Ezatro

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU EZAТRO (Ezatro)

Skład:

Substancje czynne: rosuvastatin and ezetimibe;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera:

10 mg/10 mg: 10,4 mg wapnia rosuwastatynu odpowiadające 10,0 mg rosuwastatynu oraz 10,0 mg ezetymiby;

20 mg/10 mg: 20,8 mg wapnia rosuwastatynu odpowiadające 20,0 mg rosuwastatynu oraz 10,0 mg ezetymiby;

Substancje pomocnicze:

10 mg/10 mg: laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy; powidon; sodowy laurylosiarczan; celuloza mikrokryształowa; hipromeloza; dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny; stearynian magnezu; powłoka tabletki Opadry Beige (hipromeloza; tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol);

20 mg/10 mg: laktoza jednowodna; sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy; powidon; sodowy laurylosiarczan; celuloza mikrokryształowa; hipromeloza; dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny; stearynian magnezu; powłoka tabletki Vivacoat Yellow (hipromeloza; dwutlenek tytanu (E 171); talk; makrogol; tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne.

10 mg/10 mg: dwuwypukłe, okrągłe tabletki koloru beżowego, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „MR 4” po jednej stronie.

20 mg/10 mg: dwuwypukłe, okrągłe tabletki koloru żółtego, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „MR 3” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki obniżające stężenie lipidów, kombinacje. Kombinacje różnych środków obniżających stężenie lipidów. Rosuwastatyna i ezetymiba. Kod ATC C10BA06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Rosuwastatyna

Mechanizm działania

Rozuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor HMG-CoA reduktazy, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, czyli prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozwastatyny jest wątroba, jako narząd docelowy odpowiedzialny za obniżenie poziomu cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową synteza VLDL, w ten sposób zmniejszając ogólną liczbę cząstek VLDL i LDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu LDL, całkowitego cholesterolu oraz trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu HDL. Ponadto zmniejsza stężenia apoB, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu VLDL, trójglicerydów VLDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek cholesterolu LDL do cholesterolu HDL, całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL, cholesterolu nie-HDL do cholesterolu HDL oraz apoB do apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź dawkowo-skuteczność u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa oraz IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – w ciągu 2 tygodni. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Rosuwastatyna jest skuteczna w leczeniu dorosłych z hipercholesterolemią – z hipertriglicerydemią lub bez – niezależnie od rasy, płci czy wieku, a także w leczeniu pacjentów z grup szczególnych, takich jak osoby z cukrzycą lub pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną.

Na podstawie połączonych danych z badań fazy III rosuwastatyna skutecznie obniżała poziomy cholesterolu u większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średni początkowy poziom cholesterolu LPNŻ około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych określonych w uznanym przewodniku Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS; 1998); u około 80 % pacjentów przyjmujących lek w dawce 10 mg osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LPNŻ według EAS (< 3 mmol/l).

W dużym badaniu 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmowano rosuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg według schematu nasycenia dawką. Korzystny wpływ leku na parametry lipidowe i osiągnięcie poziomów docelowych obserwowano przy wszystkich dawkach. Po nasyceniu do dawki dobowej 40 mg (12 tygodni leczenia) poziom cholesterolu LPNŻ obniżył się o 53 %. U 33 % pacjentów osiągnięto docelowe poziomy cholesterolu LPNŻ według EAS (< 3 mmol/l).

W otwartym badaniu z nasyceniem dawki odpowiedź na stosowanie rosuwastatyny w dawkach 20–40 mg oceniano u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W ogólnej populacji poziom cholesterolu LPNŻ obniżył się średnio o 22 %.

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu z fenofibratem obserwowano efekt addytywny w zakresie obniżenia poziomu triglicerydów, a przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu z niazyminem efekt addytywny obserwowano w zakresie wzrostu poziomów cholesterolu LPWŻ (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku 45–70 lat z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennego serca (określonym jako ryzyko według skali Framinghama < 10 % w ciągu 10 lat), ze średnią wartością cholesterolu LPNŻ 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (określoną jako zwiększenie grubości kompleksu intyma-media tętnicy szyjnej (TKIMS)) losowo przydzielono do dwóch grup i przyjmowano raz dziennie albo 40 mg rosuwastatyny, albo placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo rosuwastatyna istotnie spowalniała postęp TKIMS w maksymalnym tempie -0,0145 mm/rok [95 % przedział ufności -0,0196, -0,0093; p < 0,0001].

Zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (statystycznie nieistotne)) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z postępem +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001)) w grupie placebo. Bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem TKIMS a obniżeniem ryzyka zaburzeń układu sercowo-naczyniowego nie wykazano. Do badania METEOR włączono pacjentów z niskim ryzykiem choroby niedokrwiennego serca, którzy nie są reprezentantami grupy docelowej stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu interwencyjnym rosuwastatyny, którego celem było uzasadnienie stosowania statyny jako środka profilaktyki pierwotnej (JUPITER), oceniano wpływ rosuwastatyny na częstość znaczących miażdżycowych chorób serca i naczyń u 17 802 mężczyzn (≥ 50 lat) i kobiet (≥ 60 lat).

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n = 8901) lub rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie (n = 8901) i obserwowani średnio przez 2 lata.

Stężenia cholesterolu LPNŻ zmniejszyły się o 45 % (p < 0,001) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo.

Analiza post-hoc danych podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem z wyjściową wartością >20% według skali Framinghama (1558 uczestników) wykazała istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka takich zdarzeń wyniosło 8,8 przypadków na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności pozostał niezmieniony w tej grupie wysokiego ryzyka (p = 0,193). Analiza post-hoc danych podgrupy wysokiego ryzyka (9302 uczestnicy ogółem) z wyjściową wartością ≥ 5 % według skali SCORE (ekstrapolowanej w celu uwzględnienia danych uczestników powyżej 65 roku życia) wykazała istotne zmniejszenie częstości złożonego punktu końcowego obejmującego śmierć z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) w grupie rosuwastatyny w porównaniu z grupą placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyrażone częstością zdarzeń wyniosło 5,1 przypadku na 1000 pacjentów-roku. Wskaźnik ogólnej śmiertelności w tej podgrupie wysokiego ryzyka pozostał niezmieniony (p = 0,076).

W badaniu JUPITER 6,6 % uczestników grupy przyjmującej rosuwastatynę i 6,2 % uczestników grupy placebo przerwało stosowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były miastenia (0,3 % w grupie rosuwastatyny, 0,2 % – placebo), ból brzucha (0,03 % w grupie rosuwastatyny, 0,02 % – placebo) i wysypka (0,02 % w grupie rosuwastatyny, 0,03 % – placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w grupie rosuwastatyny z częstością większą lub równą tej zaobserwowanej w grupie placebo były infekcje dróg moczowych (8,7 % w grupie rosuwastatyny, 8,6 % – placebo), zapalenie nosogardła (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 7,2 % – placebo), ból pleców (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,9 % – placebo) i miastenia (7,6 % w grupie rosuwastatyny, 6,6 % – placebo).

Dzieci

W podwójnie ślepych, randomizowanych, wieloośrodkowych, placebo-kontrolowanych badaniach 12-tygodniowych (n = 176, 97 uczestników męskich i 79 – żeńskich) z następującym 40-tygodniowym okresem (n = 173, 96 uczestników męskich i 77 – żeńskich) otwartego nasycenia dawką rosuwastatyny pacjenci w wieku 10–17 lat (II–IV stadium rozwoju według Tanner, dziewczęta, u których miesiączkowanie rozpoczęło się co najmniej 1 rok wcześniej) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przez 12 tygodni przyjmowali rosuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg/dobę lub placebo, po czym wszyscy uczestnicy przyjmowali codziennie rosuwastatynę przez 40 tygodni. Na początku badania około 30 % pacjentów miało od 10 do 13 lat i około 17 %, 18 %, 40 % i 25 % znajdowało się odpowiednio na II, III, IV i V stadium rozwoju według Tanner.

Poziom cholesterolu LPNŻ zmniejszył się o 38,3 %, 44,6 % i 50,0 % odpowiednio w grupach przyjmujących rosuwastatynę w dawkach 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7 % w grupie placebo.

Na końcu 40-tygodniowego okresu otwartego nasycenia dawką w celu osiągnięcia poziomu docelowego (maksymalna dawka wynosiła 20 mg raz dziennie) u 70 z 173 pacjentów (40,5 %) osiągnięto docelowy poziom cholesterolu LPNŻ poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badania leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). To badanie (n = 176) nie jest odpowiednie do porównywania rzadkich działań niepożądanych.

Rozuwastatynę badano również w 2-letnim otwartym badaniu z docelową nasyceniem dawki u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 uczestników męskich i 110 – żeńskich, stadium rozwoju według Tanner < II–V). Początkowa dawka dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rosuwastatyny raz dziennie. Pacjentom w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) dawkę nasycano do maksymalnej dawki 10 mg raz dziennie, a pacjentom w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) – do maksymalnej dawki 20 mg raz dziennie.

Po 24 miesiącach leczenia rosuwastatyną średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LPNŻ, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnie zmniejszenie od wartości wyjściowej cholesterolu LPNŻ, określone metodą najmniejszych kwadratów, wyniosło -43 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl), -45 % (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl) i -35 % (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, miesiąc 24: 153 mg/dl) odpowiednio dla grup wiekowych 6 do < 10, 10 do < 14 i 14 do < 18 lat.

Wynikiem stosowania rosuwastatyny w dawkach 5, 10 i 20 mg były również istotne statystycznie średnie zmiany w porównaniu z wyjściowymi wartościami następujących wtórnych zmiennych lipidów i lipoprotein: cholesterol LPWŻ, całkowity cholesterol, cholesterol nie-LPWŻ, cholesterol LPNŻ/cholesterol LPWŻ, całkowity cholesterol/cholesterol LPWŻ, triglicerydy/cholesterol LPWŻ, cholesterol nie-LPWŻ/cholesterol LPWŻ, apoB, apoB/apoA-1. Każda z tych zmian wykazała poprawę reakcji lipidowych i utrzymywała się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono żadnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym badano stosowanie rosuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie w porównaniu z placebo u 14 dzieci i nastolatków (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało aktywną 4-tygodniową fazę przygotowawczą z dietą, podczas której pacjenci przyjmowali rosuwastatynę w dawce 10 mg, fazę krzyżową składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym lub następującym 6-tygodniowym stosowaniem placebo oraz 12-tygodniową fazę utrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci przyjmowali 20 mg rosuwastatyny. Pacjenci, którzy byli w terapii ezetymibem lub aferezie, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.

Istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ (22,3 %; 85,4 mg/dl, czyli 2,2 mmol/l) obserwowano po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), cholesterolu nie-LPWŻ (22,9 %, p = 0,003) i apoB (17,1 %, p = 0,024). Obserwowano również zmniejszenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LPNŻ/cholesterolu LPWŻ, całkowitego cholesterolu/cholesterolu LPWŻ, cholesterolu nie-LPWŻ/cholesterolu LPWŻ i apoB/apoA-I po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg z następującymi 6 tygodniami stosowania placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłej terapii. U jednego pacjenta obserwowano dalsze zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ (8,0 %), całkowitego cholesterolu (6,7 %) i cholesterolu nie-LPWŻ (7,4 %) po 6 tygodniach leczenia z nasyceniem dawki do 40 mg.

Podczas kontynuacji otwartej terapii rosuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów do 90 tygodni zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ utrzymywało się w zakresie od -12,1 % do -21,3 %.

W otwartym badaniu z nasyceniem dawki u 7 ocenianych dzieci i nastolatków (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz wyżej) procent zmniejszenia poziomu cholesterolu LPNŻ (21,0 %), całkowitego cholesterolu (19,2 %) i cholesterolu nie-LPWŻ (21,0 %) od poziomu wyjściowego po 6 tygodniach leczenia rosuwastatyną w dawce 20 mg odpowiadał temu, co obserwowano w wyżej wspomnianym badaniu u dzieci i nastolatków z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań u wszystkich podgrup dzieci, którym stosowano rosuwastatynę w przypadku homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinniej, pierwotnej dyslipidemii mieszanej (kombinowanej) oraz w celu zapobiegania zaburzeniom sercowo-naczyniowym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci).

Ezetymib

Mechanizm działania

Ezetymib to przedstawiciel nowej klasy leków obniżających poziom lipidów, które selektywnie hamują jelitową absorpcję cholesterolu i powiązanych fitosteroli roślinnych. Ezetymib jest doustnie aktywny i ma mechanizm działania inny niż inne klasy leków obniżających poziom cholesterolu (np. statyny, wiązaczki kwasów żółciowych (żywice), kwasowe pochodne fibratów i fitostany roślinne). Celem molekularnym ezetymibu jest transporter steroli Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialny za wchłanianie cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym.

Ezetymib lokalizuje się na szczoteczce jelita cienkiego i hamuje absorpcję cholesterolu, zmniejszając dostarczanie jelitowego cholesterolu do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, a razem te mechanizmy zapewniają dodatkowe zmniejszenie cholesterolu. Po 2-tygodniowym klinicznym stosowaniu u 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib zmniejszał absorpcję cholesterolu o 54 % w porównaniu z placebo.

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono serię badań przedklinicznych w celu określenia selektywności ezetymibu w zakresie hamowania absorpcji cholesterolu. Ezetymib hamował absorpcję [14C]-cholesterolu bez wpływu na absorpcję triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynylestradiolu lub rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że choroby sercowo-naczyniowe i śmiertelność zmieniają się wprost proporcjonalnie do poziomu całkowitego cholesterolu i cholesterolu LPNŻ oraz odwrotnie proporcjonalnie do poziomu cholesterolu LPWŻ.

Stosowanie ezetymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwiennego serca i ostrym zespołem wieńcowym (ACS) w wywiadzie.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

W kontrolowanych badaniach klinicznych ezetymib jako monoterapia, a także w przypadku jego współstosowania ze statyną istotnie zmniejszał całkowity cholesterol (całkowity cholesterol), cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (cholesterol LPNŻ), apolipoproteinę B (apo-B) i triglicerydy (TG) oraz zwiększał cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości (cholesterol LPWŻ) u pacjentów z hipercholesterolemią.

Pierwotna hipercholesterolemia

W podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach 8-tygodniowych 769 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy już otrzymywali monoterapię statynami, ale u których poziomy cholesterolu LPNŻ nie odpowiadały poziomom docelowym zgodnie z Narodowym Programem Edukacyjnym Cholesterolu (NCEP) (od 2,6 do 4,1 mmol/l [od 100 do 160 mg/dl], w zależności od charakterystyki wyjściowej), dodatkowo do bieżącej terapii statynami zostali losowo przydzieleni do przyjmowania ezetymibu 10 mg lub placebo.

Wśród pacjentów przyjmujących statyny, u których poziomy cholesterolu LPNŻ nie odpowiadały poziomom docelowym na początku badania (~ 82 %), istotnie więcej osób, które zostały losowo przydzielone do przyjmowania ezetymibu, osiągnęło poziomy docelowe cholesterolu LPNŻ w punkcie końcowym badania w porównaniu z tymi, którzy zostali losowo przydzieleni do przyjmowania placebo, odpowiednio 72 % i 19 %.

Zmniejszenie poziomów cholesterolu LPNŻ istotnie różniło się (25 % i 4 % przy stosowaniu ezetymibu i placebo odpowiednio). Ponadto ezetymib dodany do bieżącej terapii statynami istotnie zmniejszył poziom całkowitego cholesterolu, apo-B, TG i zwiększył poziom cholesterolu LPWŻ w porównaniu z placebo. Ezetymib lub placebo dodane do terapii statynami zmniejszyły poziom średniego białka C-reaktywnego odpowiednio o 10 % i 0 % od poziomu wyjściowego.

W dwóch podwójnie ślepych, randomizowanych, placebo-kontrolowanych badaniach 12-tygodniowych z udziałem 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią ezetymib w dawce 10 mg istotnie zmniejszył poziom całkowitego cholesterolu (13 %), LPNŻ (19 %), apo-B (14 %) i TG (8 %) oraz zwiększył poziom cholesterolu LPWŻ (3 %) w porównaniu z placebo. Ponadto ezetymib nie wpływał na stężenie rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D i E, nie zmieniał czasu protrombinowego i, podobnie jak inne leki obniżające poziom lipidów, nie zmniejszał produkcji sterydowego hormonu kory nadnerczy.

Dzieci

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, kontrolowanym badaniu 138 pacjentów (59 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średni wiek 8,3 roku) z heterozygotyczną lub nienasycioną hipercholesterolemią rodzinną (HHR) z początkowymi poziomami cholesterolu LPNŻ 3,74–9,92 mmol/l losowo przydzielono do przyjmowania ezetymibu 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.

W 12. tygodniu ezetymib w porównaniu z placebo istotnie zmniejszył poziom całkowitego cholesterolu (-21 % vs. 0 %), cholesterolu LPNŻ (-28 % vs. -1 %), apo-B (-22 % vs. -1 %), cholesterolu LPWŻ (-26 % vs. 0 %). Wyniki dla dwóch grup leczenia były podobne pod względem poziomów TG i cholesterolu LPWŻ (-6 % vs. +8 % i +2 % vs. +1 % odpowiednio).

Homozygotyczna sytosterolemia (fitosterolemia)

W podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach 8-tygodniowych 37 pacjentów z homozygotyczną sytosterolemią losowo przydzielono do przyjmowania ezetymibu 10 mg (n = 30) lub placebo (n = 7). Niektórzy pacjenci otrzymywali inne leczenie (np. statyny, żywice). Ezetymib istotnie zmniejszył oba główne fitosterole roślinne, sytosterol i kampesterol, odpowiednio o 21 % i 24 % w porównaniu z poziomem wyjściowym. Wpływ zmniejszenia sytosterolu na chorobowość i śmiertelność w tej populacji jest nieznany.

Współstosowanie rosuwastatyny i ezetymibu

Kliniczna skuteczność

Celem 6-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie ślepego badania klinicznego z udziałem grup równoległych była ocena bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu (10 mg) dodanego do stałej terapii rosuwastatyną w porównaniu ze stopniowym zwiększaniem dawki rosuwastatyny z 5 do 10 mg lub z 10 do 20 mg (n = 440). Dane zsumowane wykazały, że stosowanie ezetymibu dodanego do stałej terapii rosuwastatyną w dawce 5 mg lub 10 mg zmniejsza poziom cholesterolu LPNŻ o 21 %. Z kolei podwojenie dawki rosuwastatyny do 10 mg lub 20 mg pozwoliło na zmniejszenie poziomu cholesterolu LPNŻ o 5,7 % (różnica między grupami 15,2 %, p < 0,001).

Osobne stosowanie schematu ezetymib plus rosuwastatyna w dawce 5 mg zmniejszało poziom cholesterolu LPNŻ bardziej niż stosowanie rosuwastatyny w dawce 10 mg (różnica 12,3 %, p < 0,001), a stosowanie schematu ezetymib plus rosuwastatyna 10 mg zmniejszało poziom cholesterolu LPNŻ bardziej niż stosowanie rosuwastatyny w dawce 20 mg (różnica 17,5 %, p < 0,001).

6-tygodniowe randomizowane badanie zostało zaprojektowane w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rosuwastatyny w dawce 40 mg zarówno oddzielnie, jak i w połączeniu z ezetymibem w dawce 10 mg u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennego serca (n = 469). W grupie, która otrzymywała rosuwastatynę/ezetymib, istotnie większa liczba pacjentów osiągnęła celowy poziom cholesterolu LPNŻ zgodnie z ATP III (< 100 mg/dl, 94,0 % vs. 79,1 %, p < 0,001) niż w grupie monoterapii rosuwastatyną. Stosowanie rosuwastatyny w dawce 40 mg zapewniło skuteczną poprawę aterogennego profilu lipidowego w tej populacji z wysokim ryzykiem.

W randomizowanym, otwartym badaniu 12-tygodniowym badano poziom zmniejszenia LPNŻ w każdej grupie leczenia (rosuwastatyna 10 mg/ezetymib 10 mg, rosuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80 mg/ezetymib 10 mg). W grupach kombinacji z niskimi dawkami rosuwastatyny zmniejszenie od wartości wyjściowej wyniosło 59,7 %, co istotnie przewyższało wynik w grupach kombinacji z niskimi dawkami symwastatyny (55,2 % (p < 0,05)). W przypadku stosowania kombinacji z wysokimi dawkami rosuwastatyny poziom cholesterolu LPNŻ zmniejszył się o 63,5 % w porównaniu z 57,4 % przy stosowaniu kombinacji z wysokimi dawkami symwastatyny (p < 0,001).

Pacjenci dziecięcy

Europejska Agencja Leków odwołała obowiązek przedstawienia wyników badań stosowania leku obniżającego poziom cholesterolu we wszystkich podgrupach pacjentów dziecięcych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Rosuwastatyna

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu osiągane jest około 5 godzin po doustnym podaniu. Absolutna biodostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest znacznie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu cholesterolu LPNŻ. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolit N-desmetylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-desmetylowy jest około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznawany jest za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA reduktazy.

Wydalanie

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydawane jest w niezmienionej postaci z kałem (łącznie wchłonięta i nie wchłonięta substancja czynna), reszta wydawana jest z moczem. Oколо 5 % wydawane jest z moczem w niezmienionej formie. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy zwiększaniu dawki. Średnia geometryczna wartość klirensu leku z osocza krwi wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności – 21,7 %). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, wychwyt wątrobowy rosuwastatyny odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa ważną rolę w wątrobowej eliminacji rosuwastatyny.

Liniowość

Eksponencja systemowa rosuwastatyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy wielokrotnym codziennym stosowaniu parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Osobliwe grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci pacjenta na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indianinów medianowe wartości AUC i Cmax są zwiększone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Układ nerwowy

W badaniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie zaobserwowano zmian stężeń plazmatycznych rosuwastatyny lub metabolitu N-desmetylowego u osób z łagodnym lub umiarkowanym niedoborem. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia plazmatyczne rosuwastatyny były 3 razy, a poziomy metabolitu N-desmetylowego 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Równowagowe stężenia plazmatyczne rosuwastatyny u pacjentów poddawanych hemodializie były o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Układ wątrobowy

W badaniu chorych z różnymi stopniami zaburzeń funkcji wątroby nie zaobserwowano oznak zwiększonej ekspozycji rosuwastatyny u pacjentów, których stan oceniono na 7 lub mniej punktów według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów, którzy uzyskali 8 i 9 punktów według skali Childa-Pugha, ekspozycja systemowa była co najmniej dwukrotnie wyższa niż u pacjentów z niższymi punktami. Doświadczenie stosowania rosuwastatyny pacjentom, których stan oceniono na więcej niż 9 punktów według skali Childa-Pugha, jest nieistniejące.

Polimorfizm genetyczny

Rozkład inhibitorów HMG-CoA reduktazy, w tym rosuwastatyny, odbywa się za pośrednictwem białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji rosuwastatyny. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA ekspozycja rosuwastatyny (AUC) jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. W praktyce klinicznej nie przewidziano specjalnego genotypowania, ale pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rosuwastatyny.

Dzieci

Dwa badania farmakokinetyki rosuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja leku u dzieci jest niższa lub podobna do ekspozycji u dorosłych pacjentów. Ekspozycja rosuwastatyny była przewidywalna zgodnie z dawką i długością przyjmowania przez ponad 2 lata obserwacji.

Ezetymib

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnie ezetymib szybko wchłania się i aktywnie ulega koniugacji z tworzeniem farmakologicznie aktywnego glukuronidu fenolowego (ezetymib-glukuronid). W osoczu krwi średnie maksymalne stężenie (Cmax) ezetymibu-glukuronidu osiągane jest w ciągu 1–2 godziny, a ezetymibu – w ciągu 4–12 godzin. Absolutnej biodostępności ezetymibu nie można określić, ponieważ ten związek jest nierozpuszczalny w środowisku wodnym odpowiednim do wstrzykiwań.

Jednoczesne spożycie posiłku (o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność doustną ezetymibu. Ezetymib można przyjmować niezależnie od spożycia posiłku.

Rozkład

Ezetymib i ezetymib-glukuronid wiążą się z białkami osocza krwi człowieka w 99,7 % i 88–92 % odpowiednio.

Metabolizm

Pierwotny metabolizm ezetymibu zachodzi w jelicie cienkim i wątrobie poprzez koniugację z glukuronidem (reakcja II fazy) z późniejszym wydaleniem z żółcią. Minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy) obserwowano na wszystkich etapach transformacji. Ezetymib i ezetymib-glukuronid są głównymi substancjami wykrywalnymi w osoczu krwi i stanowią odpowiednio około 10–20 % i 80–90 % całkowitej zawartości leku w osoczu. Ezetymib i ezetymib-glukuronid powoli wydzielają się z osocza krwi w procesie krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i ezetymibu-glukuronidu wynosi około 22 godziny.

Wydalanie

Po przyjęciu przez ochotników doustnie 20 mg 14C-ezetymibu w osoczu krwi wykryto około 93 % całkowitego ezetymibu od całkowitej radioaktywności osocza. Oколо 78 % i 11 % przyjętej dawki radioaktywnej wydano odpowiednio z kałem i moczem w ciągu 10 dni. Po 48 godzinach ślady radioaktywności w osoczu krwi nie były wykrywane.

Osobliwe grupy pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci w wieku od 6 lat i dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia. Doświadczenie kliniczne stosowania u dzieci i nastolatków obejmuje pacjentów z HHR, HHR lub sytosterolemią.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu krwi jest około dwukrotnie wyższe niż u młodszych pacjentów (18–45 lat). Obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ i profil bezpieczeństwa są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych pacjentów przyjmujących ezetymib. Dlatego u pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby korekty dawki.

Niewydolność wątroby

Po jednorazowym przyjęciu 10 mg ezetymibu wartość średniej powierzchni pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) całkowitego ezetymibu była 1,7 raza wyższa u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim (5–6 punktów według skali Childa-Pugha) niż u zdrowych ochotników. W 14-dniowym badaniu z wielokrotnym przyjmowaniem ezetymibu (po 10 mg dziennie) u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu umiarkowanym (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) wartość AUC całkowitego ezetymibu wzrastała około 4 razy w 1. i 14. dniu w porównaniu z tym wskaźnikiem u zdrowych ochotników. Pacjentom z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim nie potrzeba korekty dawki. Ponieważ efekty zwiększonego stężenia ezetymibu u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugha) są nieznane, ezetymib nie jest zalecany do stosowania tej kategorii pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność nerek

Po jednorazowym przyjęciu 10 mg ezetymibu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8; klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m2) średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu wzrastała około 1,5 raza w porównaniu z tym wskaźnikiem u zdrowych ochotników (n = 9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki.

U jednego pacjenta w tym badaniu (który miał przeszczep nerki i otrzymywał terapię wielolekową, w tym cyklosporynę) poziom całkowitego ezetymibu był 12 razy wyższy.

Płeć

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu krwi jest nieco wyższe (około 20 %) u kobiet niż u mężczyzn. Obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ i profil bezpieczeństwa są podobne u mężczyzn i kobiet przyjmujących ezetymib. Dlatego nie ma potrzeby korekty dawki w zależności od płci pacjenta.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Pierwotna hipercholesterolemia

Dorosłym z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną) lub z mieszaną dyslipidemią (typ IIb), u których odpowiednia kontrola choroby osiągana jest poprzez jednoczesne stosowanie rosuvastatynu i ezetymibu jako leków pojedynczych w tych samych dawkach, co w leku kombinowanym.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Lek wskazany jest jako terapia zastępcza u dorosłych pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany dzięki jednoczesnemu stosowaniu rosuvastatynu i ezetymibu jako oddzielnych leków w tych samych dawkach, co w leku kombinowanym, w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHS) i w wywiadzie z ostrym zespołem wieńcowym (ACS).

Przeciwwskazania.

Ezatro jest przeciwwskazany:

• pacjentom z podwyższoną wrażliwością na substancje czynne (rosuvastatyna, ezetymib) lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku;
• pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym trwałymi podwyższeniami transaminaz surowicy o nieznanej etiologii oraz przy każdym podwyższeniu transaminaz w surowicy przekraczającym trzykrotnie górny limit normy (GLN);
• pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny < 30 ml/min);
• pacjentom z miopatią;
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kombinację sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę;
• w okresie ciąży i karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych;
• dzieciom.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Związane z rosuvastatyną

Wpływ współleków na rosuvastatynę

Inhibitory białek transportowych. Rosuvastatyna jest substratem niektórych białek transportowych, w tym transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transporterów eflluksu BCRP. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do wzrostu stężenia rosuvastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna. W czasie jednoczesnego stosowania rosuvastatyny i cyklosporyny wartości AUC rosuvastatyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Ezatro jest przeciwwskazany pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteaz. Choć dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może znacząco zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę (patrz tabela 2). Na przykład, w badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rosuvastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteaz (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax rosuvastatyny odpowiednio o około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteaz jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki rosuvastatyny ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na rosuvastatynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax rosuvastatyny dwukrotnie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na dane z badań specjalistycznych, nie oczekuje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryt, inne fibraty oraz leki obniżające poziom lipidów w dawkach (≥ 1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie ze względu na to, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane samodzielnie.

Ezetymib. Jednoczesne stosowanie 10 mg rosuvastatyny i 10 mg ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC rosuvastatyny o 1,2 raza (tabela 2).

Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rosuvastatyną a ezetymibem, w wyniku której możliwe jest wystąpienie działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwwskazowe. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny z zawiesinami leków przeciwwskazowych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniża stężenie rosuvastatyny w osoczu o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwskazowe były stosowane 2 godziny po rosuvastatynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie rosuvastatyny i erytromycyny obniżało AUC rosuvastatyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększoną perystaltyką jelitową w wyniku działania erytromycyny.

Tikagrelor. Tikagrelor może wpływać na wydalanie nerkowe rosuvastatyny, zwiększając ryzyko jej gromadzenia się. Choć dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuvastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu poziomu kreatynofosfokinazy i rabdomiolizy.

Enzymy cytochromu P450. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że rosuvastatyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rosuvastatyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym nie oczekuje się interakcji z lekami wynikających z metabolizmu pośredniczonego przez P450. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między rosuvastatyną a fluconazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki rosuvastatyny (patrz także tabela 2)

W razie konieczności stosowania rosuvastatyny z innymi lekami, które mogą zwiększać ekspozycję na rosuvastatynę, dawkę rosuvastatyny należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że ekspozycja na rosuvastatynę (AUC) wzrośnie około 2 lub więcej razy, należy rozpocząć leczenie od dawki 5 mg raz dziennie. Maksymalną dobową dawkę rosuvastatyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja nie przekraczała ekspozycji obserwowanej przy dawce 40 mg/dobę bez stosowania leków oddziałujących z rosuvastatyną. Na przykład, przy stosowaniu z gemfibrozylem dawka rosuvastatyny wynosi 20 mg (wzrost ekspozycji 1,9 raza), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir – 10 mg (wzrost 3,1 raza).

Jeśli lek zwiększa AUC rosuvastatyny mniej niż 2 razy, początkowej dawki nie trzeba zmniejszać, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rosuvastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 2

Wpływ współleków na ekspozycję na rosuvastatynę (AUC; w kolejności malejącej wielkości) na podstawie opublikowanych danych badań klinicznych

* Dane przedstawione jako zmiana w k*razach, stanowią stosunek przyjmowania rosuwastatynu w połączeniu do przyjmowania rosuwastatynu oddzielnie. Dane przedstawione jako % zmiany, stanowią % różnicę w odniesieniu do wskaźników przyjmowania rosuwastatynu oddzielnie.

Zwiększenie oznaczono znakiem ↑, zmniejszenie – ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatynu, w tabeli 2 przedstawiono najbardziej istotne stosunki.

Leki/łączenia, które nie miały klinicznie istotnego wpływu na wskaźnik AUC rosuwastatynu przy jednoczesnym stosowaniu: aleglitazar 0,3 mg, 7 dni; fenofibryna 67 mg, 7 dni 3 razy na dobę; flukenazol 200 mg, 11 dni 1 raz na dobę; fosamprenawir 700 mg / rytonawir 100 mg, 8 dni 2 razy na dobę; ketokonazol 200 mg, 7 dni 2 razy na dobę; ryfampicyna 450 mg, 7 dni 1 raz na dobę; sylimaryna 140 mg, 5 dni 3 razy na dobę.

Wpływ rosuwastatynu na współdawkowane leki

Antagoniści witaminy K. Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania rosuwastatynu lub przy zwiększaniu jego dawki u pacjentów jednoczesnie przyjmujących antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepliwe kumarynowe), może dojść do wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Przecenienie stosowania rosuwastatynu lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecany jest odpowiedni monitoring INR.

Perorowe środki antykoncepcyjne/terapia hormonalna zastępcza (THZ). Jednoczesne stosowanie rosuwastatynu i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynilostradiolu i norgestrelu o 26 % i 34 % odpowiednio. Taki wzrost stężenia we krwi należy uwzględnić przy doborze dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów jednoczesnie przyjmujących rosuwastatyn i THZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże kombinacja była szeroko stosowana kobietom w ramach badań klinicznych i dobrze tolerowana.

Inne leki

Dygonizyna. Według danych z badań specjalistycznych nie przewiduje się klinicznie istotnej interakcji z dygonizyną.

Kwas fuzydowy. Badania interakcji rosuwastatynu z kwasem fuzydowym nie były przeprowadzane. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego doustnie z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) nie został jeszcze wyjaśniony. Opisano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego doustnie jest konieczne, należy przerwać leczenie rosuwastatynem na cały okres leczenia kwasem fuzydowym (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych. Stopień interakcji u dzieci jest nieznany.

Związane z ezetymibem

Badania przedkliniczne wykazały, że ezetymib nie indukuje enzymów układu cytochromu P450 metabolizujących lek. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

W badaniach klinicznych interakcji leków ezetymib w terapii skojarzonej nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, dygonizyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynilostradiolu i lewonorgestrelu), glipezydu, tolbutamidu ani midazolamu. Cymetydyna w terapii skojarzonej z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu.

Antacidy. Jednoczesne przyjmowanie antacydów prowadzi do obniżenia stopnia absorpcji ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Takie zmniejszenie stopnia absorpcji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Cholestyramina. W połączeniu z cholestyraminą średnia wartość AUC sumarycznego ezetymibu (ezetymib i ezetymib-glukuronid) zmniejszała się o około 55 %. Przy dodawaniu ezetymibu do cholestyraminy może zwolnić się stopniowe obniżenie cholesterolu LDL (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Fibraty. Jeśli pacjenci przyjmują fenofibrynę i ezetymib, lekarze powinni być poinformowani o możliwym ryzyku wystąpienia kamicy żółciowej i chorób pęcherza żółciowego. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta przyjmującego ezetymib i fenofibrynę, wskazane są badania pęcherza żółciowego, a taką terapię należy przerwać (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Współistnienie fenofibryny lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększyło całkowite stężenie ezetymibu (około 1,5 i 1,7 raza odpowiednio).

Jednoczesne stosowanie ezetymibu z innymi fibratami nie zostało zbadane.

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach na zwierzętach ezetymib czasem zwiększał poziom cholesterolu w żółci, ale nie u wszystkich gatunków. Nie można wykluczyć ryzyka litogennego związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu.

Statyny. Nie wykryto żadnej klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej przy jednoczesnym przyjmowaniu ezetymibu z atorwastatyną, simwastatyną, prawastatyną, wowastatyną, flawastatyną ani rosuwastatyną.

Cyklosporyna. W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepie nerki z klirem kreatyniny > 50 ml/min przy stabilnej dawce cyklosporyny, jedna dawka ezetymibu 10 mg prowadziła do wzrostu średniego AUC ogólnego ezetymibu o 3,4 raza (zakres od 2,3 do 7,9 raza) w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem w populacji kontrolnej zdrowych pacjentów przyjmujących tylko ezetymib, w innym badaniu (n = 17). W kolejnym badaniu u pacjenta z przeszczepioną nerką i ciężką niewydolnością nerek, przyjmującego cyklosporynę i wiele innych leków, zaobserwowano 12-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnego ezetymibu w porównaniu z pacjentami kontrolnymi przyjmującymi tylko ezetymib. W badaniu krzyżowym z dwoma okresami z udziałem 12 zdrowych ochotników, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni z jedną dawką 100 mg cyklosporyny w 7. dniu prowadziło do wzrostu AUC cyklosporyny średnio o 15 % (zakres od zmniejszenia o 10 % do wzrostu o 51 %) w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem przy podaniu jednej dawki 100 mg cyklosporyny. Kontrolowane badanie wpływu jednoczesnego przyjmowania ezetymibu na ekspozycję cyklosporyny u pacjentów z przeszczepioną nerką nie zostało przeprowadzone. Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie ezetymibem u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę należy sprawdzać stężenia cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Antykoagulancy. Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg 1 raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia po rejestracji o zwiększeniu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów, którym dodano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Jeśli ezetymib stosuje się na tle przyjmowania warfaryny, innego przeciwkrzepliwego kumarynowego lub fluindionu, należy odpowiednio sprawdzać INR (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci. Badania interakcji przeprowadzono z udziałem dorosłych.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Występowanie białkomoczu, wykryte w badaniu paskiem testowym i głównie pochodzącego z kanalików nerkowych, obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rosuwastatyny, szczególnie 40 mg, i w większości przypadków miało ono charakter tymczasowy lub przerywany. Białkomocz nie był zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Częstość doniesień o poważnych zaburzeniach nerek w badaniach pozarejestrowych była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować czynność nerek.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia i rzadko rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę w dowolnych dawkach, szczególnie powyżej 20 mg. Bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy odnotowano przy stosowaniu ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, częstość doniesień o przypadkach rabdomiolizy związanej ze stosowaniem rosuwastatyny w okresie pozarejestrowym była wyższa przy dawce 40 mg.

O przypadkach rabdomiolizy donoszono bardzo rzadko przy monoterapii ezetymibem oraz przy dodaniu ezetymibu do innych leków, z którymi wiąże się zwiększony ryzyko wystąpienia rabdomiolizy. W przypadku podejrzenia miopatii, objawiającej się dolegliwościami mięśniowymi lub wzrostem poziomu kreatyniny kinazy powyżej 10-krotności górnej granicy normy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie ezetymibu, innego statyny oraz jakichkolwiek innych leków stosowanych równocześnie. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie ezetymibem należy poinformować o ryzyku wystąpienia miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólu mięśni, osłabienia lub słabości o nieznanej przyczynie.

Poziom kreatyniny kinazy

Poziom kreatyniny kinazy (KK) nie powinien być oznaczany po znacznym wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności alternatywnych przyczyn podwyższenia KK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5-krotnie powyżej GGN), należy powtórzyć badanie po 5–7 dniach, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki powtórnego badania potwierdzają, że wyjściowa wartość KK przekracza więcej niż 5-krotnie GGN, nie należy rozpoczynać stosowania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Rosuwastatynę, tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z predyspozycją do miopatii/rabdomiolizy. Do czynników ryzyka należą:

• zaburzenia czynności nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie miotoksyczności podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek > 70 lat;
• sytuacje mogące prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakokinetyka”);
• jednoczesne stosowanie fibratów.

U tych pacjentów należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z oczekiwaną korzyścią; zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli wyjściowe poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5-krotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie bólu mięśni, osłabienia lub skurczów o nieznanej przyczynie, szczególnie jeśli towarzyszą im niedomagania lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć poziomy KK. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli poziomy KK są znacznie podwyższone (> 5-krotnie powyżej GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli poziomy KK są poniżej lub równe 5-krotności GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie poziomu KK do normy można wznowić terapię rosuwastatyną lub alternatywnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy w najniższej dawce i pod ścisłym nadzorem. Regularne oznaczanie poziomów KK u pacjentów bezobjawowych nie jest konieczne. Bardzo rzadko w trakcie lub po terapii statynami, w tym rosuwastatyną, donoszono o przypadkach immunomedowanej miopatii nekrotycznej (IMN). Objawami klinicznymi IMN są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu kreatyniny kinazy w surowicy, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania statyn.

Donoszono, że niektóre statyny mogą wywoływać lub nasilać istniejącą miastenię posoczną lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty uboczne”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać stosowanie rosuwastatyny. Donoszono o nawrotach przy pierwszym lub ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę i leki współstosowane. Jednak zwiększenie częstości miozytu i miopatii obserwowano u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA reduktazy w połączeniu z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami z grupy makrolidów. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy współstosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA. Dlatego nie zaleca się stosowania rosuwastatyny w połączeniu z gemfibrozylem. Korzyść z dalszej modyfikacji poziomu lipidów przy stosowaniu rosuwastatyny w połączeniu z fibratami lub niacyną należy dokładnie ważyć w porównaniu z potencjalnymi ryzykami związanymi ze stosowaniem takich kombinacji. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy współstosowaniu fibratów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Efekty uboczne”).

Rosuwastatyny nie należy stosować jednocześnie z doustnymi lub parenteralnymi lekami zawierającymi kwas fuzydowy ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których konieczne jest stosowanie kwasu fuzydowego, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fuzydowym. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom należy poradzić, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, bólu lub wrażliwości bólowej. Terapię statynami można wznowić po siedmiu dniach od ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe działanie systemowe kwasu fuzydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego przyjmowania rosuwastatyny i kwasu fuzydowego należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku, a takie stosowanie wymaga ścisłego nadzoru medycznego.

Rosuwastatyny nie należy stosować pacjentom z ostrymi, poważnymi stanami wskazującymi na miopatię lub możliwość rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (takimi jak sepsa, hipotensja, duża interwencja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i elektrolitowe lub niekontrolowane drgawki).

Poważne skórne reakcje uboczne

Podczas stosowania rosuwastatyny donoszono o poważnych skórnych reakcjach ubocznych, w tym o zespole Stevensa-Johnsona (ZSJ) i reakcji na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogły być zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjentów o objawach i objętości poważnych reakcji skórnych oraz dokładnie monitorować ich stan w trakcie leczenia. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na taką reakcję, należy natychmiast przerwać stosowanie EZATRO i rozważyć leczenie alternatywne.

Jeśli u pacjenta rozwinęła się poważna reakcja, taka jak ZSJ lub DRESS, w związku ze stosowaniem rosuwastatyny, nie należy ponownie wznawiać leczenia EZATRO.

Wpływ na wątrobę

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, rosuwastatynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie chorobę wątroby.

Zaleca się sprawdzenie biochemicznych wskaźników czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz po 3 miesiącach od tego czasu. Stosowanie rosuwastatyny należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, jeśli poziom transaminaz w surowicy przekracza więcej niż 3-krotnie górną granicę normy. Częstość doniesień o poważnych zaburzeniach ze strony wątroby (głównie o podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestrowym była wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, należy najpierw wyleczyć chorobę podstawową, zanim rozpocznie się terapię rosuwastatyną.

Ponieważ efekty zwiększonego stężenia ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby są nieznane, ezetymib nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów.

Enzymy wątrobowe

W badaniach kontrolowanych terapii wspomagającej u pacjentów przyjmujących ezetymib z statynami obserwowano kolejne wzrosty poziomu transaminaz (3-krotnie lub więcej powyżej GGN). Podczas przyjmowania kombinacji ezetymibu ze statyną należy wykonać funkcje wątrobowe na początku terapii oraz zgodnie z zaleceniami dotyczącymi statyny.

Przynależność rasowa

Badania farmakokinetyki wskazują na wzrost ekspozycji u pacjentów rasy mongolskiej około dwukrotnie w porównaniu z Europejczykami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

Inhibitory proteazy

Zwiększone stężenie systemowe rosuwastatyny obserwowano u osób przyjmujących rosuwastatynę współbieżnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia poziomu lipidów za pomocą rosuwastatyny u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rosuwastatyny we krwi na początku terapii oraz przy zwiększaniu dawki rosuwastatyny u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie leku z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rosuwastatyny nie została skorygowana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroba płuc typu interstycjalnego

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, donoszono o rzadkich przypadkach choroby płuc typu interstycjalnego (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Objawami tej choroby mogą być duszność, kaszel nieproduktywny oraz ogólny stan ogólny (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby płuc typu interstycjalnego należy przerwać stosowanie statyn.

Cukrzyca

Niektóre fakty wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper- glikemię na tyle nasiloną, że wymaga odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu statyn przeważają nad tym zagrożeniem, dlatego nie powinno ono być podstawą do przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy wprowadzić kontrolę kliniczną i biochemiczną zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wyniosła 2,8% w grupie przyjmującej rosuwastatynę i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Fibraty

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu z fibratami nie zostały ustalone.

W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta przyjmującego ezetymib i fenofibrat, wskazane są badania pęcherza żółciowego i przerwanie takiej terapii.

Cyklosporyna

Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie ezetymibem u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów przyjmujących ezetymib i cyklosporynę należy kontrolować stężenia cyklosporyny.

Antykoagulancy

Jeśli ezetymib stosuje się na tle przyjmowania warfaryny, innego antykoagulanta z grupy kumaryn lub fluindionu, należy odpowiednio kontrolować INR.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, wskaźnika masy ciała (BMI) oraz wtórnych cech dojrzewania płciowego według Tanner u dzieci w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rosuwastatynę jest ograniczona do okresu trwającego 2 lata. Po 2 latach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie płciowe (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rosuwastatynę przez 52 tygodnie, częściej obserwowano podwyższenie poziomu KK > 10-krotnie powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Wiadomo, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z hipercholesterolemią heterozygotyczną lub niespokrewnioną oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo przez 12 tygodni. Wpływ ezetymibu w okresie leczenia dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej nie został zbadany.

Wpływ ezetymibu nie został zbadany u pacjentów w wieku poniżej 6 lat.

Długoterminowej skuteczności terapii ezetymibem u pacjentów w wieku do 17 lat w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym nie badano.

Substancje pomocnicze. Ten lek zawiera monohydrat laktozy. Jeśli stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Terapia lekiem EZATRO jest przeciwwskazana w okresie ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres ciąży

Rosuwastatyna. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związane z hamowaniem HMG-CoA reduktazy przeważa nad korzyściami z zastosowania leku w okresie ciąży. Dane badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą są ograniczone. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ezetymib. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem ezetymibu jako monoterapii wykazały brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój płodowo-embrionalny, poród lub rozwój poporodowy.

Okres karmienia piersią

Rosuwastatyna. Rosuwastatyna przenika do mleka u szczurów. Brak danych dotyczących przenikania rosuwastatyny do mleka matki.

Ezetymib. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka karmiących zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka matki.

Fertilność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność człowieka. Ezetymib nie wykazał żadnego wpływu.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu rosuwastatyny i/lub ezetymibu na zdolność prowadzenia samochodu i innych urządzeń mechanicznych. Jednak przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych i innych urządzeń należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentowi należy przepisać standardową dietę hipocholosterolemiczną, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia.

Lek Ezatro nie nadaje się do wstępnego leczenia. Rozpoczęcie terapii lub dostosowanie dawki, jeśli jest to konieczne, należy przeprowadzać wyłącznie za pomocą leków jednoskładnikowych, a po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na kombinację o odpowiedniej ustalonej dawce.

Zalecana dawka dzienna leku Ezatro to 1 tabletka, którą można przyjmować w dowolnym czasie dnia, niezależnie od spożycia pokarmu.

Lek Ezatro należy przyjmować ≥ 2 godziny przed lub ≥ 4 godziny po przyjęciu leków wiążących kwasy żółciowe.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom powyżej 70. roku życia zaleca się dawkę początkową rosuwastatyny 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Ten lek kombinowany nie jest stosowany jako terapia pierwszego rzutu. Leczenie kombinowane należy rozpoczynać dopiero po doborze odpowiedniej dawki rosuwastatyny lub obu składników.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Zalecaną dawką początkową u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) jest 5 mg rosuwastatyny.

Kombinacji ustalonej nie stosuje się jako terapii pierwszego rzutu. Leczenie kombinowane należy rozpoczynać dopiero po doborze odpowiedniej dawki rosuwastatyny lub obu składników.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek stosowanie rosuwastatyny jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Lek Ezatro nie jest zalecany pacjentom z umiarkowaną (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) lub ciężką (powyżej 9 punktów według skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Lek Ezatro jest przeciwwskazany pacjentom z ostrym schorzeniem wątroby.

Rasa

U pacjentów rasy mongoloidalnej obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rosuwastatynę (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania stosowania”). Zalecaną dawką początkową rosuwastatyny u pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest 5 mg.

Leku Ezatro nie stosuje się jako terapii hipolipidemicznej pierwszego rzutu.

Leczenie kombinowane należy rozpoczynać po doborze odpowiedniej dawki rosuwastatyny lub obu składników.

Polimorfizm genetyczny

Wiadomo, że niektóre typy polimorfizmu genetycznego zwiększają wpływ ogólnoustrojowy rosuwastatyny. Pacjentom z potwierdzonymi pewnymi typami polimorfizmu zaleca się stosowanie niższej dawki dziennego leku Ezatro.

Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecaną dawką początkową rosuwastatyny u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii jest 5 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Kombinacji ustalonej nie stosuje się jako terapii hipolipidemicznej pierwszego rzutu. Leczenie kombinowane należy rozpoczynać po doborze odpowiedniej dawki rosuwastatyny lub obu składników.

Terapia współistniejąca

Rosuwastatyna jest substancją podlegającą działaniu różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się przy jednoczesnym przyjmowaniu leku Ezatro z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rosuwastatyny we krwi poprzez oddziaływanie z tymi białkami transportowymi (takimi jak cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym kombinacje rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Szczególne wskazania stosowania”). Należy rozważyć alternatywne leczenie i, jeśli to konieczne, tymczasowo przerwać stosowanie leku Ezatro. W sytuacjach, gdy jednoczesnego podania tych leków z lekiem Ezatro nie można uniknąć, należy dokładnie rozważyć wszystkie korzyści i ryzyko terapii współistniejącej oraz starannie dobrać dawkę rosuwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Lek Ezatro należy przyjmować codziennie raz dziennie, o tej samej porze dnia, niezależnie od spożycia pokarmu. Tabletę należy połknąć całą, popijając wodą.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rosuwastatyny/ezetymibu u dzieci (do 18. roku życia). Dlatego lek Ezatro nie jest zalecany tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie

Rosuwastatyna. Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy leczyć objawowo i w razie potrzeby podjąć środki wspomagające. Należy monitorować parametry funkcji wątroby i poziom CK. Hemodializa ma małą skuteczność.

Ezetymib. W badaniach, w których podawano ezetymib w dawce 50 mg/dzień 15 zdrowym uczestnikom przez 14 dni lub 40 mg/dzień 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni, zazwyczaj dobrze tolerowano. Po pojedynczych doustnych dawkach 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów nie zaobserwowano toksyczności.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu; w większości przypadków przedawkowanie nie powodowało niepożądanych zjawisk. Obserwowane niepożądane zjawiska nie były poważne. W przypadku przedawkowania należy podjąć środki objawowe i wspomagające.

Efekty uboczne.

Niepożądane zdarzenia występujące podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u mniej niż 4% pacjentów stosujących rosuwastatynę leczenie zostało przerwane z powodu niepożądanych reakcji.

W badaniach trwających do 112 tygodni ezetymib w dawce 10 mg na dobę podawano oddzielnie 2396 pacjentom lub w kombinacji ze statyną 11308 pacjentom lub z fenofibratem 185 pacjentom. Reakcje niepożądane były zazwyczaj nieznaczne i krótkotrwałe.

Ogólna częstość występowania efektów niepożądanych była podobna w grupach stosujących ezetymib i placebo, tak jak częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych zdarzeń.

Poniżej wymienione efekty niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych ezetymibem (N = 2396), które występowały częściej niż w grupie placebo (N = 1159), lub u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu ze statyną (N = 11308), które występowały częściej niż w grupie stosującej tylko statynę (N = 9361). W okresie pozarejestracyjnym otrzymano doniesienia o efektach niepożądanych występujących podczas stosowania ezetymibu samodzielnie lub w połączeniu ze statyną.

Dostępne są dane z badań klinicznych, w których 1200 pacjentów przyjmowało kombinację rosuwastatyny i ezetymibu. Najczęstsze reakcje niepożądane związane z jednoczesnym stosowaniem rosuwastatyny i ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią to wzrost stężenia transaminaz wątrobowych, zaburzenia przewodu pokarmowego i ból mięśni. Są to znane efekty niepożądane związane z substancjami czynnymi leku. Jednakże nie można wykluczyć farmakodynamicznego oddziaływania między rosuwastatyną a ezetymibem, które może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Częstość występowania efektów niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony krwi i układu chłonnego: rzadko – trombocytopenia²; nieznana – trombocytopenia⁵.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy²; nieznana – nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy⁵.

Zaburzenia endokrynologiczne: często – cukrzyca¹,².

Ze strony przemiany materii i odżywiania: rzadko – obniżenie apetytu³.

Zaburzenia psychiczne: nieznana – depresja²,⁵.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy²,⁴, zawroty głowy²; rzadko – parestezje⁴; bardzo rzadko – polineuropatia², utrata pamięci²; nieznana – neuropatia obwodowa², zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary nocne)², miastenia gravis², zawroty głowy⁵, parestezje⁵.

Ze strony narządów wzroku: nieznana – miastenia oczna.

Ze strony układu naczyniowego: rzadko – napływy ciepła³, nadciśnienie³.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej: rzadko – kaszel³; nieznana – kaszel², duszność², dyspnea³.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia², nudności², ból brzucha²,³, biegunka³, wzdęcia³; rzadko – dyspepsja³, refluks żołądkowo-jelitowy³, nudności³, suchość w ustach⁴, zapalenie żołądka⁴; rzadko – zapalenie trzustki²; nieznana – biegunka², zapalenie trzustki⁵, zaparcia⁵.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: rzadko – wzrost stężenia transaminaz wątrobowych²; bardzo rzadko – żółtaczka², zapalenie wątroby²; nieznana – zapalenie wątroby⁵, kamica żółciowa⁵, zapalenie pęcherzyka żółciowego⁵.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: rzadko – świąd²,⁴, wysypka²,⁴, pokrzywka²,⁴; nieznana – zespół Stevensa-Johnsona², reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS)⁵, wielopostaciowa czerwieniça⁵.

Ze strony mięśni szkieletowych i tkanki łącznej: często – mialgia²,⁴; rzadko – artrologia³, skurcze mięśni³, ból szyi³, ból pleców⁴, osłabienie mięśni⁴, ból kończyn⁴; rzadko – miopatia (w tym miozyt)², rabdomioliza², zespół podobny do toczenia², pęknięcie mięśnia²; bardzo rzadko – artrologia²; nieznana – immunoośrodkowa miopatia nekrotyzująca², zaburzenia ścięgien, czasem komplikowane pęknięciem², mialgia⁵, miopatia/rabdomioliza⁵ (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria².

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia².

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – osłabienie², zmęczenie³; rzadko – ból w klatce piersiowej³, ból³, osłabienie⁴, obrzęk obwodowy⁴; nieznana – obrzęk², osłabienie⁵.

Badania laboratoryjne: często – wzrost stężenia ALT i/lub AST⁴; rzadko – wzrost stężenia ALT i/lub AST³, wzrost stężenia CK w surowicy³, wzrost stężenia gamma-glutamylotransferazy³, wyniki badań funkcji wątroby poza normą³.

¹ Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rosuwastatyny.

² Profil niepożądanych reakcji po stosowaniu rosuwastatyny na podstawie badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu na rynek.

³ Reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (stosowanego jako monoterapia). U pacjentów przyjmujących ezetymib (n = 2396) reakcje niepożądane występowały częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo (n = 1159).

⁴ Reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (stosowanego jednocześnie ze statyną). U pacjentów przyjmujących ezetymib w połączeniu ze statyną (n = 11308) reakcje niepożądane występowały częściej niż u pacjentów przyjmujących tylko statynę (n = 9361).

⁵ W okresie po wprowadzeniu na rynek ezetymibu. Ponieważ te efekty niepożądane zostały zgłoszone spontanicznie, ich rzeczywista częstość jest nieznana i nie może być oszacowana.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA, częstość niepożądanych reakcji ma tendencję do zależności od dawki.

Wpływ na nerki

Proteinuria, głównie pochodzenia kanalikowego, została stwierdzona w badaniach za pomocą pasków testowych u pacjentów przyjmujących rosuwastatynę. Zmiany zawartości białka w moczu od zera lub śladów do wartości ++ lub więcej obserwowano u < 1% pacjentów okresowo podczas stosowania leku w dawkach 10 i 20 mg oraz u około 3% przy dawce 40 mg. Niewielki wzrost częstości zmiany zawartości od zera lub śladów do wartości + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków proteinuria zmniejszała się lub znikała spontanicznie przy kontynuacji leczenia. Dane z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek nie wykazały związku przyczynowo-skutkowego między proteinurią a ostrym lub postępującym schorzeniem nerek.

W trakcie stosowania rosuwastatyny odnotowano przypadki hematurii; według danych z badań klinicznych częstość jest niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym miozyt), a rzadziej rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu wszystkich dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia CK; w większości przypadków zjawisko było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Jeśli stężenie CK jest podwyższone (>5 razy powyżej GGN), leczenie należy przerwać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia transaminaz; w większości przypadków zjawisko było łagodne, bezobjawowe i przejściowe.

W trakcie stosowania niektórych statyn odnotowano następujące niepożądane zjawiska:

• zaburzenia funkcji seksualnej;
• pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Częstość doniesień o rabdomiolizie, poważnych zaburzeniach nerek i wątroby (głównie podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych) jest większa przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

Dane badań laboratoryjnych

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych monoterapii klinicznie istotny wzrost stężenia transaminaz surowicy (ALT i/lub AST ≥ 3 razy powyżej GGN) był podobny w grupach stosujących ezetymib (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach terapii skojarzonej częstość takiego wzrostu wynosiła 1,3% u pacjentów przyjmujących ezetymib w połączeniu ze statyną i 0,4% u pacjentów przyjmujących tylko statynę. Takie wzrosty były zazwyczaj bezobjawowe, nie związane z cholestazą, a wartości wracały do normy po odstawieniu leku lub przy kontynuacji leczenia.

W badaniach klinicznych obserwowano wzrost CK ≥ 10 razy powyżej GGN u 4 z 1674 pacjentów (0,2%), którzy przyjmowali tylko ezetymib, w porównaniu do 1 z 786 pacjentów (0,1%), którzy przyjmowali placebo, oraz u 1 z 917 pacjentów (0,1%), którzy przyjmowali ezetymib w połączeniu ze statyną, w porównaniu do 4 z 929 pacjentów (0,4%), którzy przyjmowali tylko statynę. Nie stwierdzono przewagi w występowaniu miopatii lub rabdomiolizy przy stosowaniu ezetymibu w porównaniu do odpowiedniej grupy kontrolnej (placebo lub tylko statyna).

Dzieci

Rosuwastatyna. Wzrost stężenia kreatyniny kinazy > 10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu do dorosłych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednakże profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i nastolatków był podobny do profilu u dorosłych.

Ezetymib. Wiadomo, że w badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną lub niespokrewnioną hipercholesterolemią rodzinną (n = 138) obserwowano wzrost stężenia ALT i/lub AST (≥ 3 razy powyżej górnej granicy normy, kolejne oznaczenia) u 1,1% (1 pacjent) pacjentów leczonych ezetymibem, w porównaniu do 0% w grupie placebo. Nie obserwowano wzrostów stężenia CK (≥ 10 razy powyżej górnej granicy normy). Nie zgłoszono przypadków miopatii.

Doniesienia o reakcjach niepożądanych po rejestracji leku mają duże znaczenie. Umożliwiają one monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Brak szczególnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze, 3 blistry w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Medicair Biosciences Laboratories S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Atinon-Lamias National Road 61-iy Km, Schimatari, 32009, Grecja.

Wniosek.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością NVF „MIKROCHIM”.

Adres wnioskodawcy i/lub przedstawiciela wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, 5.

O niepożądanych zjawiskach występujących podczas stosowania leku można zgłosić poprzez system nadzoru farmakologicznego Spółki z ograniczoną odpowiedzialnością NVF „MIKROCHIM” pod numerem telefonu: +38(050) 309-83-54 (całodobowo) lub pod adresem: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/