopurynol 300/100 mg raz dziennie (n=145). Dla około 69 % pacjentów korekta terapii w celu osiągnięcia ostatecznego stabilnego leczenia nie była konieczna. Pacjenci, u których poziom stężenia kwasu moczowego w surowicy przy trzykrotnym kolejnym pomiarze wynosił > 6,0 mg/dl, zostali wykluczeni z badania.

Poziom stężenia kwasu moczowego w surowicy z czasem nie zmienił się (np. u 91 % i 93 % pacjentów, którzy początkowo przyjmowali febukostat w dawkach odpowiednio 80 mg i 120 mg, poziom stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosił < 6,0 mg/dl w 36. miesiącu).

Według danych z trzyletniego obserwowania u mniej niż 4 % pacjentów wymagających leczenia napadów zaobserwowano zmniejszenie częstości napadów duchu w okresie 16–24 miesięcy i 30–36 miesięcy (tj. u ponad 96 % pacjentów nie była konieczna terapia napadów).

U 46 % i 38 % pacjentów, którzy otrzymywali ostateczne stabilne leczenie febukostatem w dawce odpowiednio 80 lub 120 mg raz dziennie, obserwowano całkowite zniknięcie pierwotnego, palpowanego tofusu od początku do ostatniej wizyty.

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było pięcioletnim, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzonym badaniem bezpieczeństwa fazy 2, przeprowadzonym u pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowe podwójnie ślepe podawanie febukostatu w badaniu TMX-00-004. Badanie obejmowało 116 pacjentów, którzy początkowo otrzymywali febukostat 80 mg raz dziennie. Dla 62 % pacjentów korekta dawki nie była potrzebna w celu utrzymania poziomu stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6,0 mg/dl, a 38 % pacjentów wymagało korekty dawki w celu osiągnięcia ostatecznego stabilnego poziomu.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy poniżej 6,0 mg/dl (357 µmol/l) w ostatniej wizycie wynosił więcej niż 80 % (81–100 %) dla każdej z grup według dawki febukostatu.

W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów przyjmujących febukostat obserwowano niewielkie zmiany parametrów wątrobowych (5,0 %). Częstość tych zmian była podobna do obserwowanej przy stosowaniu allopurynolu (4,2 %) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W długoterminowych, otwartych badaniach rozszerzonych u pacjentów przyjmujących febukostat (5,5 %) lub allopurynol (5,8 %) przez dłuższy czas obserwowano wzrost poziomu TSH (> 5,5 µIU/ml) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zespół lizy nowotworu (ZLN)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febukostatu w profilaktyce i leczeniu ZLN oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Febukostat wykazał lepsze i szybsze działanie w obniżaniu poziomu moczynianów w porównaniu z allopurynolem.

FLORENCE było randomizowanym (1:1), podwójnie ślepy, kontrolowanym badaniem fazy III, w którym porównywano działanie febukostatu w dawce 120 mg raz dziennie i allopurynolu w dawce 200–600 mg na dobę (średnia dawka dzienna allopurynolu ± odchylenie standardowe: 349,7 ± 112,90 mg) w warunkach kontroli stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Wybrani pacjenci powinni być kandydatami do leczenia allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy. Pierwotnymi punktami końcowymi były pole pod krzywą stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1–8) i zmiana poziomu kreatyniny w surowicy (sC), od pierwszego do ósmego dnia.

Do badania włączono 346 pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali chemioterapię i mieli umiarkowane/wysokie ryzyko rozwoju ZLN. Średnia wartość AUC sUA1–8 (mg × h/dl) była istotnie niższa przy stosowaniu febukostatu (514,0 ± 225,71 w porównaniu z 708,0 ± 234,42; średnia najmniejszych kwadratów dla różnicy: –196,794 [95 % CI (przedział ufności): –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Ponadto, średni poziom stężenia kwasu moczowego w surowicy był istotnie niższy przy stosowaniu febukostatu od pierwszych 24 godzin leczenia i w dowolnym późniejszym momencie czasu. Nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie w średnim stężeniu kreatyniny w surowicy (%) między febukostatem a allopurynolem (–0,83 ± 26,98 w porównaniu z –4,92 ± 16,70 odpowiednio; średnia najmniejszych kwadratów dla różnicy: 4,0970 [95 % CI: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Biorąc pod uwagę wtórne punkty końcowe, nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie w częstości występowania laboratorycznie potwierdzonego ZLN (8,1 % i 9,2 % dla febukostatu i allopurynolu odpowiednio; ryzyko względne: 0,875 [95 % CI: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) i klinicznego zespołu rozpadu nowotworu (1,7 % i 1,2 % dla febukostatu i allopurynolu odpowiednio; ryzyko względne: 0,994 [95 % CI: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Częstość wszystkich objawów i objawów niepożądanych występujących w trakcie leczenia wynosiła 67,6 % w porównaniu z 64,7 % oraz 6,4 % w porównaniu z 6,4 % odpowiednio dla febukostatu i allopurynolu. W badaniu FLORENCE febukostat wykazał lepsze i szybsze działanie w obniżaniu poziomu kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Dane porównawcze dotyczące febukostatu i rasburukazy są na razie niedostępne. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febukostatu nie zostały ustalone u pacjentów z ostrym, ciężkim ZLN, np. u pacjentów, u których inne formy terapii obniżające poziom moczynianów są nieskuteczne.

Farmakokinetyka

U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) zwiększały się proporcjonalnie do dawki po pojedynczym i wielokrotnym podaniu febukostatu w dawkach od 10 mg do 120 mg. W dawkach od 120 mg do 300 mg wzrost AUC był większy niż proporcjonalny do dawki. Przy dawkach 10–240 mg co 24 godziny nie obserwowano akumulacji febukostatu. Przewidywany średni okres półtrwania terminalnego (t1/2) febukostatu wynosił około 5–8 godzin. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki/farmakodynamiki na podstawie danych uzyskanych od 211 pacjentów z hiperurykemią i duchem, którzy przyjmowali Febumax w dawkach 40–240 mg raz dziennie. Ogólnie uzyskane wartości parametrów farmakokinetycznych odpowiadały tym u zdrowych ochotników, stanowiąc dobry model do oceny farmakokinetyki/farmakodynamiki leku u pacjentów z duchem.

Wchłanianie. Febukostat jest szybko (tmax (czas osiągnięcia maksymalnego stężenia) 1,0–1,5 godziny) i dobrze (przynajmniej 84 %) wchłaniany. Po pojedynczym i wielokrotnym podaniu febukostatu doustnie w dawkach 80 mg lub 120 mg raz dziennie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8–3,2 µg/ml i 5,0–5,3 µg/ml. Biologicznej dostępności doustnej tabletek febukostatu nie analizowano. Przy wielokrotnym podaniu w dawce 80 mg raz dziennie lub pojedynczym podaniu w dawce 120 mg w połączeniu z tłustym posiłkiem Cmax zmniejszało się o 49 % i 38 %, a AUC – o 18 % i 16 % odpowiednio. Jednak nie było to towarzyszone klinicznie istotnymi zmianami w stopniu obniżenia poziomu kwasu moczowego w surowicy krwi (przy wielokrotnym podaniu w dawce 80 mg). Dlatego Febumax można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Przewidywany objętość rozprowadzenia w stanie równowagi (Vss/F) dla febukostatu wynosi od 29 do 75 l po doustnym podaniu w dawkach 10–300 mg. Stopień wiązania febukostatu z białkami osocza krwi (głównie z albuminą) wynosi 99,2 % i nie zmienia się przy zwiększeniu dawki z 80 mg do 120 mg. Stopień wiązania aktywnych metabolitów febukostatu z białkami osocza krwi waha się od 82 do 91 %.

Metabolizm. Febukostat jest aktywnie metabolizowany poprzez koniugację z udziałem uridylo-dwufosfoglikuronosylotransferazy (UDP-glikuronosylotransferazy) oraz utlenianie z udziałem enzymów układu cytochromu P 450 (CYP). Ogółem zidentyfikowano 4 farmakologicznie aktywne hydroksylowe metabolity febukostatu; 3 z nich wykryto w osoczu człowieka. Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że te utlenione metabolity powstają głównie pod wpływem CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, podczas gdy glikuronid febukostatu powstaje głównie pod wpływem UDP-glikuronosylotransferazy 1A1, 1A8 i 1A9.

Wydalanie. Febukostat jest wydalany z organizmu przez wątrobę i nerki. Po doustnym podaniu 14C-febukostatu w dawce 80 mg około 49 % było wydalane z moczem w postaci niezmienionego febukostatu (3 %), acyloglikuronidu substancji czynnej (30 %), znanych utlenionych metabolitów i ich koniugatów (13 %) oraz innych nieznanych metabolitów (3 %). Oprócz wydalania nerkowego około 45 % dawki było wydalane z kałem w postaci niezmienionego febukostatu (12 %), acyloglikuronidu substancji czynnej (1 %), znanych utlenionych metabolitów i ich koniugatów (25 %) oraz innych nieznanych metabolitów (7 %).

Niewydolność nerek

Przy wielokrotnym podawaniu leku Febumax w dawce 80 mg nie zaobserwowano zmian Cmax febukostatu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie całkowite AUC febukostatu zwiększało się o około 1,8 raza: od 7,5 µg × godzina/ml u pacjentów z normalną funkcją nerek do 13,2 µg × godzina/ml u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Cmax i AUC aktywnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2 i 4 razy. Jednak pacjentom z niewydolnością nerek łagodnego lub umiarkowanego stopnia nie jest wymagana korekta dawki leku.

Niewydolność wątroby

Przy wielokrotnym podawaniu leku Febumax w dawce 80 mg nie zaobserwowano istotnych zmian Cmax i AUC febukostatu i jego metabolitów u pacjentów z łagodną (klasa A wg skali Childa-Pugh) i umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Badanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) nie było przeprowadzane.

Wiek

Przy wielokrotnym doustnym podawaniu leku Febumax nie zaobserwowano istotnych zmian AUC febukostatu i jego metabolitów u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Płeć

Przy wielokrotnym doustnym podawaniu leku Cmax i AUC febukostatu u kobiet były odpowiednio o 24 % i 12 % wyższe niż u mężczyzn. Jednak Cmax i AUC skorygowane za masę ciała były podobne dla obu grup, dlatego nie jest wymagana zmiana dawki febukostatu w zależności od płci.

Badanie

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem braku mniejszej skuteczności, w którym porównywano wyniki chorób układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu febukostatu i allopurynolu u pacjentów z duchem i istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym zawałem mięśnia sercowego, hospitalizacją z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegiem rewaskularyzacji wieńcowej lub mózgowej, udarem mózgu, hospitalizacją z powodu przejściowego niedokrwienia mózgu, chorobą naczyń obwodowych lub cukrzycą z objawami mikroangiopatii lub makroangiopatii. Dawkę febukostatu dopasowywano od 40 mg do 80 mg (niezależnie od funkcji nerek) w celu osiągnięcia poziomu sUA poniżej 6 mg/dl, a dawkę allopurynolu dopasowywano krokami po 100 mg od 300 mg do 600 mg dla pacjentów z normalną funkcją nerek i łagodną niewydolnością nerek oraz od 200 mg do 400 mg dla pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.

Pierwotnym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do pierwszego wystąpienia MACE (ważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe), składającego się z niezgonnego zawału mięśnia sercowego, niezgonnego udaru mózgu, śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z pilną rewaskularyzacją wieńcową.

Wyniki końcowe (pierwotne i wtórne) analizowano zgodnie z analizą zgodną z zamiarem leczenia (ITT), obejmującą wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani i otrzymali przynajmniej jedną dawkę leku w trakcie podwójnie ślepego badania.

Ogółem 56,6 % pacjentów przedwcześnie przerwało leczenie badawcze, a 45 % pacjentów nie ukończyło wszystkich wizyt badawczych.

Ogółem 6190 pacjentów było obserwowanych przez 32 miesiące, średnia długość ekspozycji wyniosła 728 dni dla pacjentów grupy febukostatu (n=3098) i 719 dni dla pacjentów grupy allopurynolu (n=3092).

Pierwotny punkt końcowy MACE obserwowano z podobnymi wskaźnikami w grupach leczonych febukostatem i allopurynolem (10,8 % i 10,4 % pacjentów odpowiednio; stosunek ryzyka [HR] 1,03; dwustronny powtarzany 95 % przedział ufności (CI) [CI] 0,89–1,21).

W analizie poszczególnych składowych MACE częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie febukostatu niż w grupie allopurynolu (4,3 % i 3,2 % pacjentów; HR 1,34; 95 % CI 1,03–1,73). Częstość innych zdarzeń MACE była podobna w grupach febukostatu i allopurynolu, tj. niezgonnego zawału mięśnia sercowego (3,6 % i 3,8 % pacjentów; HR 0,93; 95 % CI 0,72–1,21), niezgonnego udaru mózgu (2,3 % i 2,3 % pacjentów; HR 1,01; 95 % CI 0,73–1,41) oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6 % i 1,8 % pacjentów; HR 0,86; 95 % CI 0,59–1,26).

Częstość zgonów z dowolnych przyczyn była również wyższa w grupie febukostatu niż w grupie allopurynolu (7,8 % i 6,4 % pacjentów; HR 1,22; 95 % CI 1,01–1,47), co głównie wynikało z wyższego poziomu zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca, hospitalizacji z powodu arytmii niezwiązanej z niedokrwieniem, zdarzeń zatorowo-embolicznych żylnych oraz hospitalizacji z powodu przejściowych stanów niedokrwieniowych mózgu była porównywalna przy stosowaniu febukostatu i allopurynolu.

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z maskowaniem punktu końcowego, w którym porównywano profil bezpieczeństwa febukostatu i allopurynolu dla układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w warunkach, gdy odkładanie moczynianów już miało miejsce) i czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (tj. pacjentów w wieku powyżej 60 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka). Pacjenci spełniający kryteria włączenia do badania otrzymywali leczenie allopurynolem przed randomizacją i, jeśli to było konieczne, ich dawkę korygowano zgodnie z oceną kliniczną, zaleceniami Europejskiej Ligi ds. Walki z Reumatyzmem (EULAR) i zatwierdzonymi schematami dawkowania. Na końcu fazy przygotowawczej stosowania allopurynolu pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) lub pacjenci, którzy otrzymywali maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania leczenia albo febukostatem, albo allopurynolem. Pierwotnym punktem końcowym badania FAST był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego zdarzenia wchodzącego w skład złożonego punktu końcowego, w szczególności:

• hospitalizacja z powodu niezgonnego zawału mięśnia sercowego (ZMS) / zespołu wieńcowego ostrzego (ZWO) z dodatnią reakcją na biomarkery;
• niezgonny udar mózgu;
• śmierć w wyniku powikłania sercowo-naczyniowego.

Pierwotna analiza opierała się na podejściu uwzględniającym dane pacjentów otrzymujących leczenie.

Ogółem zrandomizowano 6128 pacjentów, z których 3063 otrzymywało febukostat, a 3065 — allopurynol.

W pierwotnej analizie danych pacjentów otrzymujących leczenie febukostat nie ustępował allopurynolowi pod względem częstości występowania pierwotnego punktu końcowego, który obserwowano u 172 pacjentów (1,72/100 pacjentów-roku) w grupie febukostatu w porównaniu z 241 pacjentami (2,05/100 pacjentów-roku) w grupie allopurynolu, ze skorygowanym stosunkiem ryzyka [HR] 0,85 (95 % CI: 0,70, 1,03), p < 0,001. Analiza danych pacjentów otrzymujących leczenie dotycząca pierwotnego punktu końcowego w podgrupie pacjentów z ZMS, udarem mózgu lub ZWO w wywiadzie nie wykazała istotnej różnicy między grupami leczenia: 65 (9,5 %) pacjentów z niepożadanymi zdarzeniami w grupie febukostatu i 83 (11,8 %) pacjentów — w grupie allopurynolu; skorygowane stosunek ryzyka [HR] 1,02 (95 % CI: 0,74–1,42), p = 0,202.

Leczenie febukostatem nie było związane ze zwiększeniem śmiertelności z przyczyn chorób sercowo-naczyniowych (ChSN) ani z innych przyczyn, zarówno ogólnie, jak i w podgrupie pacjentów z ZMS, udarem mózgu i ZWO w wywiadzie. Ogólnie w grupie febukostatu było mniej zgonów (62 zgonów z przyczyn ChSN i 108 zgonów z innych przyczyn) niż w grupie allopurynolu (82 zgonów z przyczyn ChSN i 174 zgonów z innych przyczyn).

Przy leczeniu febukostatem obserwowano większe obniżenie poziomu kwasu moczowego w porównaniu z leczeniem allopurynolem.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Febumax 80 mg i Febumax 120 mg:

Leczenie przewlekłej hiperurikemii w chorobach towarzyszących odkładaniu się kryształów uranów, w tym przy obecności tofusów i/lub aktualnego lub przebytego artretyzmu dny.

Febumax 120 mg:

Leczenie i zapobieganie hiperurikemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem zespołu lizy guza (ZLG).

Febumax wskazany jest dorosłym pacjentom.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Merkaptopuryna/azytiopryna

Ze względu na mechanizm działania febukostatat, który hamuje ksantynooksydazę, stosowanie łączone nie jest zalecane. Hamowanie ksantynooksydazy może prowadzić do wzrostu stężenia obu leków we krwi, co może wywołać reakcję mielotoksyczną. W przypadku jednoczesnego stosowania febukostatu dawki merkaptopuryny/azytiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w porównaniu z wcześniejszą dawką (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Skuteczność proponowanej korekty dawki, opartej na modelowaniu i analizie symulacyjnej danych badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badań klinicznych interakcji leków u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali azytioprynę w dawce 100 mg oddzielnie oraz zmniejszoną dawkę azytiopryny (25 mg) w połączeniu z febukostatem (40 mg lub 120 mg). Badania interakcji febukostatu podczas innej cytotoksycznej chemioterapii nie były prowadzone. W trakcie badania referencyjnego pacjentom z ZLG z wieloma schematami chemioterapii podawano febukostat w dawce 120 mg, w tym monoklonalne przeciwciała. Jednak podczas tego badania interakcje „lek–lek” oraz „lek–choroba” nie były badane. Dlatego nie można wykluczyć możliwości interakcji z dowolnymi lekami cytotoksycznymi stosowanymi łącznie.

Rosiglitazon/podłoże CYP2C8

Febukostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 120 mg febukostatu raz dziennie oraz jednorazowej dawki doustnej 4 mg rosiglitazonu nie wpływało na farmakokinetykę rosiglitazonu ani jego metabolitu N-dewymiethylrosiglitazonu, co wskazuje, że febukostat nie hamuje enzymu CYP2C8 in vivo. W związku z tym jednoczesne stosowanie febukostatu z rosiglitazonem lub innymi substancjami CYP2C8 nie wymaga korekty dawki tych leków.

Teofilina

Przeprowadzono badanie interakcji febukostatu z udziałem zdrowych ochotników w celu oceny wpływu hamowania ksantynooksydazy na wzrost stężenia teofiliny we krwi, obserwowany przy innych inhibitorach ksantynooksydazy. Wyniki badania wykazały, że jednoczesne stosowanie febukostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie powodowało żadnych interakcji farmakokinetycznych ani wpływu na bezpieczeństwo teofiliny. W związku z tym febukostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofiliną bez szczególnych ostrzeżeń. Brak danych dotyczących stosowania dawki febukostatu 120 mg.

Naproxen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febukostatu zależy od aktywności enzymu UDP-glukuronozylotransferazy. Leki hamujące proces glukuronidacji, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i probenecyd, teoretycznie mogą wpływać na wydalanie febukostatu. U zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu febukostatu i naproxenu w dawce 250 mg dwa razy dziennie zaobserwowano zwiększenie działania febukostatu (Cmax o 28%, AUC o 41%, t1/2 o 26%). W trakcie badań klinicznych stosowanie naproxenu i innych NLPZ/inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2) nie było związane z klinicznie istotnym wzrostem reakcji niepożądanych.

Febukostat można stosować jednocześnie z naproxenem bez zmiany dawek tych leków.

Induktory glukuronidacji

Silne induktory enzymu UDP-glukuronozylotransferazy mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność febukostatu. U pacjentów stosujących silne induktory glukuronidacji zaleca się kontrolę stężenia kwasu moczowego we krwi po 1–2 tygodniach jednoczesnej terapii. Po odstawieniu induktora glukuronidacji możliwe jest wzrost stężenia febukostatu we krwi.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Febukostat można stosować jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez zmiany dawek tych leków.

Nie trzeba również zmieniać dawki febukostatu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Jednoczesne stosowanie febukostatu z warfaryną nie wymaga zmiany dawki tego ostatniego. Stosowanie febukostatu u zdrowych ochotników (80 mg lub 120 mg raz dziennie) z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę tego ostatniego. Jednoczesne stosowanie z febukostatem nie wpływało również na międzynarodowe ujednolicone stosunki (INR) i aktywność czynnika VII.

Desipramina/podłoże CYP2D6

Dane uzyskane in vitro wskazują, że febukostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników otrzymujących 120 mg febukostatu raz dziennie zaobserwowano wzrost AUC desipraminy (substrat CYP2D6) o 22%, co świadczy o słabym działaniu hamującym febukostatu na enzym CYP2D6 in vivo.

W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu febukostatu i substratów CYP2D6 nie ma potrzeby zmiany ich dawek.

Leki przeciwwskazowe

Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu występuje opóźnienie wchłaniania febukostatu (około 1 godzina) oraz zmniejszenie Cmax o 32%, jednak AUC febukostatu istotnie się nie zmienia, dlatego febukostat można stosować z lekami przeciwwskazowymi.

Właściwości użytkowania.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Leczenie przewlekłego hiperurykemia

U pacjentów z wcześniejszymi istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niestabilna dławica piersiowa) w trakcie badań klinicznych oraz w jednym z badań po rejestracji (CARES) zaobserwowano większą liczbę śmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie leczonej febukostatem w porównaniu do allopurynolu.

Jednak w badaniu po rejestracji (FAST) febukostat nie ustępował allopurynolowi pod względem częstości zarówno śmiertelnych, jak i nieśmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Leczenie pacjentów z wcześniejszymi chorobami układu sercowo-naczyniowego powinno być prowadzone ostrożnie, a tacy pacjenci powinni być regularnie monitorowani.

Szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa febukostatu dla układu sercowo-naczyniowego znajdują się w punkcie „Działania niepożądane”.

Profilaktyka i leczenie hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu lizy nowotworowej (ZLN)

Pacjenci poddawani chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZLN, którzy przyjmują Febumax, powinni być wskazani do konsultacji kardiologicznej w przypadku istnienia wskazań klinicznych.

Alergia/nadwrażliwość na leki

W ramach nadzoru po wprowadzeniu na rynek zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwościowych, w tym zagrażające życiu zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy oraz ostre reakcje anafilaktyczne/szok anafilaktyczny. W większości przypadków takie reakcje pojawiały się w ciągu pierwszego miesiąca stosowania febukostatu. U części, ale nie wszystkich pacjentów, stwierdzano zaburzenia funkcji nerek i/lub wcześniejszą nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe, w tym te towarzyszone eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS), w niektórych przypadkach były związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, nerkowymi lub wątrobowymi.

Pacjentów należy poinformować o objawach i oznakach nadwrażliwości/alergii oraz należy ich monitorować pod kątem rozwoju takich reakcji. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwościowych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, stosowanie febukostatu należy natychmiast przerwać, ponieważ wcześniejsze przerwanie leczenia poprawia rokowanie. Jeśli u pacjenta rozwinęła się reakcja alergiczna/reakcja nadwrażliwościowa, w tym zespół Stevensa-Johnsona, lub ostre reakcje anafilaktyczne/szok anafilaktyczny, ponowne przepisywanie febukostatu jest przeciwwskazane.

Zaostrzenie (napad) podagry

Leczenie febukostatem należy rozpoczynać dopiero po okresie zaostrzenia choroby. Febukostat może wywołać napad podagry na początku leczenia z powodu zmiany stężenia kwasu moczowego we krwi spowodowanej uwalnianiem się uratów z magazynów. Na początku leczenia febukostatem zaleca się podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub kolchicyny przez co najmniej 6 miesięcy w celu zapobiegania napadom podagry.

W przypadku wystąpienia napadu podagry podczas stosowania febukostatu leczenie należy kontynuować. Jednocześnie należy podjąć odpowiednią indywidualną terapię zaostrzenia podagry. W długotrwałym leczeniu febukostatem częstość i nasilenie napadów podagry zmniejszają się.

Odkładanie ksenazynów

U pacjentów z przyspieszonym tworzeniem się uratów (np. na tle nowotworów złośliwych i ich leczenia lub przy zespole Lescha-Nyhana) może dojść do istotnego zwiększenia całkowitego stężenia ksenazynów w moczu, co w rzadkich przypadkach może prowadzić do ich odkładania się w drogach moczowych. Nie obserwowano tego w badaniach klinicznych dotyczących stosowania febukostatu w ZLN. Ze względu na ograniczone doświadczenie, febukostat nie jest wskazany u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Nie zaleca się stosowania febukostatu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących merkaptopurynę/azatioprynę, ponieważ inhibicja ksantynooksydazy przez febukostat może prowadzić do zwiększenia stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu krwi, co może spowodować silną toksyczność. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej w porównaniu do poprzednio przepisanej dawki, aby uniknąć możliwych działań hematologicznych (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentów należy dokładnie monitorować, a dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy odpowiednio dostosować na podstawie oceny odpowiedzi terapeutycznej i wystąpienia możliwych efektów toksycznych.

Pacjenci po przeszczepie narządów

Brak doświadczenia w stosowaniu febukostatu u tej grupy pacjentów, dlatego stosowanie leku nie jest wskazane.

Teofilina

Jednorazowe jednoczesne podanie febukostatu w dawce 80 mg i teofiny w dawce 400 mg nie wykazało żadnych interakcji farmakokinetycznych. Febukostat w dawce 80 mg można stosować jednoczesnie z teofiną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiny w osoczu krwi. Brak danych dotyczących stosowania dawki febukostatu 120 mg.

Choroby wątroby

W trakcie połączonej fazy 3 badań klinicznych u 5,0% pacjentów przyjmujących febukostat zaobserwowano nieznaczne zmiany wskaźników wątrobowych, dlatego zaleca się sprawdzenie czynności wątroby przed przepisaniem febukostatu oraz podczas leczenia w przypadku istnienia wskazań.

Choroby tarczycy

U 5,5% pacjentów przyjmujących febukostat przez dłuższy czas obserwowano podwyższenie stężenia TSH (> 5,5 mIU/ml) w długoterminowych, otwartych badaniach rozszerzonych. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji tarczycy.

Laktoza

Preparat zawiera laktozę. Nie wskazuje się go pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ograniczone doświadczenie w stosowaniu febukostatu w czasie ciąży wskazuje na brak niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i zdrowie płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu oraz przebieg porodu. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Febumax nie powinien być stosowany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy febukostat przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że febukostat przenika do mleka matki i wywiera negatywny wpływ na rozwój noworodków karmionych tym mlekiem. Ryzyko przenikania leku do mleka matki nie może być wykluczone. Febumax nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Badania dotyczące płodności przeprowadzone na zwierzętach przy dawce 48 mg/kg/dobę nie wykazały zależności działań niepożądanych od dawki. Działanie febukostatu na funkcję rozrodczą człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Zgłaszano przypadki wystąpienia senności, zawrotów głowy, parestezji i zaburzeń ostrości widzenia podczas stosowania febukostatu. Dlatego pacjentom stosującym ten lek zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, aż do momentu upewnienia się o braku powyższych działań niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Zalecana dawka leku Febumax to 80 mg 1 raz na dobę, doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Jeżeli stężenie kwasu moczowego w surowicy przekracza 6 mg/dl (357 µmol/l) po 2–4 tygodniach leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki Febumax do 120 mg 1 raz na dobę. Działanie leku pojawia się dość szybko, co umożliwia ponowne oznaczenie stężenia kwasu moczowego już po 2 tygodniach. Celem leczenia jest obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy i utrzymywanie go na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

Zalecana długość stosowania leku w celu zapobiegania napadom podagry — nie krócej niż 6 miesięcy.

Zespół lizy nowotworowej (ZLN)

Zalecana dawka leku Febumax to 120 mg 1 raz na dobę, doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Stosowanie Febumax należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii cytotoksycznej i kontynuować co najmniej przez 7 dni, choć długość leczenia może być wydłużona do 9 dni, w zależności od trwania chemioterapii i oceny klinicznej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla tej grupy pacjentów nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) skuteczność i bezpieczeństwo leku nie zostały wystarczająco przebadane. Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność wątroby

Badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha) nie były przeprowadzane.

Podagra

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby zalecana dawka wynosi 80 mg. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone.

Zespół lizy nowotworowej (ZLN)

Korekta dawki jest wymagana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Febumax stosuje się doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących stosowania.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania wskazana jest terapia objawowa i wspomagająca.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów przyjmujących dawkę od 10 mg do 300 mg), badaniach pozarejestracyjnych dotyczących bezpieczeństwa (badanie FAST: 3001 ochotników przyjmujących dawkę od 80 mg do 120 mg) oraz w trakcie nadzoru pozawytwórczego u pacjentów z dnyą piętową to nasilenie się (napady) dna, zaburzenia funkcji wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, artralgia, mialgia, ból kończyn, obrzęk i zwiększona zmęczalność. Reakcje te miały zazwyczaj charakter łagodny lub umiarkowany. W trakcie nadzoru pozawytwórcowego odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z towarzyszącymi reakcjami układowymi, oraz rzadkie przypadki nagłej śmierci sercowej.

W poniższej tabeli wymieniono reakcje niepożądane występujące u pacjentów podczas stosowania febuksostatu, sklasyfikowane jako: często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100) oraz bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000). Częstotliwość występowania oparta jest na badaniach klinicznych oraz doświadczeniu pozawytwórcowym u pacjentów z dną piętową.

W każdej grupie według częstości występowania reakcje niepożądane są uporządkowane według malejącego nasilenia.

Tabela 2

Reakcje niepożądane występujące w fazie 3 połączonych randomizowanych, rozszerzonych, długoterminowych badań, badaniach pozarejestracyjnych dotyczących bezpieczeństwa oraz w okresie obserwacji pozawytwórczej u pacjentów z dną piętową

* Reakcje niepożądane obserwowane w ramach analizy pozarejestrowej.

** Diareę oraz odchylenia wyników badań czynności wątroby od normy, które wymagały leczenia i które obserwowano podczas badań klinicznych, stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą kolkichinem.

*** Napady dny pojawiały się zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia oraz w pierwszych miesiącach leczenia. Częstość napadów dny zmniejszała się z czasem.

Reakcje niepożądane uzyskane w wyniku badań pozarejestrowych dotyczących bezpieczeństwa

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

W ramach nadzoru pozarejestrowego zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny martwiczy zespół epidermalny oraz reakcje anafilaktyczne/szok anafilaktyczny. Zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczny martwiczy zespół epidermalny charakteryzują się postępującym wysypką skórną z pęcherzowatym uszkodzeniem skóry lub błon śluzowych oraz podrażnieniem spojówek. Reakcje nadwrażliwości na febuksostat mogą objawiać się objawami takimi jak reakcja skórna w postaci nasączonego wysypu makularnego i plamisto-grudkowego, ogólnoustrojowego lub egfoliatywnego wysypu, uszkodzeń skóry, obrzęku twarzy, gorączki, zaburzeń hematologicznych, takich jak trombocytopenia i eozynofilia, oraz uszkodzeń pojedynczych narządów lub wielu narządów (wątroba i nerki, w tym nerek z zapaleniem kanalikowo-śródmiąższowym).

Zaostrzenia (napady) dny pojawiały się zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia oraz w pierwszych miesiącach leczenia. Częstość napadów dny zmniejszała się z czasem. Po zastosowaniu febuksostatu zaleca się profilaktykę ostrych napadów dny.

Zespół lizy guza (ZLG)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania fazy 3 FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat z alopurynolem (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZLG), reakcje niepożądane stwierdzono tylko u 22 (6,4 %) pacjentów (u 11 (6,4 %) pacjentów w każdej grupie leczenia). Większość reakcji niepożądanych była łagodna lub umiarkowana.

Ogólnie w trakcie badania FLORENCE nie stwierdzono żadnych dodatkowych wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z dną, z wyjątkiem trzech niżej wymienionych reakcji niepożądanych.

Ze strony układu sercowego – rzadko: blokada lewej nogi wiązki Hisa, tachykardia komorowa.

Ze strony układu naczyniowego – rzadko: krwawienia.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze; po 2 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

MAKLEODS FARMACEUTICALS LIMITED.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.