ULOTKA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU EZOMAPRS (ESOMUPS)

Skład:

substancja czynna: esomeprazol;

1 tabletka zawiera esomeprazolu magnezu dihydret odpowiadający 20 mg lub 40 mg esomeprazolu;

substancje pomocnicze: gliceryna monosterynowy 40-55, hydroksypropyloceluloza, hipromeloza, stearynian magnezu, kopolimer metakrylanowy (typ A), makrogol 6000, celuloza mikrokryształyczna modyfikowana krzemem, cukier sferyczny, meglumina, poloksymer 188, laurylosiarczan sodu, cytrynian trietylu, talk, wodorotlenek sodu, starlak (laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana), krosowidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

tabletki 20 mg: Opadry pink13G84576 (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, parafina, polisorbat 80, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172));

tabletki 40 mg: Opadry pink13G84577 (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, parafina, polisorbat 80, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki gastrorezystentne.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 20 mg: jasnoróżowe, owalne tabletki ze skośnymi krawędziami z wygrawerowaniem „H” z jednej strony i „186” z drugiej;

tabletki 40 mg: różowe, owalne tabletki ze skośnymi krawędziami z wygrawerowaniem „H” z jednej strony i „187” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki stosowane w leczeniu wrzodów żołądka i choroby refluksowej przełyku. Inhibitory pompy protonowej. Kod ATC A02BC05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ezomaprs jest S-izomerem omeprazolu, który zmniejsza wydzielanie kwasu solnego w żołądku dzięki specyficznemu, skierowanemu mechanizmowi działania. Jest specyficznym inhibitorem pompy protonowej (IPP) komórek okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakodynamiczną.

Mechanizm działania

Ezomaprs jest słabą zasadą, która koncentruje się i przekształca w formę aktywną w bardzo kwasowym środowisku kanałków sekrecyjnych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H⁺K⁺-ATPazę – pompę protonową – oraz tłumi wydzielanie kwasu zarówno podstawowego, jak i stymulowanego.

Efekty farmakodynamiczne

Po podaniu doustnym 20 mg i 40 mg ezomaprsu początek działania leku obserwuje się w ciągu jednej godziny.

Po powtarzalnym stosowaniu 20 mg ezomaprsu raz na dobę przez 5 dni, w 5. dniu średnie maksymalne wydzielanie kwasu po stymulacji pentagastryną zmniejsza się o 90% w pomiarach wykonanych 6–7 godzin po podaniu leku.

Po 5 dniach stosowania ezomaprsu w dawkach 20 mg i 40 mg doustnie u pacjentów z objawowym schorzeniem refluksowym przełyku (GERD) przez 24-godzinny okres, średnio przez 13 i 17 godzin odpowiednio utrzymywany był poziom pH w żołądku powyżej 4. Część pacjentów, u których po podaniu ezomaprsu w dawce 20 mg pH w żołądku utrzymywało się na poziomie powyżej 4 przez 8, 12 i 16 godzin, wynosiła odpowiednio 76%, 54% i 24%. Odpowiednie wartości przy stosowaniu ezomaprsu w dawce 40 mg wynosiły 97%, 92% i 56%.

Za pomocą pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) jako pośredniego parametru stężenia leku we krwi wykazano zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po podaniu leku.

Po zastosowaniu ezomaprsu w dawce 40 mg u około 78% pacjentów z przełykowym refluksowym zapaleniem przełyku uzdrowienie następuje po 4 tygodniach, a u 93% – po 8 tygodniach leczenia.

Po jednym tygodniu stosowania ezomaprsu w dawce 20 mg dwa razy na dobę w połączeniu z odpowiednimi antybiotykami u około 90% pacjentów obserwuje się skuteczną eradykację Helicobacter pylori.

Po eradykacji w ciągu jednego tygodnia nie ma potrzeby dalszej monoterapii lekami antysekrecyjnymi w celu skutecznego leczenia owrzodzenia i eliminacji objawów u pacjentów z niepowikłanymi owrzodzeniami dwunastnicy.

W okresie leczenia lekami antysekrecyjnymi poziom gastryny w osoczu krwi wzrasta jako odpowiedź na zmniejszenie wydzielania kwasu. Poziom chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku zmniejszenia kwasowości soku żołądkowego. Wzrost poziomu CgA może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Zgodnie z opublikowanymi danymi, co najmniej 5 dni przed pomiarem poziomu CgA należy przerwać terapię IPP. Jeśli poziom CgA i gastryny nie wróci do normy w ciągu 5 dni po odstawieniu terapii ezomaprs, należy powtórzyć pomiary po 14 dniach od jej odstawienia.

Podczas długotrwałej terapii ezomaprs zarówno u dzieci, jak i u dorosłych obserwowano zwiększenie liczby komórek typu enterokromafinopodobnych (enterochromaffin-like cells, ECL), co najprawdopodobniej było spowodowane podwyższonym stężeniem gastryny w osoczu. Uważa się, że te wyniki są klinicznie nieistotne.

W trakcie długotrwałego leczenia lekami antysekrecyjnymi obserwowano pewne zwiększenie częstości powstawania cyst gruczołowych żołądka. Takie zmiany są fizjologicznym skutkiem silnego hamowania wydzielania soku żołądkowego, są dobroczynne i ustępują po zakończeniu leczenia.

Zmniejszenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania IPP, prowadzi do zwiększenia liczby bakterii w żołądku, które zazwyczaj występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie IPP może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – być może również Clostridium difficile.

Kliniczna skuteczność

W dwóch badaniach z rygitydyną jako aktywnym porównawczym wykazano lepszą skuteczność ezomaprsu w leczeniu wrzodów żołądka u pacjentów stosujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2).

W dwóch badaniach z placebo jako porównawczym wykazano lepszą skuteczność leku ezomaprs w zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy u pacjentów (w wieku > 60 lat i/lub z już istniejącym wrzodem), którzy stosowali NSAID, w tym selektywne inhibitory COX-2.

Dzieci. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów pediatrycznych z GERD (w wieku od <1 do 17 lat), którzy długotrwale stosowali IPP, u 61% dzieci obserwowano nieznaczną hiperplazję komórek ECL, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie obserwowano rozwoju zapalenia atroficznego żołądka ani guzów karcynoidowych.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Ezomaprs jest niestabilny w kwaśnym środowisku, dlatego do doustnego stosowania stosuje się granulki z powłoką opóźniającą uwalnianie. W warunkach in vivo tylko niewielka część ezomaprsu przekształca się w izomer R. Lek szybko się wchłania: maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiąga się po 1–2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność ezomaprsu po jednorazowym podaniu dawki 40 mg wynosi 64% i wzrasta do 89% przy codziennym stosowaniu raz na dobę. Dla dawki 20 mg ezomaprsu te wartości wynoszą odpowiednio 50% i 68%. Spożycie pokarmu opóźnia i zmniejsza wchłanianie ezomaprsu, jednak nie wpływa istotnie na działanie ezomaprsu na kwasowość wewnątrżołądkową.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Ezomaprs w 97% wiąże się z białkami osocza krwi.

Biotransformacja

Ezomaprs podlega całkowitemu metabolizmowi za pomocą układu cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu ezomaprsu zależy od polimorficznej izoformy CYP2C19, odpowiedzialnej za powstawanie metabolitów hydroksy- i desmetylowych ezomaprsu. Ponadto metabolizm zapewnia inna specyficzna izoforma, CYP3A4, odpowiedzialna za powstawanie ezomaprsu sulfonu – głównego metabolitu wykrywanego we krwi.

Wydalanie

Parametry podane poniżej odzwierciedlają głównie charakter farmakokinetyki u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2C19 (pacjenci z aktywnym metabolizmem).

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/h po jednorazowym podaniu leku i około 9 l/h po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 1,3 godziny przy regularnym stosowaniu leku raz na dobę. Ezomaprs jest całkowicie usuwany z osocza między dawkami, a tendencji do jego gromadzenia się w organizmie przy stosowaniu raz na dobę nie obserwuje się.

Główne metabolity ezomaprsu nie wpływają na wydzielanie kwasu soku żołądkowego. Po doustnym podaniu ezomaprsu do 80% dawki wydala się w postaci metabolitów z moczem, reszta – z kałem. W moczach wykrywa się mniej niż 1% niezmienionego ezomaprsu.

Linowość/nielinowość

Farmakokinetykę ezomaprsu badano przy stosowaniu leku w dawkach do 40 mg dwa razy na dobę. AUC wzrasta po powtarzalnym podawaniu ezomaprsu. Ten wzrost jest zależny od dawki i prowadzi do nieliniowego wzrostu zależności „dawka – AUC” po powtarzalnym stosowaniu leku. Ta zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia metabolizmu przy pierwszym przejściu i klirensu systemowego, co może być związane z hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomaprs i/lub jego metabolit sulfonowy.

Osobliwe grupy pacjentów

Powolni metabolizatorzy

Około 2,9 ± 1,5% populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i określa się ich jako powolnych metabolizatorów. U takich osób metabolizm ezomaprsu prawdopodobnie jest katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym podawaniu ezomaprsu w dawce 40 mg raz na dobę średnie AUC było o około 100% wyższe u powolnych metabolizatorów niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie maksymalne stężenie we krwi było podwyższone o około 60%. Dane te nie wymagają zmiany dawkowania ezomaprsu.

Płeć

Po jednorazowym podaniu ezomaprsu w dawce 40 mg średnie AUC u kobiet jest o około 30% wyższe niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje po powtarzalnym stosowaniu leku raz na dobę. Dane te nie wpływają na dawkowanie ezomaprsu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Metabolizm ezomaprsu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może być zaburzony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby szybkość metabolizmu jest zmniejszona, w wyniku czego AUC ezomaprsu wzrasta dwukrotnie. Dlatego maksymalna dawka leku dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie powinna przekraczać 20 mg. Ezomaprs ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do gromadzenia się przy stosowaniu raz na dobę.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów ezomaprsu, a nie za wydalanie głównej substancji, nie przewiduje się zmian metabolizmu ezomaprsu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci starsi

Metabolizm ezomaprsu ulega nieznacznym zmianom u pacjentów starszych (71–80 lat).

Dzieci w wieku 12–18 lat

Po powtarzalnym stosowaniu ezomaprsu w dawkach 20 mg i 40 mg AUC oraz czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi (tmax) u dzieci w wieku 12–18 lat były podobne do wartości AUC i tmax u dorosłych przy stosowaniu obu dawek ezomaprsu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorośli

Choroba refluksowa przełyku (GERD):

leczenie erozyjnego przełykowego refluksu;
długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym przełykowym zapaleniem błony śluzowej przełyku w celu zapobiegania nawrotom;
leczenie objawowe GERD.

W połączeniu z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi w celu wyeliminowania Helicobacter pylori:

leczenie wrzodu dwunastnicy spowodowanego Helicobacter pylori;
zapobieganie nawrotom wrzodów trawiennych u pacjentów z wrzodami spowodowanymi Helicobacter pylori.

Pacjenci wymagający długotrwałego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID):

gojenie owrzodzeń żołądka spowodowanych stosowaniem NSAID;
zapobieganie powstawaniu owrzodzeń żołądka i dwunastnicy spowodowanych stosowaniem NSAID u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Długotrwałe leczenie po wstrzyknięciu wewnętrznie leku w celu zapobiegania nawrotom krwawienia z wrzodów trawiennych.

Leczenie zespołu Zollingera–Ellisona.

Dzieci w wieku od 12 lat:

GERD:

leczenie erozyjnego przełykowego refluksu;
długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem błony śluzowej przełyku w celu zapobiegania nawrotom;
leczenie objawowe GERD.

W połączeniu z antybiotykami w leczeniu wrzodu dwunastnicy spowodowanego Helicobacter pylori.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, pochodne benzimidazolu lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ezomaprs nie powinien być stosowany jednocześnie z nelfinawirem (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ ezomaprzu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Zarejestrowano interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizm takich interakcji nie są zawsze znane. Zwiększony poziom pH soku żołądkowego w czasie leczenia omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Innym możliwym mechanizmem interakcji jest hamowanie aktywności CYP2C19.

Donoszono o obniżeniu stężenia atazanawiru i nelfinawiru we krwi podczas współstosowania z omeprazolem, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Podczas współstosowania omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników ekspozycja na atazanawir znacząco zmniejszyła się (wartości AUC, Cmax i Cmin (stężenie minimalne) zmniejszyły się o około 75%). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie skompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir. Podczas współstosowania omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano obniżenie ekspozycji na atazanawir o około 30% w porównaniu z ekspozycją obserwowaną przy codziennym stosowaniu 300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru bez omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Współstosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) prowadziło do zmniejszenia średnich wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36-39%, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 zmniejszały się o 75-92%. Ze względu na podobieństwo efektów farmakodynamicznych i właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i ezomaprzu nie zaleca się stosowania ezomaprzu jednocześnie z atazanawirem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”); współstosowanie ezomaprzu z nelfinawirem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas współterapii omeprazolem (40 mg dziennie) donoszono o wzroście stężenia sakuwinawiru (w połączeniu z rytonawirem) we krwi (80-100%). Leczenie omeprazolem w dawce 20 mg dziennie nie wpływało na ekspozycję darunawiru (w połączeniu z rytonawirem) i amprenewiru (w połączeniu z rytonawirem). Leczenie ezomaprs w dawce 20 mg dziennie nie wpływało na ekspozycję amprenewiru (w połączeniu z rytonawirem i bez niego). Leczenie omeprazolem w dawce 40 mg dziennie nie wpływało na ekspozycję lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem).

Metotreksat

U niektórych pacjentów obserwowano podwyższenie poziomu metotreksatu podczas współstosowania z inhibitorem pompy protonowej (IPP).

Podczas przepisywania metotreksatu w wysokich dawkach należy rozważyć tymczasowe odstawienie ezomaprzu.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania ezomaprzu donoszono o zwiększeniu stężenia takrolimusu we krwi. Wymagany jest wzmocniony monitoring stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny); w razie potrzeby należy dostosować dawkowanie takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Hamowanie kwasowości żołądka podczas stosowania ezomaprzu i innych leków z grupy IPP może obniżać lub zwiększać absorpcję leków, których wchłanianie zależy od pH żołądka. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków zmniejszających kwasowość żołądka, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol oraz erlotynib może być zmniejszone, natomiast wchłanianie takich leków jak cygoksyna może być zwiększone podczas stosowania ezomaprzu. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) i cygoksyny u zdrowych ochotników zwiększało biodostępność cygoksyny o 10% (u dwóch z dziesięciu badanych osób – do 30%). Rzadko odnotowano przypadki toksyczności spowodowanej stosowaniem cygoksyny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu wysokich dawek ezomaprzu osobom starszym. Wskazane jest wzmocnione monitorowanie terapeutyczne cygoksyny.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Ezomaprs jest inhibitorem CYP2C19, głównego enzymu metabolizującego ezomaprs. W związku z tym, przy jednoczesnym stosowaniu ezomaprzu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepan, cytalopram, imipramina, klozapramina, fenytoina, może wzrosnąć ich stężenie we krwi i może być konieczne zmniejszenie ich dawki. Należy to szczególnie uwzględnić, gdy ezomaprs jest przepisywany stosowany „na żądanie”.

Diazepan

Współstosowanie ezomaprzu w dawce 30 mg prowadziło do zmniejszenia klirensu diazepanu, substratu CYP2C19, o 45%.

Fenytoina

Podczas współstosowania ezomaprzu w dawce 40 mg u chorych na padaczkę obserwowano wzrost Cmin fenytoiny w osoczu o 13%. Zaleca się kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu na początku terapii ezomaprs lub w przypadku jej odstawienia.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) zwiększało Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.

Cylostazol

Omeprazol, a także ezomaprs działają jako inhibitory CYP2C19. W przejściowym badaniu stosowania omeprazolu w dawce 40 mg u zdrowych ochotników zwiększało Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego aktywnych metabolitów – odpowiednio o 29% i 69%.

Cizapryd

U zdrowych ochotników podczas współstosowania z ezomaprs (40 mg) AUC cizaprydu w osoczu wzrastała o 32%, a okres półtrwania (t½) – o 31%, ale nie obserwowano istotnego wzrostu maksymalnego stężenia cizaprydu w osoczu. Nie obserwowano niewielkiego wydłużenia interwału QTc, które wystąpiło podczas monoterapii cizaprydem, podczas współstosowania cizaprydu z ezomaprs (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Warczaryna

W badaniu klinicznym wykazano, że podczas współstosowania ezomaprzu w dawce 40 mg u pacjentów stosujących warczarynę czas krzepnięcia pozostał w dopuszczalnych granicach. Jednak w okresie po rejestracji donoszono o kilku pojedynczych przypadkach klinicznie istotnego wzrostu międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR) podczas współstosowania tych leków. Zaleca się monitorowanie na początku i po zakończeniu stosowania ezomaprzu w trakcie terapii warczaryną lub innymi pochodnymi kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki badań farmakokinetycznych (FK)/farmakodynamicznych (FD) dotyczące współdziałania klopidogrelu (dawka ładunkowa 300 mg/podtrzymująca dawka 75 mg dziennie) i ezomaprzu (dawkowanie doustne 40 mg dziennie) przeprowadzonych u zdrowych ochotników wykazały zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40% i zmniejszenie maksymalnego wskaźnika hamowania (indukowanego ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14%.

Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników, kiedy klopidogrel był stosowany razem z ezomaprs i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w ustalonej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio) w porównaniu z zastosowaniem klopidogrelu jako monoterapii, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40%.

Jednak maksymalne poziomy hamowania (indukowanego ADP) agregacji płytek krwi u tych osób były takie same w grupie stosowania klopidogrelu jako monoterapii i w grupie stosowania klopidogrelu razem z ezomaprs i ASA.

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów FK/FD interakcji ezomaprzu w odniesieniu do głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania ezomaprzu i klopidogrelu.

Leki badane bez klinicznie istotnej interakcji

Amoksycylina i chinidyna

Wykazano, że ezomaprs nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny ani chinidyny.

Naproxen lub rofekoksib

Podczas krótkotrwałych badań współstosowania ezomaprzu z naproxenem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomaprzu

Leki hamujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Ezomaprs jest metabolizowany przez enzymy CYP2C19 i CYP3A4. Współstosowanie ezomaprzu i inhibitora CYP3A4 klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) prowadzi do podwojenia AUC ezomaprzu. Współstosowanie ezomaprzu i inhibitora kombinowanego CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do ponad dwukrotnego wzrostu ekspozycji na ezomaprs. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 worykonazol prowadził do wzrostu AUCτ omeprazolu o 280%. Korekta dawki ezomaprzu zazwyczaj nie jest wymagana w żadnej z tych sytuacji. Należy jednak rozważyć korektę dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby oraz w przypadku, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki, które znane są z indukowania aktywności CYP2C19 lub CYP3A4 lub obu enzymów (takie jak ryfampicyna i zioło św. Jana), mogą prowadzić do obniżenia stężenia ezomaprzu we krwi w wyniku przyspieszenia tempa jego metabolizmu.

Dzieci. Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów, w szczególności znaczącej, samorzutnej utraty masy ciała, napadowego wymiotowania, dysfagii, wymiotów z domieszką krwi lub meleny, a także w przypadku wrzodu żołądka lub podejrzenia jego obecności, należy wykluczyć możliwość nowotworu złośliwego, ponieważ leczenie ezomeprazolem może prowadzić do złagodzenia objawów i opóźnienia postawienia diagnozy.

Długotrwałe stosowanie leku

Pacjenci stosujący lek przez dłuższy okres (szczególnie powyżej roku) powinni być pod regularną kontrolą lekarza.

Leczenie okazjonalne

Pacjentom stosującym lek Ezomaprs okazjonalnie należy zalecić informowanie lekarza o zmianach charakteru objawów.

Eradykacja Helicobacter pylori

Przy przepisywaniu ezomeprazolu w celu eradykacji Helicobacter pylori należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji lekowych pomiędzy wszystkimi składnikami terapii trójskładnikowej. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem CYP3A4, dlatego przy przepisywaniu terapii trójskładnikowej pacjentom stosującym inne leki metabolizowane przy udziale CYP3A4 (np. cyzapryd) należy uwzględnić możliwe przeciwwskazania i interakcje klarytromycyny z tymi lekami.

Infekcje przewodu pokarmowego

Stosowanie inhibitorek pompy protonowej (IPP) może nieco zwiększyć ryzyko rozwoju infekcji przewodu pokarmowego, takich jak Salmonella i Campylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Ezomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące działanie kwasu solnego, może zmniejszać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku rozwoju hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to uwzględnić u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu, u których stwierdzono obniżone zapasy witaminy B12 lub u których występują czynniki ryzyka zaburzeń wchłaniania witaminy B12.

Hipomagnezemia

O ciężkiej hipomagnezemii donoszono u pacjentów stosujących IPP, takich jak ezomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Możliwe są poważne objawy hipomagnezemii, takie jak zmęczenie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, jednak objawy te mogą się rozwijać niepostrzeżenie i łatwo je przeoczyć. W większości przypadków stan pacjentów z hipomagnezemią poprawiał się po podaniu magnezu i zaprzestaniu leczenia IPP.

Należy rozważyć pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem leczenia IPP oraz okresowo w trakcie terapii u pacjentów, u których przewiduje się długotrwałe leczenie, a także u pacjentów stosujących IPP równolegle z doustnym cyfogitinem lub lekami, które mogą powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami).

Ryzyko złamania

IPP, szczególnie przy stosowaniu w wysokich dawkach i przez dłuższy czas (> 1 rok), mogą nieco zwiększać ryzyko złamania kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u osób starszych lub przy obecności innych czynników ryzyka. Dane z badań obserwacyjnych wskazują, że IPP mogą zwiększać ogólne ryzyko złamania o 10–40%. Niektóre przypadki zwiększonej liczby złamań mogą być związane z innymi czynnikami ryzyka. Pacjenci z ryzykiem osteoporozy powinni stosować lek zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi oraz przyjmować odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Subaktywny toczeń rumieniowaty skóry (STRS)

Przy stosowaniu IPP przypadki STRS były bardzo rzadkie. W przypadku pojawienia się zmian, szczególnie na odsłoniętych powierzchniach skóry, towarzyszących bólom stawów, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, który powinien rozważyć możliwość zaprzestania przyjmowania leku Ezomaprs. Rozwój STRS po leczeniu jednym z IPP zwiększa ryzyko wystąpienia STRS przy stosowaniu innych IPP.

Połączenie z innymi lekami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli połączenia atazanawiru z IPP nie można uniknąć, zaleca się ścisłą kontrolę stanu pacjenta w warunkach szpitalnych oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg z 100 mg rytonawiru; dawkę ezomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19, dlatego na początku lub podczas kończenia leczenia ezomeprazolem należy uwzględnić możliwość interakcji ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Obserwowano interakcję między klopidogrelem a ezomeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Kliniczne znaczenie tej interakcji pozostaje niepewne. Jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Przepisując ezomeprazol do stosowania okazjonalnego, należy uwzględnić możliwe skutki interakcji leku z innymi lekami ze względu na wahania stężenia ezomeprazolu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Cukroza; laktoza

Niniejszy lek zawiera cukrozę (cukier sferyczny) i laktozę, monohydrat.

W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Ze względu na podwyższone stężenie CgA możliwe jest zaburzenie wyników badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Aby uniknąć tego wpływu, leczenie ezomeprazolem należy przerwać co najmniej 5 dni przed oznaczeniem stężenia CgA (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli po pierwszym oznaczeniu stężenie CgA i gastryny nie powróciło do zakresu odniesienia, badanie należy powtórzyć po 14 dniach od zakończenia leczenia IPP.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Do tej pory nie ma wystarczającej liczby danych dotyczących stosowania leku Ezomaprs w czasie ciąży. Większa ilość danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w czasie ciąży wskazuje na brak wad wrodzonych i fetotoksyczności. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu ezomeprazolu na rozwój embrionalny/ płodowy. W badaniach racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego wpływu na przebieg ciąży, porodu i rozwój poporodowy. Lek należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością.

Umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak efektów malformacyjnych lub toksycznego wpływu ezomeprazolu na płód/ zdrowie noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą ze względu na jego toksyczność.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka matki. Brak wystarczających danych dotyczących skutków wpływu ezomeprazolu na noworodków/ niemowlęta. Ezomeprazolu nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Plodność

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność przy doustnym przyjmowaniu leku.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Lek Ezomaprs wywiera minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Zaobserwowano następujące działania niepożądane: zawroty głowy (rzadko) i nieostre widzenie (rzadko) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli

Choroba refluksowa przełyku (GERD)

Leczenie erozyjnego zapalenia przełyku

40 mg 1 raz na dobę przez 4 tygodnie.

Pacjentom z nieuleczonym zapaleniem przełyku lub ze stałymi objawami zaleca się dodatkowe stosowanie leku przez kolejne 4 tygodnie.

Długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom:

20 mg 1 raz na dobę.

Leczenie objawowe GERD

Dawka dla pacjentów bez zapalenia przełyku wynosi 20 mg 1 raz na dobę. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia nie uda się osiągnąć kontroli objawów, pacjent powinien przejść dodatkowe badania. Po ustąpieniu objawów ich dalsza kontrola może być osiągnięta poprzez stosowanie 20 mg 1 raz na dobę. W razie potrzeby można przejść na stosowanie leku według potrzeb, tj. stosować 20 mg leku 1 raz na dobę. Nie zaleca się stosowania leku w tej dawce do dalszej kontroli objawów u pacjentów z ryzykiem rozwoju wrzodów żołądka i dwunastnicy przyjmujących leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID).

W połączeniu z odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi w celu wyeliminowania Helicobacter pylori, a także do

leczenia wrzodu dwunastnicy spowodowanego Helicobacter pylori, oraz
zapobiegania nawrotom wrzodów peptycznych u pacjentów z wrzodami spowodowanymi Helicobacter pylori:

20 mg leku Ezomaprs w połączeniu z 1 g amoksycyliny i 500 mg klaritromycyny 2 razy na dobę przez 7 dni.

Pacjenci wymagający długotrwałego stosowania NSAID

Leczenie wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NSAID:

zwykła dawka to 20 mg 1 raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 4–8 tygodni.

Profilaktyka wrzodów żołądka i dwunastnicy spowodowanych stosowaniem NSAID u pacjentów z grupy ryzyka:

20 mg 1 raz na dobę.

Długotrwałe leczenie po wstrzyknięciu dożylnej dawki leku w celu zapobiegania nawrotom krwawienia z wrzodów peptycznych:

40 mg 1 raz na dobę przez 4 tygodnie po wstrzyknięciu dożylnej dawki leku w celu zapobiegania nawrotom krwawienia z wrzodów peptycznych.

Leczenie zespołu Zollingera–Ellisona

Zalecana dawka początkowa leku Ezomaprs wynosi 40 mg 2 razy na dobę. Następnie dawkę należy dostosować indywidualnie; leczenie trwa tak długo, jak tego wymagają wskazania kliniczne. Ze względu na dostępne dane kliniczne, u większości pacjentów kontrolę stanu można osiągnąć przy dawkach od 80 mg do 160 mg ezomeprazolu na dobę. Jeżeli dawka przekracza 80 mg na dobę, należy ją podzielić i stosować 2 razy na dobę.

Osoby z grup szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku, należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia nie jest wymagana korekta dawki. Maksymalna dawka leku Ezomaprs u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Dzieci

Dzieci w wieku od 12 lat

GERD

Leczenie erozyjnego zapalenia przełyku:

40 mg 1 raz na dobę przez 4 tygodnie.

Pacjentom z nieuleczonym zapaleniem przełyku lub ze stałymi objawami zaleca się dodatkowe stosowanie leku przez kolejne 4 tygodnie.

Długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom:

20 mg 1 raz na dobę.

Leczenie objawowe GERD

Leczenie wrzodu dwunastnicy spowodowanego Helicobacter pylori

Przy doborze odpowiedniej terapii skojarzonej należy uwzględnić oficjalne krajowe, regionalne i lokalne rekomendacje dotyczące oporności bakteryjnej, czasu trwania leczenia (zazwyczaj 7 dni, czasem do 14 dni) oraz właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty.

Rekomendacje dotyczące dawkowania leku

Masa ciała	Dawkowanie
30-40 kg	W połączeniu z dwoma antybiotykami: Ezomaprs 20 mg, amoksycylina 750 mg i klarotromycyna 7,5 mg/kg masy ciała – wszystkie leki stosowane jednocześnie 2 razy dziennie przez jeden tydzień.
> 40 kg	W połączeniu z dwoma antybiotykami: Ezomaprs 20 mg, amoksycylina 1 g i klarotromycyna 500 mg – wszystkie leki stosowane jednocześnie 2 razy dziennie przez jeden tydzień.

Dzieci do 12. roku życia

Ezomaprs nie powinno się stosować u dzieci do 12. roku życia, ponieważ brakuje danych dotyczących takiego zastosowania.

Sposób stosowania

Tabletkę należy połknąć całą, popijając płynem. Nie należy żuć ani mielić tabletek.

Dla pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki można również rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej. Podczas rozpuszczania uwalniają się ziarenka pokryte powłoką opóźniającą uwalnianie. Nie należy stosować innych płynów, ponieważ mogą one rozpuścić powłokę opóźniającą uwalnianie ziarenek. Mieszać do rozpadu tabletek, po czym zawiesinę ziarenek należy wypić natychmiast lub w ciągu 30 minut. Napełnić szklankę wodą w połowie, wymieszać pozostałości i wypić. Nie należy żuć ani mielić ziarenek.

Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać, tabletki należy rozpuścić w wodzie niegazowanej i podać przez sondę żołądkową. Ważne jest dokładne sprawdzenie przydatności wybranej strzykawki i sondy. Instrukcje dotyczące przygotowania i podania leku przez sondę podano poniżej.

Podanie leku przez sondę żołądkową

Umieścić tabletkę w odpowiedniej strzykawce i nabrać do strzykawki około 25 ml wody oraz około 5 ml powietrza. W przypadku niektórych sond może być konieczne rozcieńczenie leku w 50 ml wody, aby uniknąć zatkania sondy ziarenkami tabletki.
Natychmiast wstrząsać strzykawką przez około 2 minuty, aby rozpuścić tabletkę.
Trzymać strzykawkę końcówką do góry i upewnić się, że końcówka nie jest zatkana.
Podłączyć strzykawkę do sondy, nadal trzymając strzykawkę skierowaną do góry.
Wstrząsnąć strzykawką i odwrócić ją końcówką w dół. Natychmiast podać 5–10 ml rozpuszczonego leku do sondy. Po podaniu odwrócić strzykawkę do poprzedniej pozycji i wstrząsnąć (należy trzymać strzykawkę końcówką do góry, aby uniknąć zatkania końcówki).
Odwrócić strzykawkę końcówką w dół i podać kolejne 5–10 ml leku do sondy. Powtarzać tę procedurę aż do całkowitego opróżnienia strzykawki.
Nabrać do strzykawki 25 ml wody i 5 ml powietrza i powtórzyć punkt 5, jeśli konieczne jest spłukanie osadu pozostałego w strzykawce. W przypadku niektórych sond może być konieczne nabicie 50 ml wody, jeśli to konieczne.

Dzieci.

Ezomaprs nie powinno się stosować u dzieci do 12. roku życia, ponieważ brakuje danych dotyczących takiego zastosowania.

Stosuje się u dzieci od 12. roku życia w następujących wskazaniach:

Choroba refluksowa przełyku (GERD)

leczenie użeracyjnego zapalenia przełyku spowodowanego refluksiem;
długotrwałe leczenie pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom;
leczenie objawowe GERD.

W połączeniu z antybiotykami w leczeniu wrzodu dwunastnicy spowodowanego przez Helicobacter pylori.

Przedawkowanie.

Dotychczas dane dotyczące celowego przedawkowania są bardzo ograniczone. Objawy opisane po przyjęciu dawki 280 mg obejmowały objawy ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe przyjęcie ezomaprs w dawce 80 mg nie wywołało żadnych negatywnych skutków. Nie znano specyficznego przeciwdziału. Ezomaprs w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego wyprowadzanie przez dializę jest niewielkie. Jak w przypadku każdego przedawkowania, konieczne jest leczenie objawowe i wspierające.

Efekty uboczne.

Podczas badań oraz po wprowadzeniu esomeprazolu do powszechnego stosowania medycznego zgłaszano następujące efekty uboczne. Nie stwierdzono zależności efektów ubocznych od dawki. Efekty uboczne wymieniono zgodnie z częstością ich występowania: bardzo często (> 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); nieczęsto (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony krwi i układu chłonnego

Rzadko: leukopenia, trombocytopenia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia.

Ze strony układu immunologicznego

Rzadko: reakcje nadwrażliwościowe, takie jak gorączka, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna/szok anafilaktyczny.

Ze strony przemiany materii i układu pokarmowego

Niec ofteno: obrzęki obwodowe.

Rzadko: hiponatremia.

Bardzo rzadko: hipomagnezemia; ciężka hipomagnezemia może prowadzić do hipokalcemii. Hipomagnezemia może również być związana z hipokaliemią.

Ze strony psychiki

Niec ofteno: bezsenność.

Rzadko: pobudzenie, depresja, dezorientacja.

Bardzo rzadko: agresja, halucynacje.

Ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy.

Niec ofteno: zawroty głowy, parestezje, senność.

Rzadko: zaburzenia smaku.

Ze strony narządów wzroku

Rzadko: nieostre widzenie.

Ze strony narządów słuchu i równowagi

Niec ofteno: zawroty głowy.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej

Rzadko: skurcz oskrzeli.

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: ból brzucha, zaparcia, biegunka, wzdęcia, nudności, wymioty, gruczołowe polipy dna żołądka (łagodne).

Niec ofteno: suchość w ustach.

Rzadko: stomatyt, grzybica przewodu pokarmowego.

Częstość nieznana: kolit mikroskopowy.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych

Niec ofteno: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych.

Rzadko: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez niej.

Bardzo rzadko: reakcje wątrobowe, w tym niewydolność wątroby, encefalopatia u pacjentów z chorobami wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Niec ofteno: zapalenie skóry, świąd, pokrzywka, wysypka.

Rzadko: łysienie, fotosensytywność.

Bardzo rzadko: ciężkie reakcje skórne, w tym erytrema wielopostaciowa, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nekroliz epidermy.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Niec ofteno: złamania kości udowej, nadgarstka lub kręgosłupa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Rzadko: artrealgia, mialgia.

Bardzo rzadko: osłabienie mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego

Bardzo rzadko: nefryt międzybłoniowy; u niektórych pacjentów zgłaszano jednocześnie niewydolność nerek.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Stan ogólny

Rzadko: niedowład, nasilone pocenie się.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 20 mg: po 7 tabletek w blistrze; po 2 blistery w tekturowym pudełku.

Tabletki 40 mg: po 7 tabletek w blistrze; po 2 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited, Indie / Hetero Labs Limited, India.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Jednostka III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.