Ezatro

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EZATRO (Ezatro)

Composición:

Principios activos: rosuvastatina y ezetimiba;

1 comprimido recubierto con película contiene:

10 mg/10 mg: 10,4 mg de calcio de rosuvastatina, equivalente a 10,0 mg de rosuvastatina, y 10,0 mg de ezetimiba;

20 mg/10 mg: 20,8 mg de calcio de rosuvastatina, equivalente a 20,0 mg de rosuvastatina, y 10,0 mg de ezetimiba;

Sustancias auxiliares:

10 mg/10 mg: lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; povidona; laurilsulfato sódico; celulosa microcristalina; hipromelosa; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; recubrimiento de película Opadry Beige (hipromelosa; óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171), talco, macrogol);

20 mg/10 mg: lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; povidona; laurilsulfato sódico; celulosa microcristalina; hipromelosa; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; recubrimiento de película Vivacoat Yellow (hipromelosa; dióxido de titanio (E 171); talco; macrogol; óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales.

10 mg/10 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color beige, recubiertos con película, con la impresión «MR 4» en un lado.

20 mg/10 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo, recubiertos con película, con la impresión «MR 3» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, combinaciones. Combinaciones de diferentes agentes hipolipemiantes. Rosuvastatina y ezetimiba. Código ATC C10BA06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Rosuvastatina

Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal sitio de acción de la rosuvastatina, órgano diana para reducir los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de LDL, reduciendo así el número total de partículas de LDL y de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Actividad farmacodinámica

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol en LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta los niveles de colesterol en HDL. Asimismo, reduce los niveles de apoB, colesterol no-HDL, colesterol-LDL, triglicéridos-LDL y aumenta el nivel de apoA-I (tabla 1). La rosuvastatina también reduce la relación colesterol-LDL/colesterol-HDL, colesterol total/colesterol-HDL, colesterol no-HDL/colesterol-HDL y apoB/apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el nivel basal)

Dosis	N	LDL-C	Colesterol total	HDL-C	TG	NoHDL-C	apoB	apoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se alcanza en 1 semana tras el inicio del tratamiento, el 90 % del efecto máximo se logra en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza en 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Eficacia clínica y seguridad

Rosuvastatina es eficaz en el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia – con o sin hipetrigliceridemia – independientemente de la raza, sexo o edad, así como en el tratamiento de pacientes de grupos especiales, tales como pacientes con diabetes mellitus o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Según datos combinados de estudios de fase III, rosuvastatina redujo eficazmente los niveles de colesterol en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (nivel medio inicial de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l) hasta alcanzar los valores objetivo establecidos por las guías reconocidas de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998); aproximadamente en el 80 % de los pacientes que recibieron el medicamento a una dosis de 10 mg se lograron alcanzar los niveles objetivo de C-LDL según EAS (< 3 mmol/l).

En un gran estudio con 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota que recibieron rosuvastatina en dosis de 20 a 80 mg según un esquema de titulación intensiva, se observó un efecto favorable del medicamento sobre los parámetros lipídicos y el logro de niveles objetivo a todas las dosis. Tras la titulación hasta una dosis diaria de 40 mg (12 semanas de tratamiento), el C-LDL disminuyó un 53 %. En el 33 % de los pacientes se alcanzaron niveles objetivo de C-LDL según EAS (< 3 mmol/l).

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis, se evaluó la respuesta al tratamiento con rosuvastatina en dosis de 20–40 mg en 42 pacientes (incluyendo 8 niños) con hipercolesterolemia familiar homocigota. En la población general, el nivel de C-LDL disminuyó en promedio un 22 %.

En estudios clínicos con un número limitado de pacientes, el uso de rosuvastatina en combinación con fenofibrato mostró un efecto aditivo en la reducción de los niveles de triglicéridos, y el uso de rosuvastatina en combinación con niacina mostró un efecto aditivo en el aumento de los niveles de C-HDL (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes de 45 a 70 años con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo según la escala de Framingham < 10 % en 10 años), nivel medio de C-LDL de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica (definida por el aumento del grosor de la capa íntima-media de la arteria carótida [CIMT]) fueron aleatorizados a dos grupos y recibieron una vez al día o 40 mg de rosuvastatina o placebo durante 2 años. Comparado con placebo, rosuvastatina redujo significativamente la progresión del CIMT máximo en 12 puntos de la arteria carótida en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza del 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001].

El cambio respecto al valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12 %/año (estadísticamente no significativo)) en el grupo de rosuvastatina frente a una progresión de +0,0131 mm/año (1,12 %/año (p < 0,0001)) en el grupo placebo. No se ha demostrado una correlación directa entre la reducción del CIMT y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes incluidos en el estudio METEOR tenían bajo riesgo de enfermedad coronaria y no representan la población objetivo para el uso de rosuvastatina a la dosis de 40 mg. La dosis de 40 mg debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de trastornos cardiovasculares (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En un estudio de intervención con rosuvastatina cuyo objetivo fue justificar el uso de estatinas como medida de prevención primaria (JUPITER), se evaluó el efecto de rosuvastatina sobre la frecuencia de eventos cardiovasculares ateroscleróticos importantes en 17 802 hombres (≥ 50 años) y mujeres (≥ 60 años).

Los participantes del estudio fueron aleatorizados a los grupos de placebo (n = 8901) o rosuvastatina 20 mg una vez al día (n = 8901) y se les siguió durante un promedio de 2 años.

Las concentraciones de colesterol-LDL disminuyeron un 45 % (p < 0,001) en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo.

Un análisis post-hoc de los datos de un subgrupo de pacientes de alto riesgo con un valor basal >20 % según la escala de Framingham (1558 participantes) mostró una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,028), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo. La reducción absoluta del riesgo de estos eventos fue de 8,8 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total permaneció sin cambios en este grupo de alto riesgo (p = 0,193). Un análisis post-hoc de los datos de un subgrupo de alto riesgo (9302 participantes en total) con un valor basal ≥ 5 % según la escala SCORE (extrapolada para incluir datos de participantes mayores de 65 años) mostró una reducción significativa en la frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte por eventos cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p = 0,0003), en el grupo de rosuvastatina en comparación con el grupo placebo. La reducción absoluta del riesgo, expresada como frecuencia de eventos, fue de 5,1 casos por 1000 pacientes-año. La tasa de mortalidad total en este subgrupo de alto riesgo permaneció sin cambios (p = 0,076).

En el estudio JUPITER, el 6,6 % de los participantes del grupo de rosuvastatina y el 6,2 % del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron mialgia (0,3 % en el grupo de rosuvastatina, 0,2 % en placebo), dolor abdominal (0,03 % en el grupo de rosuvastatina, 0,02 % en placebo) y erupción cutánea (0,02 % en el grupo de rosuvastatina, 0,03 % en placebo). Las reacciones adversas más frecuentes observadas en el grupo de rosuvastatina con una frecuencia mayor o igual que en el grupo placebo fueron infecciones del tracto urinario (8,7 % en el grupo de rosuvastatina, 8,6 % en placebo), nasofaringitis (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 7,2 % en placebo), dolor de espalda (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,9 % en placebo) y mialgia (7,6 % en el grupo de rosuvastatina, 6,6 % en placebo).

Niños

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas (n = 176, 97 participantes masculinos y 79 femeninos) seguido de un período de 40 semanas (n = 173, 96 participantes masculinos y 77 femeninos) de titulación abierta de la dosis de rosuvastatina, pacientes de 10 a 17 años (etapas II–IV de Tanner, niñas con menstruación iniciada al menos 1 año antes) con hipercolesterolemia familiar heterocigota recibieron rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg/día o placebo durante 12 semanas, tras lo cual todos los participantes recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Al inicio del estudio, aproximadamente el 30 % de los pacientes tenían entre 10 y 13 años y aproximadamente el 17 %, 18 %, 40 % y 25 % se encontraban en las etapas II, III, IV y V de Tanner, respectivamente.

El nivel de C-LDL disminuyó en un 38,3 %, 44,6 % y 50,0 % en los grupos de rosuvastatina a dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente, en comparación con un 0,7 % en el grupo placebo.

Al final del período de 40 semanas de titulación abierta para alcanzar el nivel objetivo (dosis máxima de 20 mg una vez al día), 70 de 173 pacientes (40,5 %) alcanzaron el nivel objetivo de C-LDL < 2,8 mmol/l.

Tras 52 semanas de tratamiento investigacional, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC o maduración sexual del paciente (véase la sección «Instrucciones de uso»). Este estudio (n = 176) no es adecuado para comparar reacciones adversas raras.

Rosuvastatina también se estudió en un estudio abierto de 2 años con titulación dirigida a la meta en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 6 a 17 años (88 participantes masculinos y 110 femeninos, etapa de desarrollo Tanner < II–V). La dosis inicial para todos los pacientes fue de 5 mg de rosuvastatina una vez al día. A los pacientes de 6 a 9 años (n = 64) se les tituló la dosis hasta una dosis máxima de 10 mg una vez al día, y a los pacientes de 10 a 17 años (n = 134) hasta una dosis máxima de 20 mg una vez al día.

Tras 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 236 mg/dl, mes 24: 133 mg/dl). Para cada grupo de edad, la reducción media desde el valor basal del C-LDL, determinada por el método de mínimos cuadrados, fue del -43 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl), -45 % (valor basal: 234 mg/dl, mes 24: 124 mg/dl) y -35 % (valor basal: 241 mg/dl, mes 24: 153 mg/dl) en los grupos de edad de 6 a < 10, 10 a < 14 y 14 a < 18 años, respectivamente.

El tratamiento con rosuvastatina en dosis de 5, 10 y 20 mg también resultó en cambios medios estadísticamente significativos respecto a los valores basales en las siguientes variables secundarias lipídicas y lipoproteicas: C-HDL, colesterol total, C-noHDL, C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, TG/C-HDL, C-noHDL/C-HDL, apoB, apoB/apoA-1. Cada uno de estos cambios demostró una mejora en las respuestas lipídicas y se mantuvo durante 2 años.

Tras 24 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, peso corporal, IMC o maduración sexual del paciente (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, se evaluó el uso de rosuvastatina a dosis de 20 mg una vez al día en comparación con placebo en 14 niños y adolescentes (de 6 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. El estudio incluyó una fase activa de 4 semanas de preparación con dieta, durante la cual los pacientes recibieron rosuvastatina 10 mg, una fase cruzada que consistió en un período de 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg precedido o seguido por un período de 6 semanas con placebo, y una fase de mantenimiento de 12 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron 20 mg de rosuvastatina. Los pacientes que recibían tratamiento con ezetimiba o aféresis continuaron con ese tratamiento durante todo el estudio.

Se observó una reducción estadísticamente significativa (p = 0,005) del nivel de C-LDL (22,3 %; 85,4 mg/dl, o 2,2 mmol/l) tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. Se observó una reducción estadísticamente significativa del colesterol total (20,1 %, p = 0,003), C-noHDL (22,9 %, p = 0,003) y apoB (17,1 %, p = 0,024). También se observó una reducción en los niveles de TG, C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y apoB/apoA-I tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg en comparación con placebo. La reducción del nivel de C-LDL tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg seguido de 6 semanas con placebo se mantuvo durante 12 semanas de terapia continua. En un paciente se observó una reducción adicional del nivel de C-LDL (8,0 %), colesterol total (6,7 %) y C-noHDL (7,4 %) tras 6 semanas de tratamiento con titulación de la dosis hasta 40 mg.

Durante el tratamiento abierto continuo con rosuvastatina 20 mg en 9 de estos pacientes hasta 90 semanas, la reducción del nivel de C-LDL se mantuvo entre -12,1 % y -21,3 %.

En un estudio abierto de titulación intensiva de dosis en 7 niños y adolescentes evaluables (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota (véase más arriba), el porcentaje de reducción del nivel de C-LDL (21,0 %), colesterol total (19,2 %) y C-noHDL (21,0 %) desde el nivel basal tras 6 semanas de tratamiento con rosuvastatina 20 mg fue comparable al observado en el estudio mencionado anteriormente en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de estudios en todos los subgrupos pediátricos a los que se administró rosuvastatina en hipercolesterolemia familiar homocigota, dislipidemia combinada (mixta) primaria y prevención de trastornos cardiovasculares (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Ezetimiba

Mecanismo de acción

Ezetimiba es un representante de una nueva clase de agentes reductores de lípidos que inhiben selectivamente la absorción intestinal del colesterol y fitosteroles vegetales. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción diferente al de otras clases de fármacos reductores del colesterol (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares (resinas), derivados ácidos de fibratos y estanoles vegetales). El blanco molecular de ezetimiba es el transportador de esteroles Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), responsable de la absorción de colesterol y fitosteroles en el intestino.

Ezetimiba se localiza en la membrana del borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, reduciendo la entrega de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado, y juntos estos mecanismos proporcionan una reducción adicional del colesterol. Tras 2 semanas de uso clínico en 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba redujo la absorción de colesterol en un 54 % en comparación con placebo.

Efectos farmacodinámicos

Se realizó una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba en la inhibición de la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin afectar la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o vitaminas liposolubles A y D.

Estudios epidemiológicos han demostrado que la enfermedad cardiovascular y la mortalidad varían directamente con los niveles de colesterol total y C-LDL y en sentido inverso con los niveles de C-HDL.

El uso de ezetimiba con estatinas reduce eficazmente el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria e historia de síndrome coronario agudo (SCA).

Eficacia clínica y seguridad

En estudios clínicos controlados, ezetimiba como monoterapia, así como cuando se usa junto con estatinas, redujo significativamente el colesterol total (colesterol total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo-B) y triglicéridos (TG) y aumentó el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas, 769 pacientes con hipercolesterolemia que ya recibían monoterapia con estatinas pero cuyos niveles de C-LDL no alcanzaban los niveles objetivo según el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) (de 2,6 a 4,1 mmol/l [de 100 a 160 mg/dl], dependiendo de las características basales), fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg o placebo además de su terapia actual con estatinas.

Entre los pacientes que recibían estatinas y cuyos niveles de C-LDL no alcanzaban los niveles objetivo al inicio (~ 82 %), significativamente más personas aleatorizadas para recibir ezetimiba alcanzaron niveles objetivo de C-LDL en el punto final del estudio en comparación con aquellos aleatorizados para recibir placebo, 72 % frente a 19 %.

La reducción de los niveles de C-LDL fue significativamente diferente (25 % y 4 % con ezetimiba y placebo, respectivamente). Además, ezetimiba añadido a la terapia actual con estatinas redujo significativamente el colesterol total, Apo-B, TG y aumentó el nivel de C-HDL en comparación con placebo. Ezetimiba o placebo añadidos a la terapia con estatinas redujeron el nivel medio de proteína C-reactiva en 10 % y 0 %, respectivamente, desde el nivel basal.

En dos estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, de 12 semanas con 1719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, ezetimiba a dosis de 10 mg redujo significativamente el colesterol total (13 %), LDL (19 %), Apo-B (14 %) y TG (8 %) y aumentó el nivel de C-HDL (3 %) en comparación con placebo. Además, ezetimiba no afectó las concentraciones de vitaminas liposolubles A, D y E, no alteró el tiempo de protrombina y, como otros fármacos reductores de lípidos, no redujo la producción de hormonas esteroides adrenocorticales.

Niños

En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado, 138 pacientes (59 niños y 79 niñas) de 6 a 10 años (edad media 8,3 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o no familiar (HFN) con niveles basales de C-LDL de 3,74 a 9,92 mmol/l fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg o placebo durante 12 semanas.

A la semana 12, ezetimiba redujo significativamente el colesterol total (-21 % frente a 0 %), C-LDL (-28 % frente a -1 %), Apo-B (-22 % frente a -1 %), C-LDL (-26 % frente a 0 %) en comparación con placebo. Los resultados para los dos grupos de tratamiento fueron similares en TG y C-HDL (-6 % frente a +8 % y +2 % frente a +1 %, respectivamente).

Sitosterolemia homocigota (fitosterolemia)

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas, 37 pacientes con sitosterolemia homocigota fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg (n = 30) o placebo (n = 7). Algunos pacientes recibían otro tratamiento (por ejemplo, estatinas, resinas). Ezetimiba redujo significativamente ambos fitosteroles vegetales principales, sitosterol y campesterol, en un 21 % y 24 %, respectivamente, en comparación con los niveles basales. El impacto de la reducción del sitosterol sobre la morbilidad y mortalidad en esta población es desconocido.

Uso combinado de rosuvastatina y ezetimiba

Eficacia clínica

El objetivo de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, de 6 semanas fue evaluar la seguridad y eficacia del uso de ezetimiba (10 mg) añadido a la terapia estable con rosuvastatina, en comparación con el aumento progresivo de la dosis de rosuvastatina de 5 a 10 mg o de 10 a 20 mg (n = 440). Los datos combinados demostraron que el uso de ezetimiba añadido a la terapia estable con rosuvastatina a dosis de 5 mg o 10 mg redujo el nivel de colesterol-LDL en un 21 %. Por el contrario, el doblaje de la dosis de rosuvastatina a 10 mg o 20 mg permitió reducir el nivel de colesterol-LDL en un 5,7 % (diferencia entre grupos 15,2 %, p < 0,001).

El uso separado del esquema ezetimiba más rosuvastatina 5 mg redujo el nivel de colesterol-LDL más que el uso de rosuvastatina 10 mg (diferencia 12,3 %, p < 0,001), y el uso del esquema ezetimiba más rosuvastatina 10 mg redujo el nivel de colesterol-LDL más que el uso de rosuvastatina 20 mg (diferencia 17,5 %, p < 0,001).

Un estudio aleatorizado de 6 semanas fue diseñado para estudiar la eficacia y seguridad del uso de rosuvastatina 40 mg tanto por separado como en combinación con ezetimiba 10 mg en pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria (n = 469). En el grupo que recibió rosuvastatina/ezetimiba, significativamente más pacientes alcanzaron el valor objetivo de colesterol-LDL según ATP III (< 100 mg/dl, 94,0 % frente a 79,1 %, p < 0,001) que en el grupo de monoterapia con rosuvastatina. El uso de rosuvastatina 40 mg proporcionó una mejora eficaz del perfil lipídico aterogénico en esta población de alto riesgo.

En un estudio abierto aleatorizado de 12 semanas se evaluó el nivel de reducción de LDL en cada grupo de tratamiento (rosuvastatina 10 mg/ezetimiba 10 mg, rosuvastatina 20 mg/ezetimiba 10 mg, simvastatina 40 mg/ezetimiba 10 mg, simvastatina 80 mg/ezetimiba 10 mg). En los grupos con combinaciones de dosis bajas de rosuvastatina, la reducción desde el valor basal fue del 59,7 %, superando significativamente los resultados de los grupos con combinaciones de dosis bajas de simvastatina (55,2 % (p < 0,05)). Con combinaciones de dosis altas, la rosuvastatina redujo el colesterol-LDL en un 63,5 % en comparación con el 57,4 % con combinaciones de dosis altas de simvastatina (p < 0,001).

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de estudios del uso del medicamento para reducir el colesterol en todos los subgrupos pediátricos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética.

Rosuvastatina

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 20 %.

Distribución

Rosuvastatina es captada significativamente por el hígado, que es el sitio principal de síntesis del colesterol y del aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de rosuvastatina es aproximadamente de 134 l. Aproximadamente el 90 % de rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina.

Metabolismo

Rosuvastatina experimenta un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Estudios de metabolismo in vitro con hepatocitos humanos indican que rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. La isoforma principal implicada es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, 3A4 y 2D6. Los metabolitos principales identificados son el metabolito N-desmetilado y el metabolito lactónico. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que rosuvastatina, y el metabolito lactónico se considera clínicamente inactivo. Más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa corresponde a rosuvastatina.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se elimina sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como no absorbida), el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se elimina sin cambios por orina. El periodo de semieliminación en plasma es aproximadamente de 19 horas y no aumenta con la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento del fármaco desde el plasma es aproximadamente de 50 l/h (coeficiente de variación – 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos especiales de pacientes

Edad y sexo

No se observó un impacto clínicamente significativo de la edad o el sexo del paciente sobre la farmacocinética de rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (véase la sección «Niños»).

Raza

Los estudios de farmacocinética revelaron que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente el doble que en europeos; en indios, los valores medianos de AUC y Cmax están aumentados aproximadamente en un 1,3 veces. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente significativas entre pacientes de raza caucásica y negra.

Alteración de la función renal

En un estudio con pacientes con diferentes grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetilado en personas con insuficiencia leve o moderada. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron 3 veces más altas y los niveles del metabolito N-desmetilado 9 veces más altos que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de rosuvastatina en pacientes en hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática

En un estudio con pacientes con diferentes grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con puntuaciones superiores a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo rosuvastatina, implica proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. Con ciertas formas de polimorfismo SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la exposición a rosuvastatina (AUC) es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se prevé genotipado especial en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con este polimorfismo usar una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

Niños

Dos estudios de farmacocinética de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años o de 6 a 17 años (214 pacientes en total) mostraron que la exposición al fármaco en niños es menor o similar a la de pacientes adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y duración del tratamiento durante más de 2 años de observación.

Ezetimiba

Absorción

Tras la administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga activamente formando el glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). En plasma, la concentración máxima media (Cmáx) de ezetimiba-glucurónido se alcanza a las 1–2 horas y la de ezetimiba a las 4–12 horas. No es posible determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba porque este compuesto es insoluble en medios acuosos adecuados para inyección.

La administración simultánea con alimentos (con bajo o alto contenido de grasa) no afecta la biodisponibilidad oral de ezetimiba. Ezetimiba puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución

Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen a proteínas plasmáticas humanas en un 99,7 % y 88–92 %, respectivamente.

Metabolismo

El metabolismo primario de ezetimiba ocurre en el intestino delgado y hígado mediante conjugación con glucurónido (fase II) con posterior excreción biliar. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo (fase I) en todas las etapas de transformación. Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido son las sustancias principales detectadas en plasma y representan aproximadamente el 10–20 % y 80–90 % del contenido total del fármaco en plasma, respectivamente. Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma mediante recirculación enterohepática. El periodo de semieliminación de ezetimiba y ezetimiba-glucurónido es aproximadamente de 22 horas.

Eliminación

Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba a voluntarios, se detectó aproximadamente el 93 % del ezetimiba total en plasma del total de radiactividad plasmática. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la dosis radiactiva ingerida se eliminaron por heces y orina, respectivamente, en 10 días. A las 48 horas, no se detectaron trazas de radiactividad en plasma.

Grupos especiales de pacientes

Niños

La farmacocinética de ezetimiba es similar en niños a partir de 6 años y adultos. No existen datos farmacocinéticos sobre su uso en niños menores de 6 años. La experiencia clínica en niños y adolescentes incluye pacientes con HFN, HFE o sitosterolemia.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (más de 65 años), la concentración de ezetimiba total en plasma es aproximadamente el doble que en pacientes más jóvenes (18–45 años). La reducción del nivel de C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente iguales en pacientes de edad avanzada y jóvenes que toman ezetimiba. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) de ezetimiba total fue un 1,7 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos en la escala de Child-Pugh) que en voluntarios sanos. En un estudio de 14 días con administración repetida de ezetimiba (10 mg diarios) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7–9 puntos en la escala de Child-Pugh), el valor de AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces en el día 1 y en el día 14 en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que los efectos del aumento de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh) son desconocidos, ezetimiba no se recomienda en esta categoría de pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Insuficiencia renal

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (n = 8; aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²), el valor medio de AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con voluntarios sanos (n = 9). Este resultado no se considera clínicamente significativo. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Un paciente en este estudio (que tenía un trasplante renal y recibía terapia múltiple, incluyendo ciclosporina) tuvo niveles de ezetimiba total 12 veces más altos.

Sexo

La concentración en plasma de ezetimiba total es ligeramente más alta (aproximadamente un 20 %) en mujeres que en hombres. La reducción del nivel de C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente iguales en hombres y mujeres que toman ezetimiba. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria

En adultos con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), en los que se logra un control adecuado de la enfermedad mediante la administración concomitante de rosuvastatina y ezetimiba como medicamentos de componente único en las mismas dosis que las del medicamento combinado.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

El medicamento está indicado como terapia sustitutiva en adultos cuyo estado está adecuadamente controlado mediante la administración concomitante de rosuvastatina y ezetimiba como medicamentos individuales en las mismas dosis que las del medicamento combinado, con el fin de reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y síndrome coronario agudo (SCA) en anamnesis.

Contraindicaciones.

EZATRO está contraindicado:

• en pacientes con hipersensibilidad a los principios activos (rosuvastatina, ezetimiba) o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN);
• en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que reciben concomitantemente la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»);
• en pacientes que reciben concomitantemente ciclosporina;
• durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados;
• en niños.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Relacionadas con rosuvastatina

Efecto de medicamentos concomitantes sobre rosuvastatina

Inhibidores de proteínas de transporte. Rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas de transporte, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas de transporte puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», tabla 2).

Ciclosporina. Durante la administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). EZATRO está contraindicado en pacientes que reciben concomitantemente ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no influyó en las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas. Aunque el mecanismo exacto de interacción no es conocido, la administración concomitante de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir / 100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina y ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de rosuvastatina debido al aumento esperado en su exposición (ver secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», tabla 2).

Gemfibrosilo y otros medicamentos hipolipemiantes. La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrosilo provocó un aumento del AUC y del Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a los datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque podría existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrosilo, fenofibrato, otros fármacos fibratos y dosis hipolipemiantes (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado.

Ezetimiba. La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (tabla 2).

No se puede descartar una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba, que podría provocar eventos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antácidos. La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo la concentración plasmática de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina. La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor. Ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. Aunque el mecanismo exacto no es conocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento de la creatinfosfocinasa y rabdomiólisis.

Enzimas del citocromo P450. Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que rosuvastatina no inhibe ni estimula las isoenzimas del citocromo P450. Además, rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoenzimas. Por lo tanto, no se espera interacción con medicamentos debido al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla 2)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, se debe ajustar la dosis de rosuvastatina. Si se espera que la exposición a rosuvastatina (AUC) aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de manera que su exposición esperada no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos que interactúen. Por ejemplo, al administrar con gemfibrosilo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición en 1,9 veces); al administrar con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero se debe tener precaución al aumentar la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg.

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

Aumento del AUC de rosuvastatina en 2 veces o más de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días	10 mg, dosis única	↑ 7,4 veces
Ciclosporina de 75 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día, durante 6 meses	10 mg una vez al día, 10 días	↑ 7,1 veces
Darolutamida 600 mg dos veces al día, 5 días	5 mg, dosis única	↑ 5,2 veces
Regorafenib 160 mg una vez al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 3,8 veces
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día, 8 días	10 mg, dosis única	↑ 3,1 veces
Velpatasvir 100 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 2,7 veces
Paritaprevir 150 mg/ombitasvir 25 mg/ ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg dos veces al día, 14 días	5 mg, dosis única	↑ 2,6 veces
Teriflunomida	Datos no disponibles	↑ 2,5 veces
Glecaprevir 200 mg/elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 2,3 veces
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días	5 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,2 veces
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 17 días	20 mg una vez al día, 7 días	↑ 2,1 veces
Capmatinib 400 mg dos veces al día	10 mg, dosis única	↑ 2,1 veces
Clopidogrel 300 mg, luego 75 mg tras 24 horas	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Fostamatinib 100 mg dos veces al día	20 mg, dosis única	↑ 2 veces
Febuxostat 120 mg una vez al día	10 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Genfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↑ 1,9 veces
Aumento del AUC de rosuvastatina menos de 2 veces
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Elrombopag 75 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,6 veces
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, 7 días	10 mg una vez al día, 7 días	↑ 1,5 veces
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg dos veces al día, 11 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces
Dronedarona 400 mg dos veces al día	Datos no disponibles	↑ 1,4 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día, 5 días	10 mg, dosis única	↑ 1,4 veces **
Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días	10 mg una vez al día, 14 días	↑ 1,2 veces **
Disminución del AUC de rosuvastatina
Esquema de dosificación del medicamento concomitante	Esquema de dosificación de rosuvastatina	Cambios en el AUC de rosuvastatina*
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días	80 mg, dosis única	↓ 20 %
Baicalina 50 mg tres veces al día, 14 días	20 mg, dosis única	↓ 47 %

* Los datos presentados como cambio en "x" veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y por separado. Los datos presentados como % de cambio representan la diferencia porcentual respecto a los valores obtenidos con rosuvastatina administrada por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla 2 se presenta la relación más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre el AUC de rosuvastatina cuando se administraron concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg, durante 7 días; fenofibrato 67 mg, durante 7 días 3 veces al día; fluconazol 200 mg, durante 11 días 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg, durante 8 días 2 veces al día; ketoconazol 200 mg, durante 7 días 2 veces al día; rifampina 450 mg, durante 7 días 1 vez al día; silimarina 140 mg, durante 5 días 3 veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que reciben simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento de la Relación Normalizada Internacional (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un adecuado monitoreo del INR.

Anticonceptivos orales/terapia de reemplazo hormonal (TRH). La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y 34 %, respectivamente. Este incremento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que reciben simultáneamente rosuvastatina y TRH, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina. Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente relevante con digoxina.

Ácido fusídico. No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se ha aclarado. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Pediátricos. Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Relacionadas con ezetimiba

Estudios preclínicos han demostrado que ezetimiba no induce las enzimas del sistema citocromo P450 implicadas en su metabolismo. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre ezetimiba y medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

En estudios clínicos de interacción medicamentosa, ezetimiba no afectó la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam cuando se administró en terapia combinada. La cimetidina, cuando se administró conjuntamente con ezetimiba, no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba.

Antiácidos. La administración concomitante de antiácidos provoca una reducción del grado de absorción de ezetimiba, pero no afecta su biodisponibilidad. Esta reducción en la absorción no se considera clínicamente relevante.

Colestiramina. Cuando se administra conjuntamente con colestiramina, el valor medio del AUC de ezetimiba total (ezetimiba y ezetimiba-glucurónido) se reduce aproximadamente en un 55 %. Al añadir ezetimiba a la colestiramina, la reducción gradual del colesterol LDL puede ralentizarse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Fibratos. Si los pacientes reciben fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben estar informados sobre el posible riesgo de litiasis biliar y enfermedad de la vesícula biliar. En caso de sospecha de litiasis biliar en un paciente que recibe ezetimiba y fenofibrato, se deben realizar exámenes de la vesícula biliar y debe considerarse la interrupción de este tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó ligeramente la concentración total de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente).

No se han estudiado las combinaciones de ezetimiba con otros fibratos.

Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que puede provocar litiasis biliar. En estudios en animales, ezetimiba en ocasiones aumentó el nivel de colesterol en la bilis, aunque no en todas las especies. No puede descartarse el riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba.

Estatinas. No se ha detectado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante al administrar ezetimiba conjuntamente con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina. En un estudio con 8 pacientes trasplantados de riñón con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min y dosis estable de ciclosporina, una dosis única de ezetimiba de 10 mg provocó un aumento promedio de 3,4 veces (rango de 2,3 a 7,9 veces) del AUC total de ezetimiba en comparación con el valor correspondiente en la población control de sujetos sanos que recibieron solo ezetimiba, en otro estudio (n = 17). En otro estudio, en un paciente con trasplante renal y severa insuficiencia renal que recibía ciclosporina y múltiples medicamentos, se observó un aumento de 12 veces en la exposición total de ezetimiba en comparación con pacientes control que recibieron solo ezetimiba. En un estudio cruzado con dos periodos y 12 voluntarios sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días junto con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento promedio del 15 % en el AUC de ciclosporina (rango de reducción del 10 % a aumento del 51 %) en comparación con la administración de una dosis única de 100 mg de ciclosporina. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración concomitante de ezetimiba sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Se debe iniciar el tratamiento con ezetimiba con precaución en pacientes que reciben ciclosporina. En pacientes que toman ezetimiba y ciclosporina, se deben monitorear las concentraciones de ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina en un estudio con 12 hombres adultos sanos. Sin embargo, se han notificado casos poscomercialización de aumento de la Relación Normalizada Internacional (INR) en pacientes a los que se añadió ezetimiba a warfarina o fluindiona. Si se administra ezetimiba junto con warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe monitorear adecuadamente el INR (ver sección «Precauciones de uso»).

Pediátricos. Los estudios de interacción se realizaron con adultos.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

Proteinuria detectada mediante tiras reactivas, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe evaluar regularmente la función renal.

Efecto sobre la musculatura esquelética

Alteraciones en la musculatura esquelética, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que toman rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede excluir la posibilidad de una interacción farmacodinámica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que dicha combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificación de casos de rabdomiólisis asociados con rosuvastatina en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

Se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis con monoterapia de ezetimiba y cuando se añade ezetimiba a otros medicamentos con los que se sabe que existe un riesgo aumentado de rabdomiólisis. En caso de sospecha de miopatía, manifestada por síntomas musculares o aumento de la creatincinasa (CK) más de 10 veces por encima del límite superior normal (LSN), se debe suspender inmediatamente el tratamiento con ezetimiba, cualquier otra estatina y cualquier otro medicamento que el paciente esté tomando simultáneamente. Todos los pacientes que comienzan tratamiento con ezetimiba deben informarse sobre el riesgo de miopatía y la necesidad de notificar inmediatamente la aparición de dolor muscular, debilidad o fatiga de etiología desconocida.

Niveles de creatincinasa

La creatincinasa (CK) no debe medirse tras ejercicio físico intenso o cuando existan causas alternativas del aumento de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles basales de CK están marcadamente elevados (> 5 veces el LSN), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor basal de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento

Rosuvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Los factores de riesgo incluyen:

• disfunción renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan aumentar los niveles del medicamento en plasma (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»);
• tratamiento concomitante con fibratos.

En estos pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda monitoreo clínico. Si los niveles basales de CK están marcadamente elevados (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser instruidos para que notifiquen inmediatamente cualquier dolor, debilidad o calambres musculares de etiología desconocida, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En tales pacientes, se deben medir los niveles de CK. El tratamiento debe suspenderse si los niveles de CK están marcadamente elevados (> 5 veces el LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias (incluso si los niveles de CK son menos de 5 veces o hasta 5 veces el LSN). Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK regresan a la normalidad, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estricta vigilancia. No es necesario medir rutinariamente los niveles de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

Se ha notificado que algunas estatinas pueden provocar o empeorar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se agravan los síntomas, debe suspenderse el uso de rosuvastatina. Se han notificado recurrencias con la primera o posterior administración de la misma o de otra estatina.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre la musculatura esquelética en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina y otros medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que recibieron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azoles, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA. Por tanto, no se recomienda el uso de rosuvastatina en combinación con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la reducción de lípidos con rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina debe evaluarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Rosuvastatina no debe usarse simultáneamente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes para quienes se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). A los pacientes se les debe aconsejar que busquen atención médica inmediata si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera una acción sistémica prolongada de ácido fusídico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar simultáneamente rosuvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso, y dicho uso requiere vigilancia médica cuidadosa.

Rosuvastatina no debe administrarse a pacientes con estados agudos y graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que podrían ser potencialmente mortales o fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). Al prescribir el medicamento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y realizar un seguimiento cuidadoso durante el tratamiento. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, se debe suspender inmediatamente el uso de EZATRO y considerar un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave, como SSJ o DRESS, relacionada con el uso de rosuvastatina, no debe reiniciarse el tratamiento con EZATRO.

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que consumen alcohol en exceso y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses después. El uso de rosuvastatina debe suspenderse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan más de 3 veces el límite superior normal. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con rosuvastatina.

Dado que los efectos del aumento de la concentración de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave son desconocidos, no se recomienda el uso de ezetimiba en esta categoría de pacientes.

Enzimas hepáticas

En estudios controlados de terapia combinada en pacientes que reciben ezetimiba con estatinas, se observaron aumentos persistentes de transaminasas (3 veces o más por encima del LSN). Al usar la combinación de ezetimiba con una estatina, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas al inicio del tratamiento y según las recomendaciones para la estatina.

Pertenencia racial

Los estudios de farmacocinética indican un aumento aproximadamente dos veces mayor en la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con caucásicos (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Inhibidores de proteasas

Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en personas que usan rosuvastatina concomitantemente con diversos inhibidores de proteasas combinados con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípidos con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como el riesgo potencial de aumento de concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con ciertos inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus, requiriendo tratamiento adecuado. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6–6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Fibratos

La seguridad y eficacia del uso de ezetimiba con fibratos no han sido establecidas.

En caso de sospecha de litiasis biliar en un paciente que recibe ezetimiba y fenofibrato, se indican estudios de vesícula biliar y suspensión de dicho tratamiento.

Ciclosporina

Debe iniciarse el tratamiento con ezetimiba con precaución en pacientes que toman ciclosporina. En pacientes que reciben ezetimiba y ciclosporina, se deben monitorear las concentraciones de ciclosporina.

Anticoagulantes

Si ezetimiba se usa junto con warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, debe monitorearse adecuadamente el INR.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (altura), masa corporal, índice de masa corporal (IMC) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que recibieron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC o maduración sexual (véase la sección «Farmacodinámica»). En un estudio clínico en niños y adolescentes que recibieron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia aumento de CK > 10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física aumentada en comparación con adultos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se sabe que la eficacia y seguridad del uso de ezetimiba en pacientes de 6 a 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota o no familiar fue evaluada en un estudio clínico controlado con placebo durante 12 semanas. No se ha estudiado el efecto de ezetimiba durante períodos de tratamiento superiores a 12 semanas en este grupo de edad.

El efecto de ezetimiba no ha sido estudiado en pacientes menores de 6 años.

No se ha investigado la eficacia a largo plazo del tratamiento con ezetimiba en pacientes menores de 17 años para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Sustancias auxiliares. Este medicamento contiene monohidrato de lactosa. Si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El tratamiento con el medicamento EZATRO está contraindicado durante el embarazo o la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Embarazo

Rosuvastatina. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel fundamental en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Ezetimiba. No existen datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Estudios en animales con ezetimiba como monoterapia mostraron ausencia de efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo fetoembrionario, parto o desarrollo posnatal.

Lactancia

Rosuvastatina. Rosuvastatina pasa a la leche de ratas. No existen datos sobre la excreción de rosuvastatina en la leche materna humana (véase la sección «Contraindicaciones»).

Ezetimiba. Estudios en ratas mostraron que ezetimiba pasa a la leche de animales lactantes. No se sabe si ezetimiba pasa a la leche materna humana.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de ezetimiba sobre la fertilidad humana. Ezetimiba no mostró ningún efecto.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina y/o ezetimiba sobre la capacidad para conducir automóviles y usar máquinas. Sin embargo, durante la conducción de vehículos y el uso de máquinas debe considerarse la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe prescribir una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberá seguir durante todo el período de tratamiento.

El medicamento EZATRO no es adecuado para la terapia inicial. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si es necesario, debe realizarse únicamente con medicamentos de un solo componente; tras alcanzar las dosis adecuadas, se puede pasar al tratamiento combinado con la dosis fija correspondiente.

La dosis diaria recomendada del medicamento EZATRO es de 1 comprimido, que puede administrarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingesta de alimentos.

El medicamento EZATRO debe tomarse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes mayores de 70 años se recomienda una dosis inicial de rosuvastatina de 5 mg (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»). Este medicamento combinado no debe utilizarse como terapia de primera línea. El tratamiento combinado debe iniciarse únicamente tras ajustar la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

Pacientes con alteración de la función renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada. La dosis inicial recomendada en pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min) es de 5 mg de rosuvastatina.

La combinación fija no debe utilizarse como terapia de primera línea. El tratamiento combinado debe iniciarse únicamente tras ajustar la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

La administración de rosuvastatina está contraindicada en cualquier dosis en pacientes con alteración renal grave.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (5–6 puntos según la escala de Child-Pugh) no se requiere ajuste de dosis. El medicamento EZATRO no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7–9 puntos según la escala de Child-Pugh) o grave (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh) (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»). El medicamento EZATRO está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática aguda.

Raza

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una exposición sistémica aumentada a rosuvastatina (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacodinámicas»). La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en pacientes de origen asiático es de 5 mg.

El medicamento EZATRO no debe utilizarse como terapia hipolipemiante de primera línea.

El tratamiento combinado debe iniciarse tras ajustar la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

Polimorfismo genético

Se sabe que ciertos tipos de polimorfismo genético aumentan el efecto sistémico de rosuvastatina. En pacientes con ciertos tipos de polimorfismo genético identificados, se recomienda utilizar una dosis diaria más baja del medicamento EZATRO.

Dosis en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada de rosuvastatina en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía es de 5 mg (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»). La combinación fija no debe utilizarse como terapia hipolipemiante de primera línea. El tratamiento combinado debe iniciarse tras ajustar la dosis adecuada de rosuvastatina o de ambos componentes.

Tratamiento concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta cuando el medicamento EZATRO se administra simultáneamente con ciertos medicamentos capaces de aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina mediante interacción con estas proteínas de transporte (como ciclosporina e inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Propiedades farmacodinámicas»). Debe considerarse un tratamiento alternativo y, si es necesario, suspender temporalmente el uso del medicamento EZATRO. En situaciones en las que no sea posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con EZATRO, deben evaluarse cuidadosamente todos los beneficios y riesgos del tratamiento concomitante y ajustarse minuciosamente la dosis de rosuvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Vía de administración

Vía oral.

El medicamento EZATRO debe tomarse una vez al día, a la misma hora, con o sin alimentos. El comprimido debe tragarse entero con agua.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de rosuvastatina/ezetimiba en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Por lo tanto, el medicamento EZATRO no se recomienda en este grupo de edad.

Sobredosis

Rosuvastatina. No existe un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Es necesario controlar los parámetros de función hepática y los niveles de CK. La hemodiálisis es poco probable que sea eficaz.

Ezetimiba. En estudios donde se administró ezetimiba a una dosis de 50 mg/día durante 14 días a 15 participantes sanos, o 40 mg/día durante hasta 56 días a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria, generalmente se toleró bien. Tras dosis únicas orales de 5000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones, y 3000 mg/kg en perros, no se observó toxicidad.

Se han notificado varios casos de sobredosis con ezetimiba; en la mayoría de los casos, la sobredosis no provocó eventos adversos. Los eventos adversos observados no fueron graves. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas durante el uso de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. En estudios clínicos controlados, menos del 4 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina abandonaron el estudio debido a reacciones adversas.

En estudios de hasta 112 semanas de duración, ezetimiba se administró en monoterapia a 2396 pacientes, en combinación con una estatina a 11308 pacientes o con fenofibrato a 185 pacientes. Las reacciones adversas fueron generalmente leves y de corta duración.

La frecuencia general de reacciones adversas fue similar en los grupos que recibieron ezetimiba y placebo, al igual que la frecuencia de interrupción del tratamiento por eventos adversos.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron en estudios clínicos en pacientes tratados con ezetimiba (N = 2396) y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo (N = 1159), o se observaron en pacientes tratados con ezetimiba en combinación con una estatina (N = 11308) y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo que recibió solo estatina (N = 9361). Durante el período poscomercialización se han recibido notificaciones sobre reacciones adversas asociadas con el uso de ezetimiba sola o en combinación con una estatina.

Existen datos de estudios clínicos en los que 1200 pacientes recibieron la combinación de rosuvastatina y ezetimiba. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el uso combinado de rosuvastatina y ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia fueron aumento de los niveles de transaminasas hepáticas, trastornos gastrointestinales y dolor muscular. Estas son reacciones adversas conocidas de los principios activos del medicamento. Sin embargo, no puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar eventos adversos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

La frecuencia de los efectos adversos se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático: raras – trombocitopenia²; frecuencia desconocida – trombocitopenia⁵.

Desde el punto de vista del sistema inmunitario: raras – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema²; frecuencia desconocida – hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxia y angioedema⁵.

Alteraciones endocrinas: frecuentes – diabetes mellitus¹,².

Desde el punto de vista del metabolismo y la nutrición: poco frecuentes – disminución del apetito³.

Trastornos psiquiátricos: frecuencia desconocida – depresión²,⁵.

Desde el punto de vista del sistema nervioso: frecuentes – cefalea²,⁴, mareo²; poco frecuentes – parestesia⁴; muy raras – polineuropatía², pérdida de memoria²; frecuencia desconocida – neuropatía periférica², trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas)², miastenia grave², mareo⁵, parestesia⁵.

Desde el punto de vista de los órganos de la visión: frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Desde el punto de vista del sistema vascular: poco frecuentes – sofocos³, hipertensión³.

Desde el punto de vista del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: poco frecuentes – tos³; frecuencia desconocida – tos², disnea², disnea³.

Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal: frecuentes – estreñimiento², náuseas², dolor abdominal²,³, diarrea³, flatulencia³; poco frecuentes – dispepsia³, reflujo gastroesofágico³, náuseas³, sequedad de boca⁴, gastritis⁴; raras – pancreatitis²; frecuencia desconocida – diarrea², pancreatitis⁵, estreñimiento⁵.

Desde el punto de vista del sistema hepatobiliar: raras – aumento de los niveles de transaminasas hepáticas²; muy raras – ictericia², hepatitis²; frecuencia desconocida – hepatitis⁵, litiasis biliar⁵, colecistitis⁵.

Desde el punto de vista de la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes – prurito²,⁴, erupción cutánea²,⁴, urticaria²,⁴; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson², reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)⁵, eritema multiforme⁵.

Desde el punto de vista del sistema músculo-esquelético y tejidos conjuntivos: frecuentes – mialgia²,⁴; poco frecuentes – artralgia³, espasmos musculares³, dolor en el cuello³, dolor de espalda⁴, debilidad muscular⁴, dolor en extremidades⁴; raras – miopatía (incluyendo miositis)², rabdomiólisis², síndrome lúpico², rotura muscular²; muy raras – artralgia²; frecuencia desconocida – miopatía necrotizante inmuno-mediada², trastornos tendinosos, a veces complicados con rotura², mialgia⁵, miopatía/rabdomiólisis⁵ (ver sección «Precauciones de uso»).

Desde el punto de vista de los riñones y del sistema urinario: muy raras – hematuria².

Desde el punto de vista del sistema reproductivo y glándulas mamarias: muy raras – ginecomastia².

Trastornos generales y en el sitio de administración: frecuentes – astenia², fatiga³; poco frecuentes – dolor en el pecho³, dolor³, astenia⁴, edema periférico⁴; frecuencia desconocida – edema², astenia⁵.

Pruebas de laboratorio: frecuentes – aumento de los niveles de ALT y/o AST⁴; poco frecuentes – aumento de los niveles de ALT y/o AST³, aumento de la creatina quinasa (CK) en suero³, aumento de la gamma-glutamil transferasa³, resultados anormales en las pruebas funcionales hepáticas³.

¹ La frecuencia depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en anamnesis) — para rosuvastatina.

² Perfil de reacciones adversas con rosuvastatina según datos de estudios clínicos y amplia experiencia poscomercialización.

³ Reacciones adversas observadas en estudios clínicos con ezetimiba (como monoterapia). En pacientes que recibieron ezetimiba (n = 2396), las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo (n = 1159).

⁴ Reacciones adversas observadas en estudios clínicos con ezetimiba (en combinación con estatina). En pacientes que recibieron ezetimiba junto con estatina (n = 11308), las reacciones adversas ocurrieron con mayor frecuencia que con estatina sola (n = 9361).

⁵ Durante el uso poscomercialización de ezetimiba. Dado que estos efectos adversos se notificaron espontáneamente, su frecuencia real es desconocida y no puede estimarse.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones

Proteinuria, principalmente de origen tubular, se detectó mediante análisis con tiras reactivas en pacientes que recibieron rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteína en orina, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se observaron en < 1 % de los pacientes de forma intermitente durante el tratamiento con dosis de 10 y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambios desde ausencia o trazas hasta + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con rosuvastatina se han notificado casos de hematuria; según datos de estudios clínicos, la frecuencia es baja.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que recibieron rosuvastatina, se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CK; en la mayoría de los casos, el fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si los niveles de CK están elevados (> 5 veces el límite superior normal), se debe suspender el tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dosis-dependiente de los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos, el fenómeno fue leve, asintomático y temporal.

Durante el uso de ciertas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos:

• alteraciones de la función sexual;
• casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con uso prolongado (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, alteraciones graves renales y hepáticas (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg del medicamento.

Datos de laboratorio

Durante estudios clínicos controlados de monoterapia, el aumento clínicamente significativo de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 veces el límite superior normal) fue similar en los grupos que recibieron ezetimiba (0,5 %) y placebo (0,3 %). En estudios de terapia combinada, la frecuencia de este aumento fue del 1,3 % en pacientes que recibieron ezetimiba junto con estatina y del 0,4 % en pacientes que recibieron solo estatina. Este aumento fue generalmente asintomático, no relacionado con colestasis, y los valores regresaron a niveles basales tras la interrupción del tratamiento o con su continuación.

En estudios clínicos, se observó un aumento de la CK ≥ 10 veces el límite superior normal en 4 de 1674 pacientes (0,2 %) que recibieron solo ezetimiba, en comparación con 1 de 786 pacientes (0,1 %) que recibieron placebo, y en 1 de 917 pacientes (0,1 %) que recibieron ezetimiba junto con estatina, en comparación con 4 de 929 pacientes (0,4 %) que recibieron solo estatina. No se observó mayor incidencia de miopatía o rabdomiólisis con ezetimiba en comparación con los grupos control (placebo o solo estatina).

Población pediátrica

Rosuvastatina. En un estudio clínico de 52 semanas con niños y adolescentes, el aumento de la creatina quinasa > 10 veces el límite superior normal y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física intensa se observaron con mayor frecuencia en comparación con adultos (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Ezetimiba. En un estudio con niños de 6 a 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota o no familiar (n = 138), se observó un aumento de ALT y/o AST (≥ 3 veces el límite superior normal en mediciones consecutivas) en el 1,1 % (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba, en comparación con 0 % en el grupo placebo. No se observaron aumentos de CK (≥ 10 veces el límite superior normal). No se notificaron casos de miopatía.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de temperatura. Conservar en el envase original para proteger del agua y la luz.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Medicair Biosciences Laboratories S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Atinon-Lamias Nacional Road 61-km, Schimatari, 32009, Grecia.

Solicitante.

NVF «MIKROKHIM» S.A.

Domicilio del solicitante y/o representante del solicitante.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5.

Puede notificar un evento adverso durante el uso de este medicamento a través del sistema de farmacovigilancia de NVF «MIKROKHIM» al número de teléfono: +38(050) 309-83-54 (disponible las 24 horas) o a través del enlace: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/