ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE FEBUMAX

Composizione:

Principio attivo: febuxostat;

1 compressa rivestita con film contiene febuxostat 80 mg oppure 120 mg;

Eccipienti:

lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro;

rivestimento Insta Moistshield Aqua II yellow: polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Compresse da 80 mg: forma a capsula, compresse biconvesse rivestite con film di colore giallo, con incisione «F 19» su un lato e superficie liscia sull'altro.

Compresse da 120 mg: forma a capsula, compresse biconvesse rivestite con film di colore giallo, con incisione «F 20» su un lato e superficie liscia sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica.

Medicinali per il trattamento della gotta. Medicinali che inibiscono la formazione di acido urico. Codice ATC M04A A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine nell'uomo e si forma durante la seguente reazione: ipossantina → xantina → acido urico. La xantina ossidasi catalizza entrambi i passaggi di questa reazione. Febuxostat è un derivato del 2-aril tiazolo il cui effetto terapeutico è correlato alla riduzione della concentrazione sierica di acido urico mediante inibizione selettiva della xantina ossidasi. Febuxostat è un potente e selettivo inibitore non purinico della xantina ossidasi, con una Ki (costante di inibizione) in vitro inferiore a 1 nM. È stato dimostrato che febuxostat inibisce in misura significativa l'attività sia della forma ossidata che di quella ridotta della xantina ossidasi. A concentrazioni terapeutiche, febuxostat non influenza altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, come guanina deaminasi, ipossantina-guanina fosforibosiltransferasi, orotato fosforibosiltransferasi, orotidina monofosfato decarbossilasi o purin nucleoside fosforilasi.

Efficacia clinica e sicurezza

Gotta

L'efficacia di febuxostat è stata confermata in tre studi principali di fase 3 (due studi principali APEX e FACT e uno studio aggiuntivo CONFIRMS, descritti di seguito), che hanno coinvolto complessivamente 4101 pazienti con iperuricemia e gotta. In ciascuno di questi studi principali di fase 3, febuxostat ha ridotto in modo più efficace la concentrazione sierica di acido urico e l'ha mantenuta entro i livelli raccomandati rispetto all'allopurinolo. Il punto finale primario di efficacia negli studi APEX e FACT è stata la frazione di pazienti nei quali, durante gli ultimi tre mesi, la concentrazione di acido urico nel siero non ha superato i 6,0 mg/dl (357 µmol/l). Nello studio aggiuntivo di fase 3 CONFIRMS, i cui risultati sono stati resi disponibili dopo la prima registrazione di febuxostat, il punto finale primario di efficacia è stato la frazione di pazienti nei quali la concentrazione di acido urico nel siero non ha superato i 6,0 mg/dl (357 µmol/l) al momento dell'ultimo controllo. Negli studi non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto d'organo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Studio APEX. Lo studio di efficacia di febuxostat con controllo placebo e allopurinolo di fase 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 1072 pazienti: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=267), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=269), febuxostat 240 mg una volta al giorno (n=134) oppure allopurinolo (300 mg una volta al giorno (n=258) per pazienti con concentrazione sierica basale di creatinina ≤1,5 mg/dl oppure 100 mg una volta al giorno (n=10) per pazienti con concentrazione sierica basale di creatinina >1,5 mg/dl e ≤2,0 mg/dl). Per valutare la sicurezza, febuxostat è stato somministrato alla dose di 240 mg (il doppio della dose massima raccomandata).

Lo studio APEX ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di entrambi i regimi terapeutici con febuxostat 80 mg una volta al giorno e febuxostat 120 mg una volta al giorno rispetto all'allopurinolo alla dose abituale di 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) nel ridurre la concentrazione sierica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l) (vedi tab. 1 e fig. 1).

Studio FACT. Lo studio di efficacia di febuxostat con controllo allopurinolo (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) di fase 3 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 760 pazienti: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=256), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=251) e allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253).

Lo studio FACT ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di entrambi i regimi – febuxostat 80 mg una volta al giorno e febuxostat 120 mg una volta al giorno – rispetto all'allopurinolo alla dose abituale di 300 mg nel ridurre e mantenere la concentrazione sierica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

Nella tabella 1 sono riportati i risultati della valutazione del punto finale primario di efficacia.

Tabella 1

Frazione di pazienti con concentrazione di acido urico nel siero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante le ultime tre visite mensili

Studio	Febumax 80 mg una volta al giorno	Febumax 120 mg una volta al giorno	Allopurinolo 300/100 mg una volta al giorno 1
APEX (28 settimane)	48 % * (n=262)	65 % *, # (n=269)	22 % (n=268)
FACT (52 settimane)	53 %* (n=255)	62 %* (n=250)	21 % (n=251)
Risultati combinati	51 %* (n=517)	63 %*, # (n=519)	22 % (n=519)
1 Risultati nei pazienti che assumevano 100 mg una volta al giorno (n=10: pazienti con concentrazione plasmatica basale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl) o 300 mg una volta al giorno (n=509), durante l'analisi sono stati combinati; * p < 0,001 rispetto all'allopurinolo, # p < 0,001 rispetto alla dose di 80 mg.

Con l’uso di febuxostat, la riduzione della concentrazione plasmatica dell’acido urico è stata rapida e duratura. La riduzione della concentrazione di acido urico nel siero al di sotto di < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) è stata osservata già alla seconda settimana dello studio e si è mantenuta durante il trattamento. Nella Fig. 1 sono riportate le concentrazioni medie di acido urico nel siero in funzione del tempo per ciascun gruppo terapeutico in entrambi gli studi di fase 3 principali.

Figura 1

Concentrazioni medie di acido urico nel siero nei dati combinati degli studi di riferimento (fase 3)

Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo alla dose di 300 mg una volta al giorno; 10 pazienti con concentrazione sierica di creatinina > 1,5 mg/dl e < 2,0 mg/dl hanno ricevuto allopurinolo alla dose di 100 mg una volta al giorno (10 su 268 pazienti nello studio APEX). Febuxostat alla dose di 240 mg è stato somministrato per valutare la sicurezza a una dose doppia rispetto alla massima dose raccomandata.

Studio CONFIRMS. Lo studio CONFIRMS è stato uno studio randomizzato, controllato, di fase 3 della durata di 26 settimane, condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di febuxostat alle dosi di 40 mg e 80 mg rispetto ad allopurinolo alle dosi di 300 mg e 200 mg in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati complessivamente 2269 pazienti: febuxostat 40 mg una volta al giorno (n=757), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=756) e allopurinolo 300/200 mg una volta al giorno (n=756). Almeno il 65% dei pazienti presentava un’insufficienza renale da lieve a moderata (con clearance della creatinina 30–89 ml/min). La profilassi delle crisi di gotta era obbligatoria per tutta la durata di 26 settimane.

La percentuale di pazienti con concentrazione di acido urico nel siero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all’ultimo controllo è stata del 45% per febuxostat 40 mg, del 67% per febuxostat 80 mg e del 42% per allopurinolo 300/200 mg, rispettivamente.

Punto finale primario nel sottogruppo di pazienti con alterazioni della funzione renale

Nello studio APEX è stata valutata l’efficacia del farmaco in 40 pazienti con alterazioni della funzione renale (cioè con concentrazione sierica basale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Ai pazienti randomizzati nel gruppo allopurinolo, la dose del farmaco è stata ridotta a 100 mg una volta al giorno. Il punto finale primario di efficacia è stato raggiunto nel gruppo febuxostat nell’80% dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 45% (120 mg una volta al giorno) e nel 60% (240 mg una volta al giorno) rispetto allo 0% nei gruppi allopurinolo 100 mg una volta al giorno e placebo.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella riduzione della concentrazione sierica di acido urico in percentuale nei volontari sani, indipendentemente dallo stato funzionale renale (58% nel gruppo con funzione renale normale e 55% nel gruppo con grave insufficienza renale).

Un’analisi prospettica condotta su pazienti con gotta e alterazioni della funzione renale tramite lo studio CONFIRMS ha mostrato che febuxostat era significativamente più efficace: il livello di acido urico nel siero si riduceva a un valore < 6,0 mg/dl rispetto a quanto osservato con allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti con gotta e insufficienza renale da lieve a moderata (65% dei soggetti sottoposti a test).

Punto finale primario nel sottogruppo di pazienti con concentrazione sierica di acido urico ≥ 10 mg/dl

La concentrazione sierica basale di acido urico ≥ 10 mg/dl è stata osservata in circa il 40% dei pazienti (studi combinati APEX e FACT). In questi pazienti, il punto finale primario di efficacia (concentrazione sierica di acido urico < 6,0 mg/dl negli ultimi 3 controlli) è stato raggiunto nel sottogruppo febuxostat nel 41% dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 48% dei pazienti (120 mg una volta al giorno) e nel 66% dei pazienti (240 mg una volta al giorno) rispetto al 9% nel gruppo allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al giorno e allo 0% nel gruppo placebo.

Secondo i dati dello studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto il punto finale primario di efficacia (concentrazione sierica di acido urico <6,0 mg/dl all’ultimo controllo) nel gruppo di pazienti con concentrazione sierica basale di acido urico ≥10 mg/dl, che assumevano febuxostat 40 mg una volta al giorno, è stata rispettivamente del 27% (66/249), febuxostat 80 mg una volta al giorno del 49% (125/254) e allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al giorno del 31% (72/230).

Risultati clinici: percentuale di pazienti che richiedono terapia per le crisi di gotta

Studio APEX. Durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36%), che richiedevano terapia per le crisi di gotta, sono stati confrontati con i pazienti che assumevano febuxostat 80 mg (28%), allopurinolo 300 mg (23%) e placebo (20%). La frequenza delle crisi era più alta dopo il periodo di profilassi e si riduceva gradualmente nel tempo. Dal 46 al 55% dei pazienti sono stati trattati per le crisi di gotta tra l’8ª e la 28ª settimana. Le crisi di gotta verificatesi durante le ultime 4 settimane degli studi (24–28 settimane) sono state osservate nel 15% dei pazienti (febuxostat 80 mg, 120 mg), nel 14% dei pazienti (allopurinolo 300 mg) e nel 20% dei pazienti (placebo).

Studio FACT. Durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36%), che richiedevano terapia per le crisi di gotta, sono stati confrontati con i pazienti di entrambi i gruppi terapeutici che assumevano febuxostat 80 mg (22%) e allopurinolo 300 mg (21%). Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, la frequenza delle crisi è aumentata e si è ridotta gradualmente nel tempo (64% e 70% dei pazienti trattati per le crisi di gotta tra l’8ª e la 52ª settimana). Le crisi di gotta durante le ultime 4 settimane degli studi (49–52 settimane) sono state osservate nel 6–8% dei pazienti (febuxostat 80 mg, 120 mg) e nell’11% dei pazienti (allopurinolo 300 mg).

La percentuale di pazienti che richiedevano trattamento per le riacutizzazioni della gotta (studi APEX e FACT) era inferiore nei gruppi in cui la concentrazione media di acido urico nel siero dopo il trattamento si riduceva a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl, rispetto ai gruppi in cui il livello medio di acido urico era ≥ 6,0 mg/dl negli ultimi 32 settimane di trattamento (dalla 20–24 alla 49–52 settimana).

Durante lo studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che richiedevano trattamento per le crisi di gotta (1 giorno ogni 6 mesi) è stata del 31% e del 25% nei gruppi che assumevano rispettivamente febuxostat 80 mg e allopurinolo. Non sono state osservate differenze nel rapporto tra pazienti che richiedevano trattamento per le crisi di gotta tra i gruppi che assumevano febuxostat 80 mg e 40 mg.

Studi di estensione aperti a lungo termine

Studio EXCEL (C02-021). Lo studio EXCEL è stato uno studio aperto, multicentrico, randomizzato, di estensione, controllato con allopurinolo, di sicurezza di fase 3 della durata di tre anni, condotto per valutare la sicurezza in pazienti che avevano completato gli studi principali di fase 3 (APEX o FACT). Complessivamente, 1086 pazienti sono stati inclusi nello studio: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=649), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al giorno (n=145). Per circa il 69% dei pazienti non è stata necessaria alcuna correzione della terapia per raggiungere un trattamento stabile finale. I pazienti con concentrazione sierica di acido urico > 6,0 mg/dl in tre misurazioni consecutive sono stati esclusi dallo studio.

Il livello di concentrazione sierica di acido urico nel tempo non è cambiato (ad esempio, nel 91% e nel 93% dei pazienti che inizialmente assumevano febuxostat alle dosi di 80 mg e 120 mg rispettivamente, il livello di concentrazione sierica di acido urico era < 6,0 mg/dl al 36° mese).

Secondo i dati di osservazione triennale, in meno del 4% dei pazienti che richiedevano trattamento per le crisi è stata osservata una riduzione della frequenza delle crisi di gotta tra il 16° e il 24° mese e tra il 30° e il 36° mese (cioè in più del 96% dei pazienti non era necessario alcun trattamento per le crisi).

Nel 46% e nel 38% dei pazienti che assumevano un trattamento stabile finale con febuxostat alle dosi di 80 mg o 120 mg una volta al giorno rispettivamente, è stata osservata la completa scomparsa del tofo palpabile primario dal basale all’ultimo controllo.

Lo studio FOCUS (TMX-01-005) è stato uno studio di sicurezza di fase 2, aperto, multicentrico, di estensione della durata di cinque anni, condotto su pazienti che avevano completato un periodo di 4 settimane di trattamento con febuxostat in doppio cieco nello studio TMX-00-004. Lo studio ha incluso 116 pazienti che inizialmente assumevano febuxostat 80 mg una volta al giorno. Per il 62% dei pazienti non è stata necessaria alcuna correzione della dose per mantenere il livello di concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl, mentre il 38% dei pazienti ha richiesto una correzione della dose per raggiungere una concentrazione stabile finale.

La percentuale di pazienti con livello di concentrazione sierica di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all’ultimo controllo è stata superiore all’80% (81–100%) per ciascun gruppo di dosaggio di febuxostat.

Negli studi clinici di fase 3, nei pazienti che assumevano febuxostat sono state osservate lievi alterazioni degli indici epatici (5,0%). La frequenza di tali alterazioni era simile a quella osservata con allopurinolo (4,2%) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»). Negli studi di estensione aperti a lungo termine, nei pazienti che assumevano febuxostat (5,5%) o allopurinolo (5,8%) per un lungo periodo, è stato osservato un aumento del livello di TSH (> 5,5 µU/ml) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

L’efficacia e la sicurezza di febuxostat per la prevenzione e il trattamento della SLT sono state valutate nello studio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat ha dimostrato un’azione più rapida e più efficace nel ridurre i livelli di urati rispetto ad allopurinolo.

FLORENCE è stato uno studio randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato di fase III, in cui è stata confrontata l’azione di febuxostat alla dose di 120 mg una volta al giorno e di allopurinolo alla dose di 200–600 mg al giorno (dose giornaliera media di allopurinolo ± deviazione standard: 349,7 ± 112,90 mg) in condizioni di controllo della concentrazione di acido urico nel siero. I pazienti selezionati dovevano essere candidati al trattamento con allopurinolo o non avere accesso a rasburicasi. I punti finali primari erano l’area sotto la curva della concentrazione di acido urico nel siero (AUC sUA1–8) e la variazione del livello di creatinina nel siero (sC), dal primo all’ottavo giorno ciascuno.

Nello studio sono stati inclusi 346 pazienti con neoplasie ematologiche maligne che ricevevano chemioterapia e avevano un rischio medio/alto di sviluppare SLT. Il valore medio di AUC sUA1–8 (mg × h/dl) è stato significativamente più basso con febuxostat (514,0 ± 225,71 rispetto a 708,0 ± 234,42; media dei quadrati minimi per la differenza: –196,794 [95% CI (intervallo di confidenza): –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Inoltre, il livello medio sierico di acido urico è stato significativamente più basso con febuxostat a partire dalle prime 24 ore di trattamento e in qualsiasi momento successivo. Non sono state osservate differenze statisticamente significative per quanto riguarda il contenuto medio di creatinina sierica (%) tra febuxostat e allopurinolo (–0,83 ± 26,98 rispetto a –4,92 ± 16,70 rispettivamente; media dei quadrati minimi per la differenza: 4,0970 [95% CI: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Considerando i punti finali secondari, non sono state osservate differenze statisticamente significative per quanto riguarda la frequenza di sviluppo di SLT confermata di laboratorio (8,1% e 9,2% per febuxostat e allopurinolo rispettivamente; rischio relativo: 0,875 [95% CI: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) e di sindrome da lisi tumorale clinica (1,7% e 1,2% per febuxostat e allopurinolo rispettivamente; rischio relativo: 0,994 [95% CI: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). La frequenza di tutti gli eventi avversi e le reazioni avverse durante il trattamento è stata del 67,6% rispetto al 64,7% e del 6,4% rispetto al 6,4% per febuxostat e allopurinolo rispettivamente. Nello studio FLORENCE, febuxostat ha dimostrato un’azione più rapida e più efficace nel ridurre il livello di acido urico nel siero rispetto ad allopurinolo. I dati riguardanti il confronto tra febuxostat e rasburicasi non sono disponibili al momento. L’efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state stabilite in pazienti con SLT acuta grave, ad esempio in pazienti in cui altri tipi di terapia per ridurre i livelli di urati non sono efficaci.

Farmacocinetica .

In volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentavano proporzionalmente alla dose dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat alle dosi da 10 mg a 120 mg. Alle dosi da 120 mg a 300 mg, l’aumento di AUC era maggiore rispetto alla proporzione della dose. Con dosi da 10 a 240 mg ogni 24 ore, non è stato osservato alcun accumulo di febuxostat. Il previsto emivita terminale medio (t1/2) di febuxostat era di circa 5–8 ore. È stato condotto un’analisi di popolazione della farmacocinetica/farmacodinamica con dati ottenuti da 211 pazienti con iperuricemia e gotta che assumevano Febumax alle dosi da 40 a 240 mg una volta al giorno. Nel complesso, i valori ottenuti dei parametri farmacocinetici corrispondevano a quelli osservati in volontari sani, che rappresentano un buon modello per valutare la farmacocinetica/farmacodinamica del farmaco in pazienti con gotta.

Assorbimento. Febuxostat viene rapidamente (tmax (tempo per raggiungere la concentrazione massima) 1,0–1,5 ore) e bene (almeno 84%) assorbito. Dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat per via orale alle dosi di 80 mg o 120 mg una volta al giorno, la Cmax è rispettivamente di 2,8–3,2 µg/ml e 5,0–5,3 µg/ml. La biodisponibilità assoluta delle compresse di febuxostat non è stata analizzata. Con somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg una volta al giorno o con somministrazione singola alla dose di 120 mg in combinazione con cibo grasso, la Cmax diminuiva rispettivamente del 49% e del 38%, e l’AUC del 18% e del 16%. Tuttavia, ciò non è stato accompagnato da cambiamenti clinicamente significativi nel grado di riduzione del livello di acido urico nel siero (con somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg). Pertanto, Febumax può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione previsto allo stato stazionario (Vss/F) per febuxostat varia da 29 a 75 l dopo somministrazione orale alle dosi da 10 a 300 mg. Il grado di legame di febuxostat alle proteine plasmatiche (principalmente albumina) è del 99,2% e non cambia con l’aumento della dose da 80 mg a 120 mg. Per i metaboliti attivi di febuxostat, il grado di legame alle proteine plasmatiche varia dall’82 al 91%.

Metabolismo. Febuxostat viene attivamente metabolizzato attraverso coniugazione con uridina difosfato glucuroniltransferasi (UDP-glucuroniltransferasi) e ossidazione con enzimi del sistema citocromo P450 (CYP). Sono stati identificati complessivamente 4 metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi di febuxostat; 3 di questi sono stati rilevati nel plasma umano. Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che questi metaboliti ossidati si formano principalmente sotto l’azione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mentre il glucuronide di febuxostat si forma principalmente sotto l’azione di UDP-glucuroniltransferasi 1A1, 1A8 e 1A9.

Eliminazione. Febuxostat viene eliminato attraverso fegato e reni. Dopo somministrazione orale di 14C-febuxostat alla dose di 80 mg, circa il 49% è stato eliminato nelle urine sotto forma di febuxostat invariato (3%), acilglucuronide della sostanza attiva (30%), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (13%) e altri metaboliti sconosciuti (3%). Oltre all’escrezione renale, circa il 45% della dose è stato eliminato nelle feci sotto forma di febuxostat invariato (12%), acilglucuronide della sostanza attiva (1%), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (25%) e altri metaboliti sconosciuti (7%).

Insufficienza renale

Con somministrazione ripetuta del farmaco Febumax alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni della Cmax di febuxostat in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L’AUC totale media di febuxostat aumentava di circa 1,8 volte: da 7,5 µg × ora/ml in pazienti con funzione renale normale a 13,2 µg × ora/ml in pazienti con grave insufficienza renale. La Cmax e l’AUC dei metaboliti attivi aumentavano rispettivamente di 2 e 4 volte. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco.

Insufficienza epatica

Con somministrazione ripetuta del farmaco Febumax alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni significative della Cmax e dell’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Non sono stati condotti studi del farmaco in pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Età

Con somministrazione orale ripetuta del farmaco Febumax, non sono state osservate variazioni significative dell’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti anziani rispetto ai giovani volontari sani.

Sesso

Con somministrazione orale ripetuta, la Cmax e l’AUC di febuxostat nelle donne erano rispettivamente del 24% e del 12% più elevate rispetto agli uomini. Tuttavia, la Cmax e l’AUC corretti per il peso corporeo erano simili per entrambi i gruppi, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose di febuxostat in base al sesso.

Studi

Lo studio CARES è stato uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, di non-inferiorità, in cui sono stati confrontati gli esiti delle malattie cardiovascolari con febuxostat e allopurinolo in pazienti con gotta e anamnesi di malattie cardiovascolari principali, inclusi infarto miocardico, ospedalizzazione per angina instabile, procedura di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, ospedalizzazione per attacco ischemico transitorio, malattia vascolare periferica o diabete mellito con segni di microangiopatia o macroangiopatia. Per raggiungere un livello di sUA inferiore a 6 mg/dl, la dose di febuxostat è stata titolata da 40 mg a 80 mg (indipendentemente dalla funzione renale), mentre la dose di allopurinolo è stata titolata con incrementi di 100 mg da 300 mg a 600 mg in pazienti con funzione renale normale e insufficienza renale lieve e da 200 mg a 400 mg in pazienti con insufficienza renale moderata.

Il punto finale primario nello studio CARES è stato il tempo al primo evento MACE (eventi avversi cardiovascolari maggiori), composto da infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte per malattia cardiovascolare e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica urgente.

I risultati (primari e secondari) sono stati analizzati secondo l’analisi per intento di trattamento (ITT), includendo tutti i pazienti che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose del farmaco durante lo studio in doppio cieco.

Complessivamente, il 56,6% dei pazienti ha interrotto prematuramente il trattamento sperimentale e il 45% dei pazienti non ha completato tutti i controlli dello studio.

Complessivamente, 6190 pazienti sono stati osservati per 32 mesi, con una durata media di esposizione di 728 giorni per i pazienti del gruppo febuxostat (n=3098) e di 719 giorni per i pazienti del gruppo allopurinolo (n=3092).

Il punto finale primario MACE si è verificato con frequenze simili nei gruppi di trattamento con febuxostat e allopurinolo (10,8% contro 10,4% dei pazienti rispettivamente; rapporto di rischio [HR] 1,03; intervallo di confidenza (CI) bilaterale ripetuto al 95% [CI] 0,89–1,21).

Nell’analisi dei singoli componenti di MACE, la frequenza di morti per malattie cardiovascolari è stata più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (4,3% contro 3,2% dei pazienti; HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). La frequenza degli altri eventi MACE è stata simile nei gruppi febuxostat e allopurinolo, cioè infarto miocardico non fatale (3,6% contro 3,8% dei pazienti; HR 0,93; 95% CI 0,72–1,21), ictus non fatale (2,3% contro 2,3% dei pazienti; HR 1,01; 95% CI 0,73–1,41) e rivascolarizzazione urgente per angina instabile (1,6% contro 1,8% dei pazienti; HR 0,86; 95% CI 0,59–1,26).

La frequenza di mortalità per tutte le cause è stata anche più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (7,8% contro 6,4% dei pazienti; HR 1,22; 95% CI 1,01–1,47), principalmente dovuta al più alto tasso di mortalità per malattie cardiovascolari in questo gruppo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Il numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca, ospedalizzazioni per aritmia non ischemica, eventi tromboembolici venosi e ospedalizzazioni per attacchi ischemici transitori è stato comparabile con l’uso di febuxostat e allopurinolo.

Lo studio FAST è stato uno studio prospettico, randomizzato, aperto, con mascheramento del punto finale, in cui è stato confrontato il profilo di sicurezza cardiovascolare di febuxostat e allopurinolo in pazienti con iperuricemia cronica (in condizioni in cui il deposito di urati si è già verificato) e fattori di rischio per malattie cardiovascolari (cioè pazienti di età superiore a 60 anni con almeno un altro fattore di rischio). I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio hanno ricevuto trattamento con allopurinolo prima della randomizzazione e, se necessario, la loro dose è stata corretta in base alla valutazione clinica, alle raccomandazioni della European League Against Rheumatism (EULAR) e allo schema di dosaggio approvato. Alla fine della fase preparatoria con allopurinolo, i pazienti con livello di concentrazione sierica di acido urico (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o i pazienti che ricevevano la dose massima tollerata o la dose massima consentita di allopurinolo sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere trattamento con febuxostat o allopurinolo. Il punto finale primario dello studio FAST è stato il tempo al primo evento di qualsiasi componente del punto finale composito, in particolare:

• ospedalizzazione per infarto miocardico non fatale (IM) / sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori positivi;
• ictus non fatale;
• morte per complicanze cardiovascolari.

L’analisi primaria si è basata sull’approccio che ha considerato i dati dei pazienti che hanno ricevuto trattamento.

Complessivamente, sono stati randomizzati 6128 pazienti, di cui 3063 hanno ricevuto febuxostat e 3065 allopurinolo.

Nell’analisi primaria dei dati dei pazienti che hanno ricevuto trattamento, febuxostat non è stato inferiore ad allopurinolo per quanto riguarda la frequenza dell’insorgenza del punto finale primario, osservato in 172 pazienti (1,72/100 paziente-anni) nel gruppo febuxostat rispetto a 241 pazienti (2,05/100 paziente-anni) nel gruppo allopurinolo, con un rapporto di rischio corretto [HR] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p < 0,001. L’analisi dei dati dei pazienti che hanno ricevuto trattamento per quanto riguarda il punto finale primario nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di IM, ictus o SCA non ha mostrato differenze significative tra i gruppi di trattamento: 65 (9,5%) pazienti con eventi avversi nel gruppo febuxostat e 83 (11,8%) pazienti nel gruppo allopurinolo; rapporto di rischio corretto [HR] 1,02 (95% CI: 0,74–1,42), p = 0,202.

Il trattamento con febuxostat non è stato associato a un aumento della mortalità per malattie cardiovascolari (MCV) o per altre cause, né nel complesso né nel sottogruppo di pazienti con anamnesi di IM, ictus e SCA. Nel complesso, nel gruppo febuxostat ci sono state meno morti (62 morti per MCV e 108 morti per altre cause) rispetto al gruppo allopurinolo (82 morti per MCV e 174 morti per altre cause).

Con il trattamento con febuxostat si è osservata una maggiore riduzione del livello di acido urico rispetto al trattamento con allopurinolo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Febumax 80 mg e Febumax 120 mg:

Trattamento dell'iperuricemia cronica nelle patologie associate alla deposizione di cristalli di urati, compresi i casi con tofi e/o artrite gottaica attuale o anamnestica.

Febumax 120 mg:

Trattamento e prevenzione dell'iperuricemia in adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o alto di sindrome da lisi tumorale (SLT).

Febumax è indicato per adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Mercaptopurina/azatioprina

A causa del meccanismo d'azione, febuxostat inibisce la xantina ossidasi; pertanto l'uso concomitante non è raccomandato. L'inibizione della xantina ossidasi può aumentare le concentrazioni plasmatiche di entrambi i farmaci, con possibile rischio di reazioni mielotossiche. In caso di somministrazione concomitante, la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta (vedere sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

L'adeguatezza di questa riduzione posologica, basata su modellizzazione e analisi simulativa di dati preclinici ottenuti su ratti, è stata confermata dai risultati di uno studio clinico d'interazione condotto su volontari sani che hanno ricevuto azatioprina 100 mg da sola e una dose ridotta di azatioprina (25 mg) in combinazione con febuxostat (40 mg o 120 mg). Non sono stati condotti studi di interazione tra febuxostat e altri trattamenti chemioterapici citotossici. Durante lo studio di riferimento, ai pazienti con SLT sottoposti a diversi regimi chemioterapici è stato somministrato febuxostat 120 mg, compresi anticorpi monoclonali. Tuttavia, durante tale studio non sono state esaminate interazioni farmaco-farmaco o farmaco-malattia. Pertanto, non si può escludere la possibilità di interazioni con qualsiasi farmaco citotossico somministrato contemporaneamente.

Rosiglitazone/sostanze substrato del CYP2C8

Febuxostat è un inibitore debole del CYP2C8 in vitro. Uno studio condotto su volontari sani ha dimostrato che la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno e di una dose singola orale di rosiglitazone 4 mg non ha influenzato la farmacocinetica del rosiglitazone né del suo metabolita N-desmetil-rosiglitazone, dimostrando che febuxostat non inibisce il CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento posologico quando febuxostat viene somministrato contemporaneamente a rosiglitazone o ad altri substrati del CYP2C8.

Teofillina

È stato condotto uno studio d'interazione su volontari sani per valutare l'eventuale aumento dei livelli circolanti di teofillina dovuto all'inibizione della xantina ossidasi, fenomeno osservato con altri inibitori della xantina ossidasi. I risultati hanno mostrato che la co-somministrazione di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg non ha causato interazioni farmacocinetiche né effetti sulla sicurezza della teofillina. Pertanto, febuxostat 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza particolari precauzioni. Non sono disponibili dati riguardo all'uso della dose di febuxostat 120 mg.

Naprossene e altri inibitori della glucuronidazione

Il metabolismo di febuxostat dipende dall'attività dell'enzima UDP-glucuronosiltransferasi. Farmaci che inibiscono la glucuronidazione, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e il probenecid, potrebbero teoricamente influenzare l'eliminazione di febuxostat. In volontari sani, la co-somministrazione di febuxostat e naprossene 250 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell'esposizione a febuxostat (Cmax +28%, AUC +41%, t1/2 +26%). Negli studi clinici, l'uso concomitante di naprossene e di altri FANS/inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) non ha comportato un aumento clinicamente rilevante di reazioni avverse.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente al naprossene senza modificare la dose di entrambi i farmaci.

Induttori della glucuronidazione

Potenti induttori dell'enzima UDP-glucuronosiltransferasi possono aumentare il metabolismo e ridurre l'efficacia di febuxostat. Nei pazienti che assumono potenti induttori della glucuronidazione, si raccomanda di monitorare il livello di acido urico nel plasma dopo 1-2 settimane di terapia concomitante. La sospensione dell'induttore della glucuronidazione potrebbe determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/varfarina

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o indometacina senza modificare la dose di questi farmaci.

Non è necessario modificare la dose di febuxostat quando somministrato in concomitanza con idroclorotiazide.

La co-somministrazione di febuxostat con varfarina non richiede modifiche della dose di quest'ultima. Negli studi su volontari sani (febuxostat 80 mg o 120 mg una volta al giorno con varfarina), non si è osservato alcun effetto sulla farmacocinetica della varfarina. La co-somministrazione con febuxostat non ha influenzato né il rapporto internazionale normalizzato (INR) né l'attività del fattore VII.

Desipramina/substrati del CYP2D6

Dati in vitro indicano che febuxostat è un inibitore debole del CYP2D6. Studi su volontari sani che assumevano febuxostat 120 mg una volta al giorno hanno mostrato un aumento dell'AUC della desipramina (substrato del CYP2D6) del 22%, indicando un debole effetto inibitorio di febuxostat sul CYP2D6 in vivo.

Pertanto, non è necessario modificare la dose di febuxostat o di altri substrati del CYP2D6 quando somministrati contemporaneamente.

Antiacidanti

La co-somministrazione con antiacidi contenenti idrossido di magnesio e idrossido di alluminio determina un ritardo nell'assorbimento di febuxostat (circa 1 ora) e una riduzione della Cmax del 32%; tuttavia, l'AUC di febuxostat non subisce variazioni significative. Pertanto, febuxostat può essere somministrato insieme ad antiacidi.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Malattie cardiovascolari

Trattamento dell'iperuricemia cronica

Nei pazienti con pregresse gravi malattie cardiovascolari (ad esempio infarto miocardico, ictus o angina instabile), durante gli studi di sviluppo del farmaco e in uno studio post-marketing (CARES), è stata osservata una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari fatali nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo.

Tuttavia, in uno studio post-marketing (FAST), il febuxostat non è risultato inferiore all'allopurinolo per quanto riguarda la frequenza sia di eventi cardiovascolari fatali che non fatali.

Il trattamento dei pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti deve essere effettuato con cautela e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio regolare.

Per ulteriori informazioni sulla sicurezza cardiovascolare del febuxostat, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Prevenzione e trattamento dell'iperuricemia nei pazienti a rischio di SCLS

I pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o alto di SCLS e che assumono Febumax, in caso di indicazioni cliniche, devono essere monitorati da un cardiologo.

Allergia/ipersensibilità ai farmaci

Nel contesto della sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati raramente gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson potenzialmente letale, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi tali reazioni si sono verificate entro il primo mese di trattamento con febuxostat. In molti, ma non in tutti i pazienti, erano presenti alterazioni della funzionalità renale e/o anamnesi di ipersensibilità all'allopurinolo. Reazioni gravi di ipersensibilità, comprese quelle associate a eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), in alcuni casi si sono accompagnate a febbre, ematologica, insufficienza renale o epatica.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipersensibilità/allergia e devono essere monitorati per la comparsa di tali reazioni. In caso di gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, compreso il sindrome di Stevens-Johnson, l'uso del febuxostat deve essere immediatamente interrotto, poiché l'interruzione precoce migliora la prognosi. Se un paziente sviluppa una reazione allergica/reazione di ipersensibilità, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e reazioni anafilattiche acute/shock, la riassunzione di febuxostat è controindicata.

Attacchi acuti di gotta

Il trattamento con febuxostat deve essere iniziato solo nel periodo successivo a un attacco. Il febuxostat può provocare attacchi di gotta all'inizio del trattamento a causa del cambiamento del livello di acido urico nel siero, dovuto al rilascio degli urati dai depositi. All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda di prescrivere farmaci non steroidei antinfiammatori (NSAID) o colchicina per un periodo non inferiore a 6 mesi per prevenire gli attacchi di gotta.

Se durante il trattamento con febuxostat si verifica un attacco di gotta, il trattamento deve essere continuato. Contemporaneamente deve essere avviata un'adeguata terapia individuale per il controllo dell'attacco acuto di gotta. Con il trattamento prolungato con febuxostat, la frequenza e la gravità degli attacchi di gotta tendono a diminuire.

Deposito di xantine

Nei pazienti con aumento della produzione di urati (ad esempio in presenza di neoplasie maligne e loro trattamento o nel sindrome di Lesch-Nyhan) può verificarsi un significativo aumento della concentrazione assoluta di xantine nelle urine, che in rari casi può essere associato al loro deposito nelle vie urinarie. Questo fenomeno non è stato osservato negli studi clinici di riferimento sull'uso di febuxostat nel SCLS. A causa della limitata esperienza, febuxostat non è indicato nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan.

6-mercaptopurina/azatioprina

L'uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti che assumono contemporaneamente 6-mercaptopurina/azatioprina, poiché l'inibizione della xantina ossidasi da parte del febuxostat può causare un aumento della concentrazione plasmatica di 6-mercaptopurina/azatioprina, con possibile insorgenza di tossicità grave. Se non è possibile evitare la combinazione, si raccomanda di ridurre la dose di 6-mercaptopurina/azatioprina al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, per prevenire effetti ematologici potenziali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di 6-mercaptopurina/azatioprina deve essere successivamente aggiustata in base alla risposta terapeutica e all'insorgenza di possibili effetti tossici.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Non esiste esperienza sull'uso di febuxostat in questa categoria di pazienti; pertanto l'uso del farmaco non è raccomandato.

Teofillina

La somministrazione singola concomitante di febuxostat alla dose di 80 mg e teofillina alla dose di 400 mg non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Il febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza rischio di aumento della concentrazione plasmatica di teofillina. Non sono disponibili dati sull'uso della dose di febuxostat di 120 mg.

Malattie epatiche

Durante la fase combinata degli studi clinici di fase 3, alterazioni lievi dei parametri epatici sono state osservate nel 5,0% dei pazienti trattati con febuxostat. Pertanto si raccomanda di valutare i parametri epatici funzionali prima dell'inizio del trattamento con febuxostat e durante il trattamento, se indicato.

Malattie della tiroide

Nel 5,5% dei pazienti trattati a lungo termine con febuxostat è stato osservato un aumento del valore di TSH (> 5,5 mU/ml) durante studi aperti a lungo termine. Pertanto il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità tiroidea.

Lattosio

Il medicinale contiene lattosio. Non è indicato per pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'esperienza limitata sull'uso di febuxostat durante la gravidanza non indica effetti avversi sul decorso della gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti nocivi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione/feto o sul parto. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Febumax non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se febuxostat passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che febuxostat passa nel latte materno ed esercita effetti negativi sullo sviluppo dei neonati allattati. Il rischio di passaggio del farmaco nel latte materno non può essere escluso. Febumax non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Studi sulla fertilità sugli animali con dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti dose-dipendenti. L'effetto di febuxostat sulla funzione riproduttiva nell'uomo non è noto.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Sono stati riportati casi di sonnolenza, capogiri, parestesie e disturbi della vista durante il trattamento con febuxostat. Pertanto si raccomanda ai pazienti in trattamento con questo medicinale di prestare cautela nella guida di veicoli a motore e nell'uso di macchinari fino a quando non si sia certi dell'assenza di tali effetti indesiderati.

Modalità e posologia.

Posologia

La dose raccomandata del medicinale Febumax è di 80 mg una volta al giorno, per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Se la concentrazione di acido urico nel siero supera i 6 mg/dl (357 µmol/l) dopo 2-4 settimane di trattamento, si deve considerare un aumento della dose di Febumax a 120 mg una volta al giorno. L'effetto del medicinale si manifesta abbastanza rapidamente, consentendo di ripetere la determinazione della concentrazione di acido urico dopo 2 settimane. L'obiettivo del trattamento è ridurre la concentrazione di acido urico nel siero e mantenerla al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

La durata raccomandata del trattamento per la prevenzione delle crisi di gotta è di almeno 6 mesi.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

La dose raccomandata del medicinale Febumax è di 120 mg una volta al giorno, per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

L'assunzione di Febumax deve essere iniziata due giorni prima dell'inizio della terapia citotossica e deve proseguire per almeno 7 giorni; tuttavia, la durata del trattamento può essere prolungata fino a 9 giorni in base alla durata della chemioterapia e alla valutazione clinica.

Pazienti anziani

Per questa categoria di pazienti non è richiesta alcuna correzione posologica.

Insufficienza renale

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) non sono state sufficientemente studiate. Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di febuxostat nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Gotta

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve, la dose raccomandata è di 80 mg. L'esperienza d'uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato è limitata.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

È richiesta una correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Febumax va assunto per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Bambini

Sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati sull'uso sono mancanti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia sintomatica e di supporto.

Reazioni avverse

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni negli studi clinici (4072 pazienti trattati con dosi da 10 mg a 300 mg), negli studi post-registrazione sulla sicurezza (studio FAST: 3001 volontari trattati con dosi da 80 mg a 120 mg) e durante il monitoraggio post-commercializzazione nei pazienti con gotta sono state esacerbazioni (attacchi) della gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, capogiri, dispnea, eruzioni cutanee, prurito, artralgia, mialgia, dolore agli arti, edema e affaticamento. Queste reazioni avverse erano nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato. Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono state segnalate rare reazioni di ipersensibilità gravi a febuxostat, alcune delle quali associate a reazioni sistemiche, e rari casi di morte cardiaca improvvisa.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con febuxostat, classificate come: comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100) e raro (da ≥1/10000 a <1/1000). La frequenza si basa sugli studi clinici e sull'esperienza post-commercializzazione nei pazienti con gotta.

All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

Reazioni avverse osservate negli studi randomizzati controllati di fase 3, negli studi post-registrazione sulla sicurezza e durante il periodo di sorveglianza post-commercializzazione nei pazienti con gotta

Organismi	Reazioni avverse per frequenza
Ematopoietico e sistema linfatico	Raramente: pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi*, anemia#.
Sistema immunitario	Raramente: reazioni anafilattiche*, ipersensibilità al farmaco*.
Sistema endocrino	Non comunemente: aumento del livello di ormone stimolante la tiroide nel sangue, ipotiroidismo#.
Organi della vista	Non comunemente: vista offuscata. Raramente: occlusione dell’arteria della retina#
Metabolismo e nutrizione	Comunemente***: peggioramento (attacchi) della gotta. Non comunemente: diabete mellito, iperlipidemia, riduzione dell’appetito, aumento del peso corporeo. Raramente: perdita di peso, aumento dell’appetito, anoressia.
Psichiatriche	Non comunemente: riduzione del desiderio sessuale, insonnia. Raramente: irrequietezza, umore depresso#, disturbi del sonno#.
Sistema nervoso e organi di senso	Comunemente: cefalea, vertigini. Non comunemente: parestesia, emiparesi, sonnolenza, letargia#, alterazione del gusto, riduzione dell’olfatto, ipoestesia. Raramente: ageusia#, sensazione di bruciore#
Orecchio e labirinto	Non comunemente: acufene. Raramente: vertigine#.
Cardiaco	Non comunemente: fibrillazione atriale, palpitazioni, alterazioni dell’ECG, blocco di branca sinistra del fascio di His (vedi sezione “Sindrome da lisi tumorale”), tachicardia sinusale (vedi sezione “Sindrome da lisi tumorale”) Raramente: morte cardiaca improvvisa*
Vascolare	Non comunemente: ipertensione arteriosa, vampate, vampate con sensazione di calore, emorragie (vedi sezione “Sindrome da lisi tumorale”) Raramente: collasso circolatorio#.
Sistema respiratorio, torace e mediastino	Comunemente: dispnea Non comunemente: bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie inferiori#, tosse, rinite#. Raramente: polmonite#.
Apparato gastrointestinale	Comunemente: diarrea**, nausea. Non comunemente: dolore addominale, dolore nella parte superiore dell’addome#, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, secchezza orale, dispepsia, stitichezza, evacuazioni frequenti, meteorismo, disagio gastrico o intestinale, ulcere orali, gonfiore delle labbra#, pancreatite. Raramente: perforazione gastrointestinale#, stomatite#.
Fegato e vie biliari	Comunemente: alterazioni della funzionalità epatica**. Non comunemente: calcolosi biliare. Raramente: epatite, ittero*, insufficienza epatica*, colecistite#.
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comunemente: eruzioni cutanee (inclusi eruzioni con frequenza inferiore), prurito. Non comunemente: dermatite, orticaria, cambiamento del colore della pelle, lesioni cutanee, petecchie, eruzione maculare, eruzioni maculopapulari, eruzioni papulari, sudorazione aumentata, alopecia, eczema#, eritema, sudorazione notturna#, psoriasi#, eruzioni con prurito#. Raramente: necrolisi epidermica tossica*, sindrome di Stevens-Johnson*, angioedema*, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, eruzioni generalizzate (gravi)*, eruzione esfoliativa, eruzione follicolare, eruzione vescicolare, eruzione pustolosa, eruzione eritematosa, eruzione esantematica.
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Comunemente: artralgia, mialgia, dolore agli arti#. Non comunemente: artrite, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, crampi muscolari, rigidità muscolare, borsite, gonfiore articolare#, dolore alla schiena#, rigidità muscoloscheletrica#, rigidità articolare. Raramente: rabdomiolisi*, sindrome della cuffia dei rotatori#, polimialgia reumatica#.
Renale e sistema urinario	Non comunemente: insufficienza renale, calcolosi renale, ematuria, poliuria, proteinuria, impulsi urinari incontrollabili, infezione delle vie urinarie#. Raramente: nefrite tubulo-interstiziale*.
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Raramente: disfunzione erettile.
Condizioni generali	Comunemente: edemi, affaticamento aumentato. Non comunemente: dolore al torace, sensazione di disagio al torace, dolore#, malessere#. Raramente: sete, sensazione di calore#.
Esami di laboratorio	Non comunemente: aumento dell’amilasi nel sangue, riduzione del numero di piastrine, riduzione del numero di leucociti nel sangue, riduzione del numero di linfociti nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, riduzione dell'emoglobina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, riduzione dell'ematocrito, aumento della lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue, aumento del potassio nel sangue, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR)#. Raramente: aumento del glucosio nel sangue, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, riduzione del numero di eritrociti nel sangue, aumento dell'enzima fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue*.
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Non comunemente: contusione#.

* Reazioni avverse osservate durante il monitoraggio post-marketing.

** Diarrea e alterazioni dei test di funzionalità epatica che richiedevano terapia, osservate durante gli studi clinici, si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano colchicina in terapia concomitante.

*** Le riacutizzazioni (attacchi) della gotta si sono generalmente verificate poco dopo l'inizio del trattamento e nei primi mesi di terapia. La frequenza degli attacchi di gotta diminuiva nel tempo.

Reazioni avverse osservate negli studi post-commercializzazione sulla sicurezza

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Durante il monitoraggio post-marketing sono state segnalate rare reazioni gravi di ipersensibilità al febuxostat, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock anafilattico. Il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica si caratterizzano per un'eruzione cutanea progressiva con lesioni bollose della cute o delle mucose e irritazione della mucosa oculare. Le reazioni di ipersensibilità al febuxostat possono manifestarsi con sintomi quali reazioni cutanee con eruzione maculopapulare infiltrativa, eruzione generalizzata o esfoliativa, lesioni cutanee, edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche come trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento di un singolo organo o di più organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale).

Le riacutizzazioni (attacchi) della gotta si sono generalmente verificate poco dopo l'inizio del trattamento e nei primi mesi di terapia. La frequenza degli attacchi di gotta diminuiva nel tempo. Dopo l'assunzione di febuxostat si raccomanda la profilassi degli attacchi acuti di gotta.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Riassunto del profilo di sicurezza

Nello studio randomizzato in doppio cieco controllato di fase 3 FLORENCE (FLO-01), che confrontava febuxostat e allopurinolo (346 pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche con rischio moderato o elevato di SLT), solo 22 pazienti (6,4%) hanno manifestato reazioni avverse (11 pazienti (6,4%) in ciascun gruppo di trattamento). La maggior parte delle reazioni avverse era di grado lieve o moderato.

Nel complesso, durante lo studio FLORENCE non sono emerse ulteriori preoccupazioni relative alla sicurezza dell'uso di febuxostat nei pazienti con gotta, ad eccezione delle tre reazioni avverse indicate di seguito.

A carico del sistema cardiaco — non comune: blocco della branca sinistra del fascio di His, tachicardia ventricolare.

A carico del sistema vascolare — non comune: emorragie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto consente di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e l'inefficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Confezionamento.

14 compresse in un blister; 2 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.