Exidjhad

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Exidjhad (EXJADE®)

Skład:

substancja czynna: deferasirox;

1 tabletka zawiera 250 mg lub 500 mg deferasiroksu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, krosppowidon, celuloza mikrokryształyczna, powidon (K30), stearyna sodowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki do rozproszenia.

Główne fizykochemiczne właściwości:

tabletki 250 mg: niemal białe, okrągłe, płaskie tabletki o ściętych krawędziach z oznaczeniem (wytłoczeniem) J 250 na jednej stronie i NVR na stronie przeciwnej.

tabletki 500 mg: niemal białe, okrągłe, płaskie tabletki o ściętych krawędziach z oznaczeniem (wytłoczeniem) J 500 na jednej stronie i NVR na stronie przeciwnej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Łączące żelazo środki chelatujące.

Kod ATX V03A C03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Deferasirox to doustnie stosowany czynny środek chelatujący o wysokiej selektywnej aktywności wobec żelaza (III). Jest to ligand trzeciodentatny o dużej powinności do żelaza, tworzący z nim stosunek 2:1. Deferasirox sprzyja wydalaniu żelaza głównie z kałem. Ma niską powinność do cynku i miedzi i nie powoduje trwałego obniżenia stężenia tych metali w surowicy krwi.

W ramach badania metabolicznego bilansu żelaza u dorosłych pacjentów z talasemią i obciążeniem żelazem Exidjhad w dawkach dobowych 10, 20 i 40 mg/kg wywoływał średnie czyste wydalanie odpowiednio 0,119, 0,329 i 0,445 mg żelaza/kg masy ciała/doba.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo.

Exidjhad badano u 411 dorosłych (w wieku od 16 lat) i 292 dzieci (w wieku od 2 do 16 lat) z przewlekłym obciążeniem żelazem spowodowanym przetaczaniem krwi. Spośród dzieci 52 miało wiek od 2 do 5 lat. Do głównych stanów klinicznych wymagających przetaczania należą talasemia beta, anemia sierpowata oraz inne wrodzone i nabyte anemie (zespół mielodysplastyczny (MDS), zespół Diamond–Blackfana, anemia aplastyczna oraz inne bardzo rzadkie anemie).

Leczenie w dawkach 20 i 30 mg/kg masy ciała na dobę przez okres jednego roku u dorosłych i dzieci z talasemią beta, którym przetaczano krew często, prowadziło do obniżenia ogólnych poziomów żelaza w organizmie; stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się średnio odpowiednio do –0,4 i –8,9 mg żelaza/g wątroby (biopsja na suchą wagę), a poziom ferrytyny w surowicy krwi zmniejszył się średnio odpowiednio do –36 i –926 μg/l. Przy tych samych dawkach stosunek wydalania do wchłaniania żelaza wynosił odpowiednio 1,02 (wskaźnik bilansu czystego żelaza) i 1,67 (wskaźnik wydalania czystego żelaza). Exidjhad wywoływał podobne reakcje u pacjentów z innymi postaciami anemii. Dawkowanie dobowe 10 mg/kg masy ciała przez okres jednego roku może utrzymywać poziom żelaza w wątrobie i poziom ferrytyny w surowicy krwi oraz indukować bilans czystego żelaza u pacjentów, którym przetacza się rzadko lub przeprowadza wymienne przetaczania krwi. Poziom ferrytyny w surowicy krwi oceniany co miesiąc odzwierciedlał zmiany stężenia żelaza w wątrobie. Zmiany poziomu ferrytyny w surowicy krwi można stosować do monitorowania odpowiedniej reakcji na terapię lekiem. Ograniczone dane kliniczne (29 pacjentów z normalną funkcją serca na początku) uzyskane metodą MRI wskazują, że leczenie Exidjhadem w dawce 10–30 mg/kg/doba przez 1 rok może również obniżyć poziomy żelaza w sercu (średnio MRI T2 wzrosło z 18,3 do 23 milisekund).

Główne analizy badania porównawczego z udziałem 586 pacjentów z talasemią beta i obciążeniem żelazem przetaczanym nie wykazały przewagi skuteczności Exidjhadu nad deferoxaminą w analizie całej populacji pacjentów. Jak wynika z analizy wyników tego badania, w podgrupie pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥ 7 mg żelaza/g masy wątroby, stosujących Exidjhad (20 i 30 mg/kg) lub deferoxaminę (od 35 do ≥ 50 mg/kg), nie wykazano przewagi w skuteczności. U pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie < 7 mg/g, stosujących Exidjhad (5 i 10 mg/kg) lub deferoxaminę (od 20 do 35 mg/kg), nie stwierdzono przewagi skuteczności z powodu nierównowagi w dawkowaniu obu chelatorów. Ta nierównowaga wynikła z faktu, że pacjentom stosującym deferoxaminę nie zmieniano dawki, którą otrzymywali przed badaniem, nawet jeśli była ona wyższa niż dawka wskazana w protokole. Pięćdziesięciu sześciu pacjentów w wieku do 6 lat wzięło udział w tym podstawowym badaniu, z czego 28 otrzymywało Exidjhad.

Jak wynika z badań przedklinicznych i klinicznych, Exidjhad może być równie aktywny jak deferoxamina przy stosowaniu w stosunku dawek 2:1 (tzn. dawka Exidjhadu liczbowo równa się połowie dawki deferoxaminy). Jednakże ta zalecana dawka nie była oceniana prospektywnie w trakcie badań klinicznych.

Ponadto u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥ 7 mg żelaza/g masy wątroby z różnymi rzadkimi anemiami lub anemią sierpowatą Exidjhad w dawkach do 20 i 30 mg/kg prowadził do zmniejszenia stężenia żelaza w wątrobie i ferrytyny w surowicy krwi w porównaniu z pacjentami z talasemią beta.

Badanie randomizowane z kontrolą placebo przeprowadzono u 225 pacjentów z MDS (niski/stopień ryzyka 1) i obciążeniem żelazem przetaczanym. Wyniki tego badania sugerują pozytywny wpływ deferasiroksu na przeżycie bez przeszkód (PBP, złożony punkt końcowy obejmujący zaburzenia sercowo-naczyniowe i wątrobowe, które nie prowadziły do zgonu) oraz na poziom ferrytyny w surowicy krwi. Profil bezpieczeństwa odpowiadał poprzednim badaniom u dorosłych pacjentów z MDS.

W trakcie 5-letniego badania nieeksperymentalnego, w którym 267 dzieci w wieku od 2 do <6 lat (w momencie włączenia do badania) z hemochromatozą przetaczaną otrzymywało deferasiroks, nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa i tolerancji leku Exidjhad u dzieci w wieku od 2 do <6 lat w porównaniu z ogólną populacją dorosłych pacjentów i dzieci starszego wieku, w tym podwyższenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi o >33% powyżej górnej granicy normy w ≥2 przypadkach kolejnych (3,1%) i podwyższenia poziomu alaninotransaminazy (ALT) ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy (4,3%). Pojedyncze przypadki podwyższenia poziomu ALT i asparykinazy (AST) obserwowano odpowiednio u 20,0% i 8,3% spośród 145 pacjentów, którzy ukończyli badanie.

W trakcie badania bezpieczeństwa stosowania deferasiroksu w postaci tabletów o powłoce filmowej, 173 dorośli i pediatryczni pacjenci z talasemiami zależnymi od przetaczania lub zespołem mielodysplastycznym otrzymywali leczenie przez 24 tygodnie. Obserwowano porównywalny profil bezpieczeństwa tabletów o powłoce filmowej i tabletów rozpraszalnych.

U pacjentów z talasemiami niezależnymi od przetaczania i obciążeniem żelazem leczenie lekiem Exidjhad oceniano w jednorocznym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu. W trakcie badania porównywano skuteczność dwóch różnych schematów stosowania deferasiroksu (początkowe dawki 5 i 10 mg/kg/doba, po 55 pacjentów w każdej grupie) w porównaniu z placebo (56 pacjentów). Do badania włączono 145 dorosłych pacjentów i 21 dzieci. Głównym parametrem skuteczności była zmiana stężenia żelaza w wątrobie (LIC) w porównaniu z poziomem wyjściowym po 12 miesiącach leczenia. Jednym z wtórnych parametrów skuteczności była zmiana stężenia ferrytyny w surowicy krwi w porównaniu z poziomem wyjściowym po dwunastu miesiącach leczenia. Przy zastosowaniu początkowej dawki 10 mg/kg/doba Exidjhad prowadził do obniżenia ogólnych poziomów żelaza w organizmie. Średnio stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się o 3,80 mg żelaza/g suchej wagi u pacjentów otrzymujących Exidjhad (początkowa dawka 10 mg/kg/doba) i wzrosło o 0,38 mg żelaza/g suchej wagi u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001). Średnio poziom ferrytyny w surowicy krwi zmniejszył się o 222,0 μg/l u pacjentów otrzymujących Exidjhad (początkowa dawka 10 mg/kg/doba) i wzrósł o 115 μg/l u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001).

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Po doustnym podaniu deferasiroks osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) po 1,5–4 godzinach. Absolutna biodostępność (AUC) deferasiroksu wynosi prawie 70%. Sumaryczne narażenie (AUC) było około 2 razy większe przy podawaniu z śniadaniem o wysokiej zawartości tłuszczu (zawartość tłuszczu >50% kalorii) i około o 50% większe przy podawaniu ze standardowym śniadaniem. Biodostępność (AUC) deferasiroksu była umiarkowanie (około o 13–25%) zwiększona przy podawaniu 30 minut przed posiłkiem o normalnej lub wysokiej zawartości tłuszczu.

Rozkład.

Deferasiroks w dużym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza, niemal całkowicie z albuminą surowicy; objętość rozkładu u dorosłych wynosi około 14 l.

Biotransformacja.

Glukuronidacja jest główną drogą metaboliczną deferasiroksu z późniejszym wydalaniem z żółcią. Prawdopodobnie zachodzi dekonjugacja glukuronidów w przewodzie pokarmowym i ich ponowne wchłanianie (obieg jelitowo-wątrobowy): w badaniu z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie cholestyraminy po pojedynczej dawce deferasiroksu prowadziło do 45% zmniejszenia jego ekspozycji (AUC).

Deferasiroks jest glukuronizowany głównie za pomocą UDP-glukuronosylotransferazy 1A1 i w mniejszym stopniu UDP-glukuronosylotransferazy 1A3. Katalizowany przez CYP450 (utlenieniowy) metabolizm deferasiroksu u człowieka zachodzi w niewielkim stopniu (około 8%). In vitro nie obserwowano hamowania metabolizmu deferasiroksu przez hydroksymocznik.

Wydalanie.

Deferasiroks i jego metabolity są wydalane głównie z kałem (84% dawki). Wydalanie deferasiroksu i jego metabolitów przez nerki jest minimalne (8% dawki). Średni okres półtrwania (t1/2) wynosi od 8 do 16 godzin. Transportery MRP2 i MXR (BCRP) uczestniczą w wydzielaniu deferasiroksu z żółcią.

Liniowość/nieliniowość.

Cmax i AUC0-24h deferasiroksu rosną z dawką niemal liniowo do stanu stacjonarnego. Po wielokrotnym dawkowaniu ekspozycja wzrastała z współczynnikiem kumulacji od 1,3 do 2,3.

Grupy specjalne pacjentów.

Dzieci. Ogólne narażenie na deferasiroks u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) i dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) po pojedynczym i wielokrotnym podaniu było niższe niż u dorosłych pacjentów. U dzieci do 6 roku życia ekspozycja była o 50% niższa niż u dorosłych, co nie ma konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustala się indywidualnie, zależnie od odpowiedzi na leczenie.

Płeć. Jawny klirens deferasiroksu u kobiet jest umiarkowanie niższy (o 17,5%) niż u mężczyzn, co nie ma konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustala się indywidualnie, zależnie od odpowiedzi na leczenie.

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka deferasiroksu u pacjentów starszych (w wieku od 65 lat) nie była badana.

Naruszenie funkcji nerek lub wątroby. Farmakokinetyka deferasiroksu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek i wątroby nie była badana. Nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę deferasiroksu przy wzroście poziomów transaminaz wątrobowych ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy.

W trakcie badania klinicznego z zastosowaniem pojedynczych dawek deferasiroksu 20 mg/kg ekspozycja wzrastała średnio o 16% u pacjentów ze słabym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa–Pugha) i o 76% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa–Pugha) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Średnia wartość Cmax deferasiroksu u pacjentów ze słabym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby wzrosła o 22%. Ekspozycja wzrosła 2,8-krotnie u jednego pacjenta z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego wielokrotnymi transfuzjami krwi (≥ 7 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek) u pacjentów z talasemią większą w wieku od 6 lat.

Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, gdy terapia deferozaminem jest przeciwwskazana lub nieskuteczna u następujących pacjentów:

• u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z talasemią większą z obciążeniem żelazem spowodowanym częstymi transfuzjami krwi (≥ 7 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek);
• u pacjentów w wieku od 2 lat z talasemią większą z obciążeniem żelazem spowodowanym rzadkimi transfuzjami krwi (< 7 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek);
• u pacjentów w wieku od 2 lat z innymi anemiąmi.

Leczenie przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatującej, gdy terapia deferozaminem jest przeciwwskazana lub nieskuteczna u pacjentów w wieku od 10 lat z zespołem talasemii niezależnym od transfuzji.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy.

Kombinacja z inną terapią żelazochelatującą, ponieważ bezpieczeństwo takich kombinacji nie zostało ustalone.

Clearance kreatyniny < 60 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy więcej niż dwukrotnie przekraczające odpowiednią dla wieku granicę normy.

Wysokie ryzyko zespołu mielodysplastycznego oraz inne hematologiczne i niehematologiczne nowotwory złośliwe, gdy nie przewiduje się korzyści z terapii chelatującej ze względu na szybki postęp choroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Bezpieczeństwo stosowania Exidjhadu w połączeniu z innymi chelatorami żelaza nie zostało ustalone. W związku z tym nie należy go łączyć z innymi terapiami żelazochelatującymi.

Biodostępność deferasiroksu była różnie zwiększana w zależności od przyjmowania razem z posiłkiem. Dlatego należy przyjmować Exidjhad na czczo co najmniej 30 minut przed posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia.

Metabolizm deferasiroksu zależy od enzymów UDP-glukuronosylotransferazy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie Exidjhadu (dawka pojedyncza 30 mg/kg) i silnego induktora UDP-glukuronosylotransferazy ryfampicyny (dawka powtarzana 600 mg/dobę) prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na deferasiroks do 44% (90% CI: 37–51%). W związku z tym jednoczesne stosowanie Exidjhadu z silnymi induktorami UDP-glukuronosylotransferazy (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, rytonawir) może prowadzić do zmniejszenia skuteczności Exidjhadu. Należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta podczas i po stosowaniu kombinacji oraz w razie potrzeby korygować dawkę Exidjhadu.

Cholestyramina znacząco zmniejszała ekspozycję na deferasiroks w badaniu mechanistycznym oceniającym poziom wewnątrzwątrobowego wykorzystania żelaza.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie Exidjhadu i midazolamu (substratu markerowego CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8–26%). W warunkach klinicznych ten efekt może być bardziej wyrażony. W związku z możliwym zmniejszeniem skuteczności należy ostrożnie łączyć deferasiroks z substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. z cyklosporyną, simwastatyną, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, beprydylem, ergotaminą).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie deferasiroksu jako umiarkowanego inhibitora CYP2C8 (30 mg/kg/dobę) z repaglinidem, substratem CYP2C8, podanym w dawce pojedynczej 0,5 mg, zwiększyło AUC i Cmax repaglinidu odpowiednio około 2,3-krotnie (90% CI [2,03–2,63]) i 1,6-krotnie (90% CI [1,42–1,84]). Ponieważ nie ustalono interakcji z dawkami repaglinidu wyższymi niż 0,5 mg, należy unikać jednoczesnego stosowania deferasiroksu z repaglinidem. Jeśli połączenie jest konieczne, należy przeprowadzać staranne monitorowanie kliniczne i kontrolę stężenia glukozy we krwi. Nie można wykluczyć interakcji między deferasiroksem a innymi substratami CYP2C8, takimi jak paklitaksel.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie Exidjhadu jako inhibitora CYP1A2 (dawka powtarzana 30 mg/kg/dobę) i substratu CYP1A2 teofiliny (dawka pojedyncza 120 mg) prowadziło do zwiększenia AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73% do 95%). Cmax po dawce pojedynczej nie było zaburzone, ale oczekuje się zwiększenia Cmax teofiliny przy długotrwałym stosowaniu. W związku z tym jednoczesne stosowanie Exidjhadu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli Exidjhad i teofilina są stosowane jednocześnie, należy monitorować stężenia teofiliny i rozważyć możliwość zmniejszenia jej dawki. Nie można wykluczyć interakcji między Exidjhadem a innymi substratami CYP1A2. Dla substancji, które są głównie metabolizowane przez CYP1A2 i mają niski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tizanidyna), stosuje się te same zalecenia, co dla teofiliny.

Jednoczesne stosowanie Exidjhadu i leków przeciwwżucowych zawierających glin, oficjalnie nie zostało zbadane. Chociaż deferasiroks ma niższe powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie zaleca się przyjmowania tabletek Exidjhad razem z lekami przeciwwżucowymi zawierającymi glin.

Jednoczesne stosowanie Exidjhadu z substancjami o znanym potencjale ulcerogennym, takimi jak NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w wysokich dawkach), kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, może zwiększyć ryzyko toksyczności przewodu pokarmowego. Jednoczesne stosowanie Exidjhadu z lekami przeciwkrzepliwymi może również zwiększyć ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego. Wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne przy łączeniu deferasiroksu z tymi substancjami.

Jednoczesne stosowanie deferasiroksu i busulfanu prowadziło do zwiększenia ekspozycji na busulfan (AUC), ale mechanizm interakcji pozostaje nieokreślony. W razie możliwości należy przeprowadzić ocenę parametrów farmakokinetycznych (AUC, clearance) dawki kontrolnej busulfanu w celu korekty dawki.

Szczególne wskazania.

Funkcja nerek.

Stosowanie Exidjhadu badano wyłącznie u pacjentów z początkowym stężeniem kreatyniny surowicy we krwi w granicach normy odpowiadającej wiekowi.

W trakcie badań klinicznych u około 36 % pacjentów wystąpił zależny od dawki wzrost stężenia kreatyniny surowicy we krwi o > 33 % w ≥ 2 kolejnych przypadkach, czasem powyżej górnej granicy normy. U około dwóch trzecich pacjentów, u których zaobserwowano wzrost stężenia kreatyniny surowicy we krwi, poziom ten powrócił do wartości poniżej 33 % bez modyfikacji dawki. U pozostałej trzeciej części wzrost stężenia kreatyniny surowicy we krwi nie zawsze odpowiadał na redukcję dawki lub przerwanie leczenia. W okresie pogwarancyjnym po wprowadzeniu na rynek odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek podczas stosowania Exidjhadu. W niektórych przypadkach pogorszenie funkcji nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej dializy tymczasowej lub stałej.

Przyczyny wzrostu stężenia kreatyniny surowicy we krwi nie zostały wyjaśnione. Szczególną uwagę należy zwrócić na monitorowanie stężenia kreatyniny surowicy we krwi u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki hamujące funkcję nerek oraz u pacjentów przyjmujących wysokie dawki Exidjhadu i/lub mających niską częstotliwość transfuzji (< 7 ml/kg/miesiąc masy czerwonych krwinek lub < 2 jednostki/miesiąc dla dorosłych). Choć nie zaobserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych ze strony nerek po zwiększeniu dawki do 30 mg/kg w trakcie badań klinicznych, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek.

Zaleca się ocenę stężenia kreatyniny surowicy we krwi przed rozpoczęciem terapii oraz ponowną ocenę po rozpoczęciu leczenia. Stężenie kreatyniny surowicy we krwi, klirens kreatyniny (obliczany według wzorów Cockcroft-Gault lub MDRD u dorosłych i wzoru Schwartz u dzieci) i/lub poziomy cystatyny C w osoczu należy kontrolować co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia lub zmiany terapii Exidjhadem, a następnie co miesiąc. Pacjenci z chorobą nerek w wywiadzie oraz pacjenci przyjmujący leki hamujące funkcję nerek są bardziej narażeni na powikłania. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentom, u których występuje biegunka lub wymioty.

W trakcie badań pogwarancyjnych zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy metabolicznej podczas leczenia lekiem Exidjhad. U większości tych pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek, nerczycę kanalikową (zespół Fanconiego), biegunkę lub stany, w których zaburzona jest równowaga kwasowo-zasadowa. Należy monitorować parametry równowagi kwasowo-zasadowej zgodnie z wskazaniami klinicznymi u tej grupy pacjentów. Należy rozważyć możliwość przerwania terapii lekiem Exidjhad u pacjentów, u których występuje kwasica metaboliczna.

W trakcie badań pogwarancyjnych zgłaszano przypadki ciężkiej nerczycej nerczycy kanalikowej (zespołu Fanconiego) i niewydolności nerek związanej ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów przyjmujących deferasiroks, głównie u dzieci. Zaleca się uwzględnienie ryzyka rozwoju encefalopatii hiperamonemicznej oraz pomiar poziomu amoniaku u pacjentów, u których podczas terapii lekiem Exidjhad występują zmiany stanu psychicznego nieznanej etiologii.

Tabela 1

Korekta dawki i wstrzymanie leczenia w celu kontrolowania funkcji nerek

*NMN: dolna granica normy

**WMN: górna granica normy

Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnych wskaźników. Rozważa się zmniejszenie dawki lub wstrzymanie leczenia w przypadku wystąpienia odchyleń w poziomie markerów funkcji kanalików nerkowych i/lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi:

• proteinuria (test należy wykonać przed rozpoczęciem terapii oraz następnie co miesiąc);
• glukozuria u pacjentów niechorujących na cukrzycę oraz przy niskich stężeniach potasu, fosforanów, magnezu lub kwasu moczowego we krwi, fosfaturii, aminokwasomoczu (kontrola w razie potrzeby).

Nefropatia kanalikowa została głównie zgłoszona u dzieci i nastolatków z talasemią beta, którzy stosowali lek Exidjhad.

Pacjentów należy skierować do specjalisty z zakresu medycyny nefrologicznej, a w razie potrzeby można przeprowadzić badania specjalistyczne (takie jak biopsja nerek), jeśli mimo zmniejszenia dawki i przerwania terapii:

• stężenie kreatyniny we krwi pozostaje istotnie podwyższone oraz
• obserwuje się trwałe odchylenia innych funkcji nerek (np. proteinuria, zespół Fanconi).

Funkcja wątroby.

Zwiększono stężenia enzymów wątrobowych u pacjentów stosujących Exidjhad. W okresie po wprowadzeniu na rynek odnotowano przypadki niewydolności wątroby, niektóre zakończone śmiercią, u pacjentów stosujących Exidjhad. Ciężkie przypadki, związane ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej, mogą występować u pacjentów otrzymujących deferasiroks, głównie u dzieci. Zaleca się brać pod uwagę ryzyko rozwoju encefalopatii hiperamonemicznej i oznaczać poziom amoniaku u pacjentów, u których podczas terapii lekiem Exidjhad występują zmiany stanu psychicznego nieznanej etiologii. Należy ostrożnie zapewniać odpowiednie nawodnienie pacjentom z obniżoną objętością krwi krążącej (w szczególności z powodu biegunki lub wymiotów), co dotyczy głównie dzieci w ostrym okresie choroby. Większość doniesień o niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi, w tym z już istniejącą przewlekłą chorobą wątroby (w tym z wirozą i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielu narządów. Rola deferasiroksu nie może być wykluczona jako czynnik sprzyjający lub nasilający.

Zaleca się kontrolowanie poziomów transaminaz, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc. W przypadku trwałego i postępującego wzrostu stężenia transaminaz we krwi, którego nie można przypisać innym przyczynom, należy przerwać przyjmowanie Exidjhadu. Po ustaleniu przyczyn odchyleń wyników badań funkcji wątroby lub po powrocie ich do normy można rozważyć możliwość wznowienia leczenia Exidjhadem w niższej dawce i stopniowym jej zwiększaniu.

Leku Exidjhad nie zaleca się pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Tabela 2

Rekomendacje dotyczące kontroli bezpieczeństwa.

U pacjentów z przewidywaną krótką długością życia (np. z wysokim stopniem ryzyka zespołu mielodysplastycznego), szczególnie gdy choroby współistniejące mogą zwiększyć ryzyko niepożądanych zdarzeń, korzyść terapii Exidjhad może być ograniczona i może być mniejsza niż ryzyko. W związku z tym leczenie tych pacjentów Exidjhad nie jest zalecane.

Lekarstwo należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wyższe częstości występowania niepożądanych reakcji (w szczególności biegunki).

Dane dotyczące dzieci z talasemią niezależną od transfuzji są ograniczone. Dlatego terapię Exidjhad należy prowadzić w połączeniu z monitorowaniem stanu pacjenta w celu wykrycia reakcji niepożądanych oraz określenia poziomu żelaza. Ponadto przed rozpoczęciem leczenia Exidjhad dzieci z ciężkim obciążeniem żelazem z talasemią niezależną od transfuzji lekarz powinien wiedzieć, że skutki długotrwałego działania u takich pacjentów są obecnie nieznane.

Przewód pokarmowy.

Zanotowano przypadki wrzodów i krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów, w tym dzieci i nastolatków, stosujących Exidjhad. U niektórych pacjentów obserwowano wielokrotne wrzody. Zgłaszano wrzody powikłane perforacją przewodu pokarmowego. Zgłaszano również śmiertelne krwawienia przewodu pokarmowego, szczególnie u starszych pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i/lub niską liczbą płytek krwi. Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach i objętości wrzodów i krwawień przewodu pokarmowego podczas terapii Exidjhad. W przypadku wystąpienia wrzodu przewodu pokarmowego lub krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego należy przerwać stosowanie Exidjhad i natychmiast rozpocząć dodatkowe badania i leczenie. Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących Exidjhad jednocześnie z lekami o znanym potencjale ulcerogennym (takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany), a także u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i u pacjentów z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50 x 10⁹/l).

Zaburzenia ze strony skóry.

Podczas leczenia Exidjhad mogą pojawić się wysypki na skórze. W większości przypadków wysypki ustępują spontanicznie. Jeśli leczenie zostało przerwane z powodu wysypki, po ustąpieniu wysypki terapię można wznowić w niższej dawce i stopniowo ją zwiększać. W ciężkich przypadkach takie wznowienie można przeprowadzić w połączeniu z krótkotrwałym przyjmowaniem doustnych steroidów. Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (CSRZ), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) i reakcję niepożądaną towarzyszoną eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do skutków śmiertelnych. W przypadku podejrzenia wystąpienia ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie Exidjhad i nie wznawiać. W przypadku przepisywania leku pacjentów należy poinformować o objawach ciężkich reakcji skórnych, które należy dokładnie monitorować.

Reakcje nadwrażliwości.

Zanotowano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) u pacjentów przyjmujących Exidjhad, głównie w pierwszym miesiącu leczenia. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy odstawić Exidjhad i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne. Nie należy wznowić stosowania deferasiroksu u pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego.

Organ wzroku i słuchu.

Zanotowano przypadki zaburzeń słuchu (obniżenie słuchu) i wzroku (zamglenie soczewki, zapalenie nerwu wzrokowego, zmiany siatkówki). Przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach (co 12 miesięcy) zaleca się badanie słuchu i wzroku (w tym funduskopię). W przypadku wykrycia zaburzeń podczas leczenia należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Zaburzenia ze strony krwi.

Zgłoszenia po marketingu dotyczyły leukopenii, trombocytopenii lub pancytopenii (lub nasilenia tych zaburzeń) oraz nasilenia anemii u pacjentów przyjmujących Exidjhad. Większość tych pacjentów miała już istniejące zaburzenia hematologiczne, często związane z niedostatecznością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć wspomagającej lub nasilającej roli tego leku. Przerwanie leczenia należy rozważyć u pacjentów, u których występuje cytopenia nieznanej etiologii.

Inne czynniki.

Zaleca się miesięczne monitorowanie ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na terapię i uniknięcia stanu przedawkowania chelatami. Zaleca się zmniejszenie dawki lub dokładniejsze monitorowanie funkcji nerek i wątroby oraz poziomu ferrytyny w surowicy w okresach leczenia wysokimi dawkami oraz gdy poziomy ferrytyny w surowicy zbliżają się do pożądanego zakresu. Jeśli poziom ferrytyny w surowicy stale spada poniżej 500 μg/l (przy obciążeniu żelazem transfuzyjnym) lub poniżej 300 μg/l (przy zespole talasemii niezależnej od transfuzji), należy rozważyć przerwanie leczenia.

Wyniki badań stężenia kreatyniny w surowicy, ferrytyny w surowicy i transaminaz w surowicy należy rejestrować i regularnie oceniać pod kątem wykrywania trendów. Wyniki należy również odnotować w karcie pacjenta.

W trakcie dwóch badań klinicznych rozwój fizyczny i dojrzewanie płciowe dzieci przyjmujących Exidjhad przez 5 lat nie zostały zaburzone. Jednak jako ogólna ostrożność podczas leczenia obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami u dzieci należy monitorować masę ciała, wzrost i rozwój płciowy w regularnych odstępach (co 12 miesięcy).

Dysfunkcja serca – znane powikłanie ciężkiego obciążenia żelazem. Funkcję serca należy sprawdzać u pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem podczas długotrwałego leczenia lekiem Exidjhad.

Substancje pomocnicze.

Ten lek zawiera laktozę. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, ciężkim niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest uznawany za niezawierający sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu deferasiroksu na przebieg ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały pewną toksyczność dla funkcji rozrodczych przy podawaniu dawek toksycznych dla matki. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Jako środki ostrożności nie zaleca się stosowania Exidjhad w okresie ciąży, chyba że istnieją istotne wskazania życiowe.

Lek Exidjhad może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niesterydowych form antykoncepcji podczas przyjmowania leku Exidjhad.

Okres karmienia piersią.

Badania na zwierzętach wykazały, że deferasiroks szybko i szeroko wydostaje się do mleka matki. Nie stwierdzono wpływu na potomstwo. Nie wiadomo, czy deferasiroks wydostaje się do mleka matki człowieka. Karmienie piersią podczas leczenia Exidjhad nie jest zalecane.

Plodność.

Brak danych dotyczących płodności u człowieka. U zwierząt nie stwierdzono niepożądanych skutków na płodność samic ani samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn.

Badania wpływu leku Exidjhad na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn nie były przeprowadzane. Pacjenci, którzy odczuwają niekorzystny wpływ, zawroty głowy, powinni powstrzymać się od prowadzenia samochodu i pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Przetoczeniowe przedawkowanie żelazem.

Leczenie wstępne i utrzymanie terapii lekiem Exidjhad powinno być prowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu przewlekłego przedawkowania żelazem. Zaleca się rozpoczęcie leczenia po przetoczeniu około 20 jednostek (≈100 ml/kg) masy erytrocytarnej lub w obecności danych klinicznych wskazujących na przewlekłe przedawkowanie żelazem (np. przy stężeniu ferrytyny w surowicy > 1000 μg/l). Dawki (w mg/kg) należy obliczyć i zaokrąglić do najbliższego dawkowania w postaci całych tabletek.

Celem terapii chelatującej żelazo jest usunięcie żelaza wprowadzanego w wyniku przetaczania, a w razie potrzeby – obniżenie istniejącego stężenia żelaza.

Należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko przedawkowania chelatami u wszystkich pacjentów.

Dawkowanie.

• Dawka początkowa.*

Zalecana początkowa dawka dobową leku Exidjhad wynosi 20 mg/kg masy ciała.

U pacjentów, którzy wymagają obniżenia podwyższonych poziomów żelaza i którzy otrzymują więcej niż 14 ml/kg/miesiąc masy erytrocytarnej (około > 4 jednostki/miesiąc u dorosłego pacjenta), początkowa dawka dobową może wynosić 30 mg/kg. U pacjentów, którzy nie wymagają obniżenia podwyższonych poziomów żelaza i którzy otrzymują mniej niż 7 ml/kg/miesiąc masy erytrocytarnej (około < 2 jednostki/miesiąc u dorosłego pacjenta), początkowa dawka dobową może wynosić 10 mg/kg. Należy monitorować odpowiedź pacjenta i rozważyć możliwość zwiększenia dawki, jeśli nie osiągnięto wystarczającego efektu.

Pacjentom, którzy dobrze odpowiadają klinicznie na leczenie deferoxaminem, można przepisać początkową dawkę Exidjhadu równą połowie dawki deferoxaminu (np. pacjent otrzymujący deferoxamin w dawce 40 mg/kg/dobę przez 5 dni może być przełączony na początkową dawkę dobową Exidjhadu 20 mg/kg/dobę).

Jeśli dawka dobową jest mniejsza niż 20 mg/kg masy ciała, należy monitorować odpowiedź kliniczną pacjenta i rozważyć możliwość zwiększenia dawki, jeśli nie osiągnięto wystarczającego efektu.

• Korekta dawki.*

Zaleca się miesięczne monitorowanie poziomu ferrytyny w surowicy i w razie potrzeby korygowanie dawki leku Exidjhad co 3–6 miesięcy na podstawie zmian poziomu ferrytyny w surowicy. Korektę dawki należy przeprowadzać stopniowo, o 5–10 mg/kg, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub obniżenie poziomu żelaza). U pacjentów, u których stosowanie leku w dawce 30 mg/kg nie zapewnia odpowiedniej kontroli (np. poziomy ferrytyny w surowicy stale przekraczają 2500 μg/l i nie wykazują tendencji do spadku w czasie), możliwe jest zastosowanie dawki do 40 mg/kg. Dane dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leku Exidjhad przy dawkach powyżej 30 mg/kg są obecnie ograniczone (po zwiększeniu dawki obserwacja prowadzona była u 264 pacjentów przez średnio 1 rok). W przypadku bardzo niewystarczającej kontroli hemochromatozy przy dawce do 30 mg/kg dalsze zwiększenie (maksymalna dawka 40 mg/kg) może nie zapewnić satysfakcjonującej kontroli i należy rozważyć alternatywne opcje leczenia. Jeśli satysfakcjonująca kontrola nie jest osiągana przy dawkach powyżej 30 mg/kg, nie należy kontynuować leczenia w takich dawkach i należy rozważyć alternatywne opcje leczenia. Nie zaleca się stosowania leku w dawce powyżej 40 mg/kg, ponieważ doświadczenie z jego stosowania jest ograniczone.

Pacjentom, którzy stosują lek w dawce powyżej 30 mg/kg, należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki o 5–10 mg/kg po osiągnięciu kontroli (np. poziomy ferrytyny w surowicy stale niższe niż 2500 μg/l i wykazujące tendencję do spadku w czasie). U pacjentów, u których poziom ferrytyny w surowicy osiągnął pożądany poziom (zazwyczaj między 500 a 1000 μg/l), dawkę należy obniżać stopniowo o 5–10 mg/kg, aby utrzymać wartości stężenia ferrytyny w surowicy w pożądanym zakresie i zminimalizować ryzyko przedawkowania chelatami. Jeśli poziom ferrytyny w surowicy systematycznie spada poniżej 500 μg/l, leczenie należy przerwać.

Zespoły talasemii niezależne od przetaczania.

Terapię chelatującą należy rozpoczynać tylko w przypadku przedawkowania żelazem (stężenie żelaza w wątrobie [LIC] ≥ 5 mg Fe/g suchej masy [dw] lub stężenie ferrytyny w surowicy stabilnie > 800 μg/l). Wskaźnik LIC jest priorytetowy w określaniu przedawkowania żelazem i powinien być stosowany, jeśli jest to możliwe. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia terapii chelatującej u wszystkich pacjentów w celu zminimalizowania ryzyka przedawkowania chelatami.

Tabela 3

Zalecane dawki w zespołach talasemii niezależnych od przetaczania.

*Oznaczenie stężenia żelaza w wątrobie jest metodą z wyboru do określania stopnia nasycenia żelazem.

Dawka początkowa.

Zalecana początkowa dawka dobową leku Exidjhad dla pacjentów z zespołami talasemii niezależnych od transfuzji wynosi 10 mg/kg masy ciała.

Korekta dawki.

Zaleca się miesięczne monitorowanie poziomu ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na terapię oraz zminimalizować ryzyko przedawkowania chelatami. Po 3–6 miesiącach leczenia należy rozważyć stopniowe zwiększenie dawki o 5–10 mg/kg, jeśli u pacjenta wartość LIC ≥ 7 mg Fe/g suchej masy lub poziom ferrytyny w surowicy krwi stabilnie > 2000 μg/l i nie wykazuje tendencji do spadku w czasie, przy jednoczesnym dobrym tolerowaniu leku. Nie zaleca się stosowania leku w dawkach przekraczających 20 mg/kg, ponieważ brakuje doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej tego poziomu u pacjentów z zespołami talasemii niezależnych od transfuzji.

U pacjentów, u których nie określono wartości LIC, a poziom ferrytyny w surowicy krwi ≤ 2000 μg/l, dawki nie powinny przekraczać 10 mg/kg.

U pacjentów, u których dawkę zwiększono powyżej 10 mg/kg, zaleca się zmniejszenie dawki do 10 mg/kg lub mniej, gdy wartość LIC < 7 mg Fe/g suchej masy lub poziom ferrytyny w surowicy krwi ≤ 2000 μg/l.

Przestanie leczenia.

Po osiągnięciu satysfakcjonującego poziomu żelaza w organizmie (wartość LIC < 3 mg Fe/g suchej masy lub poziom ferrytyny w surowicy krwi < 300 μg/l) leczenie należy przerwać. Brakuje danych dotyczących ponownego leczenia pacjentów, u których po osiągnięciu satysfakcjonującego poziomu żelaza w organizmie obserwuje się ponowne jego gromadzenie się, dlatego ponowne leczenie nie może być zalecane.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia).

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku są takie same, jak opisano powyżej. W trakcie badań klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższą częstość działań niepożądanych niż u młodszych pacjentów (w szczególności biegunki), dlatego należy starannie monitorować działania niepożądane, które mogą wymagać korekty dawki.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Stosowanie Exidjhadu u pacjentów z dysfunkcją nerek nie było badane i jest przeciwwskazane u pacjentów z klirem kreatyniny < 60 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Nie zaleca się stosowania leku Exidjhad u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugh). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa–Pugh) dawkę należy zmniejszyć o 50%. Lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. Należy kontrolować funkcję wątroby u wszystkich pacjentów co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, a następnie co miesiąc.

Sposób stosowania.

Exidjhad należy przyjmować raz dziennie na czczo, 30 minut przed posiłkiem, najlepiej o tej samej porze dnia. Tabletki należy rozpuścić, mieszając w szklance wody, soku pomarańczowego lub jabłkowego (100–200 ml) do uzyskania jednolitej zawiesiny. Po przełknięciu zawiesiny należy przepłukać resztę niewielką ilością wody lub soku i również wypić. Nie należy żuć tabletek ani połykać ich w całości.

Dzieci.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 2 do 17 lat są takie same jak u dorosłych. Zaleca się miesięczne monitorowanie poziomu ferrytyny w surowicy krwi, aby ocenić odpowiedź pacjenta na terapię oraz zminimalizować ryzyko przedawkowania chelatami. Przy obliczaniu dawki należy uwzględnić zmiany masy ciała dzieci w czasie.

U dzieci w wieku od 2 do 5 lat ekspozycja jest niższa niż u dorosłych. Dlatego ta grupa wiekowa może wymagać wyższych dawek niż dorośli. Jednak początkowa dawka powinna być taka sama jak u dorosłych, a następnie dostosowana indywidualnie.

U dzieci z zespołem talasemii niezależnym od transfuzji dawka nie powinna przekraczać 10 mg/kg. U tych pacjentów konieczne jest staranne monitorowanie wartości LIC oraz poziomu ferrytyny w surowicy krwi w celu uniknięcia przedawkowania chelatami: oprócz miesięcznej oceny poziomu ferrytyny w surowicy krwi należy starannie kontrolować wartość LIC co trzy miesiące, jeśli poziom ferrytyny w surowicy krwi wynosi ≤ 800 μg/l.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Exidjhad u dzieci od urodzenia do 23 miesiąca życia nie zostały jeszcze ustalone.

Przedawkowanie.

Wczesnymi objawami ostrego przedawkowania są zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty. Opisywano zaburzenia funkcji wątroby i nerek, w tym przypadki podwyższenia stężenia enzymów wątrobowych i kreatyniny, z pełnym wyzdrowieniem po zaprzestaniu leczenia. Błędnie podana jednorazowa dawka 90 mg/kg spowodowała wystąpienie zespołu Fanconiego, który ustąpił po leczeniu.

Nie istnieje specyficzny antydotum na deferasiroks. Należy zastosować standardowe procedury usuwania przedawkowania oraz leczenie objawowe, w zależności od stanowiska medycznego.

Efekty uboczne.

Podczas leczenia lekiem Exidjhad u dorosłych i dzieci najczęściej występują efekty uboczne ze strony układu pokarmowego: głównie nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha oraz wysypka skórna. O biegunkach zgłaszano częściej u dzieci w wieku od 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów. Reakcje te są zależne od dawki, ogólnie słabe lub umiarkowanie nasilone; w większości przypadków ustępują one nawet przy kontynuowaniu stosowania leku.

W trakcie badań klinicznych u około 36% pacjentów obserwowano zależne od dawki podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, przy czym u większości pacjentów wzrost ten pozostawał w granicach normy. Obniżenie średniej wartości klirensu kreatyniny obserwowano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci z beta-talasemią i nadciążeniem żelazem w ciągu pierwszego roku leczenia, jednak istnieją dowody, że w kolejnych latach nie obserwowano dalszego spadku średniej wartości klirensu kreatyniny. Zgłaszano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych. Zaleca się regularne wykonywanie badań funkcji nerek i wątroby. Zaburzenia słuchu (obniżenie słuchu) i wzroku (zmętnienie soczewki) występowały rzadko; zaleca się również przeprowadzanie badań kontrolnych co roku.

Podczas stosowania leku Exidjhad zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (CSRZ), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) oraz reakcję towarzyszącą eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS).

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określone są następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione według częstości, w kolejności malejącej ich nasilenia.

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego: nieznane – pancytopenia¹, trombocytopenia¹, nasilenie anemii¹, neutropenia¹.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: nieznane – reakcje nadwrażliwości (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy)¹.

Zaburzenia metabolizmu i zaburzenia odżywiania: nieznane – kwasica metaboliczna¹.

Zaburzenia psychiczne: nieczęsto – niepokój, zaburzenia snu.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, nieczęsto – zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: nieczęsto – zaćma, makulopatia; rzadko – zapalenie nerwu wzrokowego.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i przewodów półkolistych: nieczęsto – obniżenie słuchu.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: nieczęsto – ból w gardle.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – biegunka, zaparcia, wymioty, nudności, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność; nieczęsto – krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (w tym wielokrotne owrzodzenia), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka; rzadko – zapalenie przełyku; nieznane – perforacja przewodu pokarmowego¹, ostre zapalenie trzustki¹.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – podwyższenie poziomu transaminaz; nieczęsto – zapalenie wątroby, kamica żółciowa; nieznane – niewydolność wątroby^1,2.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, świąd; nieczęsto – zaburzenia pigmentacji; rzadko – reakcja towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS); nieznane – zespół Stevensa-Johnsona¹, wazopatia nadwrażliwościowa¹, pokrzywka¹, zakaźna czerwona różyczka¹, łysienie¹, toksyczny epidermalny nekroliz (TEN)¹.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: bardzo często – podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi; często – białkomocz; nieczęsto – zaburzenia funkcji kanalików² (nabyty zespół Fanconiego), glukozuria; nieznane – ostra niewydolność nerek^1,2, zapalenie nerek typu naczyniowokorpuszkowe¹, kamica nerkowa¹, ostry martwiczy kanalikowy zespół nerek¹.

Zaburzenia ogólne i związane z miejscem podania leku: nieczęsto – podwyższenie temperatury ciała, obrzęk, zmęczenie.

¹ Reakcje niepożądane zgłaszane podczas badań po marketingu na podstawie spontanicznych doniesień, dla których nie zawsze można wiarygodnie ustalić częstość lub związek przyczynowy z ekspozycją na lek.

² Zgłaszano ciężkie postacie związane ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej.

W 2% przypadków odnotowano kamienie żółciowe i powiązane z nimi zaburzenia dróg żółciowych. W 2% przypadków obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych. Czasem (0,3% przypadków) obserwowano podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych o więcej niż 10-krotnie w stosunku do górnej granicy normy, co wskazuje na rozwój zapalenia wątroby. W trakcie badań po marketingu zgłaszano przypadki rozwoju niewydolności wątroby, czasem zakończone śmiertelnie, podczas stosowania deferasiroksu. W trakcie badań po marketingu zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy metabolicznej. U większości tych pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek, nerkową tubulopatię (zespołu Fanconiego), biegunkę lub stany, w których zaburzona jest równowaga kwasowo-zasadowa. Obserwowano przypadki rozwoju ciężkiego ostrego zapalenia trzustki bez potwierdzonych dokumentacją współistniejących chorób układu żółciowego. Jak również przy stosowaniu innych chelatorów żelaza, zgłaszano wysoką częstość utraty słuchu i zmętnienia soczewki (wczesna zaćma).

Retrospektywna metaanaliza danych dotyczących 2102 dorosłych i dzieci z beta-talasemią i nadciążeniem żelazem związanym z przetaczaniem (w tym z różnymi wskaźnikami, takimi jak intensywność przetaczania, sposób podania i czas trwania leczenia), leczonych w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych i czterech badaniach otwartych trwających do pięciu lat, wykazała, że średnia wartość klirensu kreatyniny zmniejszyła się o 13,2% u dorosłych pacjentów (95% CI: –14,4% do 12,1%; n=935) i o 9,9% (95% CI: –11,1% do 8,6%; n=1142) u dzieci w ciągu pierwszego roku leczenia. W subpopulacji pacjentów leczonych ponad rok (n=250 ponad pięć lat) w kolejnych latach nie obserwowano dalszego spadku średniej wartości klirensu kreatyniny.

W jednorocznym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu u pacjentów z zespołami talasemii niezależnych od przetaczania i z nadciążeniem żelazem biegunka (9,1%), wysypka (9,1%) oraz nudności (7,3%) były najczęściej występującymi związanymi z lekiem zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów przyjmujących lek Exidjhad w dawce 10 mg/kg/dobę. Odchylenia w poziomie kreatyniny surowicy i klirensu kreatyniny odnotowano odpowiednio u 5,5% i 1,8% pacjentów przyjmujących Exidjhad w dawce 10 mg/kg/dobę. Podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych o więcej niż 2-krotnie w stosunku do wartości wyjściowej i 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy odnotowano u 1,8% pacjentów przyjmujących Exidjhad w dawce 10 mg/kg/dobę.

Dzieci.

W trakcie dwóch badań klinicznych rozwój wzrostowy i dojrzewanie płciowe dzieci leczonych deferasiroksem przez okres do 5 lat nie były zaburzone.

O biegunkach zgłaszano częściej u dzieci w wieku od 2 do 5 lat niż u starszych pacjentów.

Nerkowa tubulopatia została głównie zarejestrowana u dzieci i nastolatków z beta-talasemią stosujących Exidjhad.

Dane z doświadczeń po marketingu wskazują na większą częstość zgłoszeń przypadków kwasicy metabolicznej u dzieci na tle zespołu Fanconiego. Zgłaszano ostre zapalenie trzustki, szczególnie u dzieci i nastolatków.

Niezgodność.

Rozpuszczanie w napojach gazowanych lub mleku nie jest zalecane ze względu na powstawanie piany i powolne rozpraszanie się.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 28 tabletek w opakowaniu.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG.
2. Sandoz S.R.L. / Sandoz S.R.L.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Rumunia / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.