Exjade

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EXJADE (EXJADE®)

Composizione:

Principio attivo: deferasirox;

1 compressa contiene 250 mg o 500 mg di deferasirox;

Eccipienti: lattosio monoidrato, crospovidone, cellulosa microcristallina, povidone (K30), laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse dispersibili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 250 mg: compresse quasi bianche, rotonde, piatte, con i bordi smussati e con inciso (stampato) J 250 su un lato e NVR sull'altro lato.

compresse da 500 mg: compresse quasi bianche, rotonde, piatte, con i bordi smussati e con inciso (stampato) J 500 su un lato e NVR sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti che formano composti chelati con il ferro.

Codice ATC V03A C03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Deferasirox è un chelante orale attivo con elevata selettività per il ferro (III). È un ligando tridentato con elevata affinità per il ferro, che si lega in rapporto 2:1. Deferasirox favorisce l'eliminazione del ferro principalmente attraverso le feci. Deferasirox ha bassa affinità per lo zinco e il rame e non provoca riduzioni persistenti dei livelli sierici di questi metalli.

In uno studio metabolico di bilancio del ferro condotto su adulti con talassemia e sovraccarico di ferro, Exjade alle dosi giornaliere di 10, 20 e 40 mg/kg ha indotto un'escrezione media netta di 0,119, 0,329 e 0,445 mg di ferro/kg di peso corporeo/giorno, rispettivamente.

Efficacia clinica e sicurezza.

Exjade è stato studiato in 411 adulti (età ≥ 16 anni) e 292 bambini (età 2-16 anni) con sovraccarico cronico di ferro da trasfusioni. Tra i bambini, 52 avevano età compresa tra 2 e 5 anni. Le principali condizioni che richiedono trasfusioni includono talassemia β, anemia falciforme e altre anemie congenite e acquisite (sindrome mielodisplastica (MDS), sindrome di Diamond-Blackfan, anemia aplastica e altre anemie molto rare).

Il trattamento con dosi di 20 e 30 mg/kg di peso corporeo al giorno per un anno in adulti e bambini con talassemia β sottoposti a trasfusioni frequenti ha determinato una riduzione dei livelli totali di ferro corporeo; la concentrazione di ferro epatico si è ridotta in media a -0,4 e -8,9 mg di ferro/g di fegato (biopsia su peso secco), rispettivamente, e i livelli sierici di ferritina si sono ridotti in media a -36 e -926 µg/l, rispettivamente. A queste stesse dosi, il rapporto tra escrezione e assorbimento del ferro è stato rispettivamente di 1,02 (indice di bilancio netto del ferro) e 1,67 (indice di escrezione netta del ferro). Exjade ha prodotto risposte simili in pazienti con altre forme di anemia. Una dose giornaliera di 10 mg/kg per un anno può mantenere stabili i livelli di ferro epatico e di ferritina sierica e indurre un bilancio netto del ferro in pazienti sottoposti a trasfusioni infrequenti o trasfusioni di scambio. I livelli di ferritina sierica, valutati mensilmente, riflettono i cambiamenti nella concentrazione di ferro epatico. Le variazioni dei livelli di ferritina sierica possono essere utilizzate per monitorare la risposta al trattamento. Dati clinici limitati (29 pazienti con funzione cardiaca normale all'inizio dello studio) ottenuti con risonanza magnetica (MRI) indicano che il trattamento con Exjade a dosi di 10-30 mg/kg/giorno per 1 anno può ridurre anche i livelli di ferro cardiaco (in media, il valore T2 MRI è aumentato da 18,3 a 23 millisecondi).

L'analisi principale di uno studio comparativo di base su 586 pazienti con talassemia β e sovraccarico di ferro da trasfusioni non ha dimostrato vantaggi di efficacia di Exjade rispetto a deferoxamina nell'analisi dell'intera popolazione di pazienti. Dall'analisi dei risultati di questo studio emerge che, nel sottogruppo di pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥ 7 mg di ferro/g di fegato trattati con Exjade (20 e 30 mg/kg) o deferoxamina (da 35 a ≥ 50 mg/kg), non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di efficacia. Nei pazienti con concentrazione di ferro epatico < 7 mg/g trattati con Exjade (5 e 10 mg/kg) o deferoxamina (da 20 a 35 mg/kg), non è stato stabilito alcun vantaggio di efficacia a causa di uno squilibrio nel dosaggio dei due chelanti. Tale squilibrio si è verificato perché ai pazienti in trattamento con deferoxamina non è stata modificata la dose che assumevano prima dello studio, anche se superiore a quella prevista dal protocollo. Cinquantasei pazienti di età inferiore a 6 anni hanno partecipato a questo studio principale, di cui 28 trattati con Exjade.

Dagli studi preclinici e clinici risulta che Exjade può essere altrettanto attivo di deferoxamina quando utilizzato in un rapporto di dosaggio 2:1 (cioè la dose di Exjade è numericamente pari alla metà della dose di deferoxamina). Tuttavia, questa raccomandazione posologica non è stata valutata prospetticamente negli studi clinici.

Inoltre, in pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥ 7 mg di ferro/g di fegato affetti da anemie rare o anemia falciforme, Exjade alle dosi di 20 e 30 mg/kg ha determinato una riduzione della concentrazione di ferro epatico e della ferritina sierica rispetto ai livelli osservati nei pazienti con talassemia β.

Uno studio randomizzato controllato con placebo è stato condotto su 225 pazienti con MDS (basso rischio o rischio di livello 1) e sovraccarico di ferro da trasfusioni. I risultati di questo studio suggeriscono un effetto positivo di deferasirox sulla sopravvivenza libera da eventi (SLE, endpoint composito che include complicanze cardiovascolari ed epatiche non fatali) e sui livelli sierici di ferritina. Il profilo di sicurezza è risultato coerente con gli studi precedenti in adulti con MDS.

In uno studio osservazionale di 5 anni, in cui 267 bambini di età compresa tra 2 e <6 anni (al momento dell'inclusione nello studio) con emosiderosi da trasfusioni hanno ricevuto deferasirox, non sono state osservate differenze clinicamente significative nel profilo di sicurezza e tollerabilità di Exjade nei bambini di età compresa tra 2 e <6 anni rispetto alla popolazione generale di adulti e bambini più grandi, inclusi aumenti dei livelli di creatinina sierica > 33% rispetto al limite superiore della norma in ≥ 2 occasioni consecutive (3,1%) e aumenti della alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore della norma (4,3%). Aumenti isolati di ALT e aspartato aminotransferasi sono stati osservati rispettivamente nel 20,0% e nell'8,3% dei 145 pazienti che hanno completato lo studio.

Durante uno studio sulla sicurezza di deferasirox in compresse rivestite con film, 173 pazienti adulti e pediatrici con talassemia dipendente da trasfusioni o sindrome mielodisplastica hanno ricevuto trattamento per 24 settimane. È stato osservato un profilo di sicurezza comparabile tra compresse rivestite con film e compresse dispergibili.

In pazienti con talassemia non dipendente da trasfusioni e sovraccarico di ferro, il trattamento con Exjade è stato valutato in uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo della durata di un anno. Nello studio sono state confrontate l'efficacia di due diversi regimi di deferasirox (dosi iniziali di 5 e 10 mg/kg/giorno, 55 pazienti per gruppo) rispetto a placebo (56 pazienti). Nello studio sono stati inclusi 145 adulti e 21 bambini. Il parametro primario di efficacia è stato il cambiamento della concentrazione di ferro epatico (LIC) rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento. Uno dei parametri secondari di efficacia è stato il cambiamento della concentrazione di ferritina sierica rispetto al basale dopo dodici mesi di trattamento. Con una dose iniziale di 10 mg/kg/giorno, Exjade ha determinato una riduzione dei livelli totali di ferro corporeo. In media, la concentrazione di ferro epatico si è ridotta di 3,80 mg di ferro/g di peso secco nei pazienti trattati con Exjade (dose iniziale 10 mg/kg/giorno) e aumentata di 0,38 mg di ferro/g di peso secco nei pazienti trattati con placebo (p < 0,001). In media, i livelli sierici di ferritina si sono ridotti di 222,0 µg/l nei pazienti trattati con Exjade (dose iniziale 10 mg/kg/giorno) e aumentati di 115 µg/l nei pazienti trattati con placebo (p < 0,001).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, deferasirox raggiunge la concentrazione massima nel plasma (Tmax) entro 1,5-4 ore. La biodisponibilità assoluta (AUC) di deferasirox è di circa il 70%. L'esposizione totale (AUC) è risultata circa 2 volte maggiore quando assunta con una colazione ricca di grassi (contenuto di grassi > 50% delle calorie) e circa il 50% maggiore con una colazione standard. La biodisponibilità (AUC) di deferasirox è risultata moderatamente aumentata (circa 13-25%) quando assunta 30 minuti prima di un pasto con contenuto normale o elevato di grassi.

Distribuzione.

Deferasirox è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (99%), quasi esclusivamente all'albumina sierica; il volume di distribuzione negli adulti è di circa 14 l.

Biotrasformazione.

La glucuronidazione è la principale via metabolica di deferasirox, seguita dall'eliminazione biliare. È probabile una deconjugazione dei glucuronidi nell'intestino e successiva riassorbimento (circolazione enterico-epatica): in uno studio su volontari sani, l'assunzione di colestiramina dopo una dose singola di deferasirox ha determinato una riduzione del 45% dell'esposizione (AUC).

Deferasirox è glucuronizzato principalmente tramite UDP-glucuroniltransferasi 1A1 e in misura minore tramite UDP-glucuroniltransferasi 1A3. Il metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP450 è trascurabile nell'uomo (circa l'8%). In vitro non è stata osservata inibizione del metabolismo di deferasirox da parte dell'idrossiurea.

Eliminazione.

Deferasirox e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso le feci (84% della dose). L'eliminazione renale di deferasirox e dei suoi metaboliti è minima (8% della dose). Il tempo medio di dimezzamento (t1/2) è compreso tra 8 e 16 ore. I trasportatori MRP2 e MXR (BCRP) partecipano all'escrezione biliare di deferasirox.

Linearità/non linearità.

Cmax e AUC0-24h di deferasirox aumentano quasi linearmente con la dose fino allo stato stazionario. Dopo dosaggio ripetuto, l'esposizione aumenta con un coefficiente di accumulo da 1,3 a 2,3.

Popolazioni speciali.

Bambini. L'esposizione totale a deferasirox negli adolescenti (età 12-17 anni) e nei bambini (età 2-12 anni) dopo somministrazione singola e ripetuta è risultata inferiore rispetto agli adulti. Nei bambini di età inferiore a 6 anni, l'esposizione è risultata del 50% inferiore rispetto agli adulti; ciò non ha conseguenze cliniche poiché il dosaggio è stabilito individualmente in base alla risposta al trattamento.

Sesso. La clearance apparente di deferasirox nelle donne è moderatamente più bassa (17,5%) rispetto agli uomini; ciò non ha conseguenze cliniche poiché il dosaggio è stabilito individualmente in base alla risposta al trattamento.

Pazienti anziani. La farmacocinetica di deferasirox nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) non è stata studiata.

Compromissione renale o epatica. La farmacocinetica di deferasirox in pazienti con compromissione renale o epatica non è stata studiata. Non si osserva alcun effetto sulla farmacocinetica di deferasirox con un aumento dei livelli di transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore della norma.

In uno studio clinico con dose singola di deferasirox 20 mg/kg, l'esposizione media è aumentata del 16% nei pazienti con lieve compromissione epatica (classe A di Child-Pugh) e del 76% in quelli con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Il valore medio di Cmax di deferasirox è aumentato del 22% nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L'esposizione è aumentata di 2,8 volte in un paziente con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del sovraccarico cronico di ferro conseguente a trasfusioni ripetute di sangue (≥ 7 ml/kg/mese di massa eritrocitaria) in pazienti con beta-talassemia major di età pari o superiore a 6 anni.

Trattamento del sovraccarico cronico di ferro conseguente a trasfusioni di sangue quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inefficace nei seguenti pazienti:

• pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni con beta-talassemia major e sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni frequenti di sangue (≥ 7 ml/kg/mese di massa eritrocitaria);
• pazienti di età pari o superiore a 2 anni con beta-talassemia major e sovraccarico di ferro dovuto a trasfusioni non frequenti di sangue (< 7 ml/kg/mese di massa eritrocitaria);
• pazienti di età pari o superiore a 2 anni con altre anemie.

Trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inefficace in pazienti di età pari o superiore a 10 anni con sindromi talassemiche non dipendenti da trasfusioni.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente.

Combinazione con un'altra terapia chelante del ferro, poiché la sicurezza di tali combinazioni non è stata stabilita.

Clearance della creatinina < 60 ml/min oppure creatinina sierica più di due volte superiore al limite superiore del valore normale per l'età.

Alto rischio di sindrome mielodisplastica e altre neoplasie ematologiche e non ematologiche maligne quando non ci si aspetta beneficio dalla terapia chelante a causa della rapida progressione della malattia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La sicurezza dell'uso di Exjade in combinazione con altri chelanti del ferro non è stata stabilita. Pertanto, non deve essere associato ad altre terapie chelanti del ferro.

La biodisponibilità del deferassirox aumenta in misura variabile se assunto insieme al cibo. Pertanto, Exjade deve essere assunto a digiuno almeno 30 minuti prima dei pasti, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno.

Il metabolismo del deferassirox dipende dagli enzimi UDP-glucuronosiltransferasi. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di Exjade (dose singola di 30 mg/kg) e di un potente induttore delle UDP-glucuronosiltransferasi, la rifampicina (dose ripetuta di 600 mg/giorno), ha determinato una riduzione dell'esposizione al deferassirox fino al 44 % (IC 90 %: 37 – 51 %). Pertanto, l'uso concomitante di Exjade con potenti induttori delle UDP-glucuronosiltransferasi (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) può portare a una riduzione dell'efficacia di Exjade. È necessario monitorare i livelli di ferritina sierica durante e dopo l'uso di questa combinazione e, se necessario, aggiustare la dose di Exjade.

La colestiramina riduce significativamente l'esposizione al deferassirox, come dimostrato in uno studio meccanicistico sul rilevamento del ricircolo epatico intestinale.

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di Exjade e midazolam (substrato marcatore del CYP3A4) ha determinato una riduzione dell'esposizione al midazolam fino al 17 % (IC 90 %: 8 – 26 %). In condizioni cliniche, tale effetto potrebbe essere più marcato. Pertanto, a causa della possibile riduzione dell'efficacia, si raccomanda cautela nell'associare deferassirox a sostanze metabolizzate dal CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina).

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferassirox, come inibitore moderato del CYP2C8 (30 mg/kg/giorno), con repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato in dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l'AUC e la Cmax di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (IC 90 % [2,03-2,63]) e di 1,6 volte (IC 90 % [1,42-1,84]). Poiché non è stata stabilita l'interazione con dosi di repaglinide superiori a 0,5 mg, si deve evitare l'associazione di deferassirox con repaglinide. Se la combinazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico e della glicemia. Non possono essere escluse interazioni tra deferassirox e altri substrati del CYP2C8, come il paclitaxel.

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di Exjade come inibitore del CYP1A2 (dose ripetuta di 30 mg/kg/giorno) e teofillina, substrato del CYP1A2 (dose singola di 120 mg), ha determinato un aumento dell'AUC della teofillina fino all'84 % (IC 90 %: 73 % - 95 %). La Cmax dopo singola dose non è stata alterata, ma si prevede un aumento della Cmax della teofillina con l'uso prolungato. Pertanto, l'uso concomitante di Exjade con teofillina non è raccomandato. Se Exjade e teofillina devono essere somministrati contemporaneamente, si raccomanda di monitorare le concentrazioni di teofillina e di considerare la possibilità di ridurne la dose. Non possono essere escluse interazioni tra Exjade e altri substrati del CYP1A2. Per sostanze metabolizzate principalmente dal CYP1A2 e con un basso indice terapeutico (ad esempio clozapina, tizanidina), si applicano le stesse raccomandazioni previste per la teofillina.

L'associazione di Exjade con farmaci antiacidi contenenti alluminio non è stata ufficialmente studiata. Sebbene il deferassirox abbia un'affinità per l'alluminio inferiore rispetto al ferro, non si raccomanda di assumere le compresse di Exjade contemporaneamente a farmaci antiacidi contenenti alluminio.

L'uso concomitante di Exjade con sostanze note per il loro potenziale ulcerogeno, come i FANS (inclusa l'acido acetilsalicilico in dosi elevate), corticosteroidi o bifosfonati orali, può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale. L'associazione di Exjade con anticoagulanti può inoltre aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. È necessario un rigoroso monitoraggio clinico quando si associa deferassirox a queste sostanze.

L'uso concomitante di deferassirox e busulfano ha determinato un aumento dell'esposizione al busulfano (AUC), ma il meccanismo dell'interazione rimane indefinito. Ove possibile, si raccomanda di valutare i parametri farmacocinetici (AUC, clearance) di una dose di riferimento di busulfano al fine di aggiustarne la dose.

Caratteristiche di impiego.

Funzionalità renale.

L'uso di Exjade è stato studiato solo in pazienti con livelli iniziali di creatinina nel siero entro i limiti normali per l'età.

Durante gli studi clinici, in circa il 36% dei pazienti si è verificato un aumento dose-dipendente della creatinina nel siero superiore al 33% in ≥ 2 occasioni consecutive, talvolta oltre il limite superiore della norma. Circa due terzi dei pazienti nei quali si è osservato un aumento della creatinina nel siero sono tornati a livelli inferiori al 33% senza aggiustamento della dose. Nei restanti un terzo, l'aumento della creatinina nel siero non sempre rispondeva alla riduzione della dose o all'interruzione del trattamento. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta durante la sorveglianza post-marketing di Exjade. In alcuni casi, il peggioramento della funzionalità renale ha portato a insufficienza renale che richiedeva dialisi temporanea o permanente.

Le cause dell'aumento della creatinina nel siero non sono state chiarite. Particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della creatinina nel siero nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che inibiscono la funzionalità renale e nei pazienti che ricevono alte dosi di Exjade e/o hanno una bassa frequenza di trasfusioni (< 7 ml/kg/mese di emazie concentrate o < 2 unità/mese negli adulti). Sebbene non siano stati osservati aumenti di eventi avversi renali dopo l'aumento della dose fino a 30 mg/kg negli studi clinici, non si può escludere la possibilità di un rischio aumentato di eventi avversi renali.

Si raccomanda di valutare la creatinina nel siero prima dell'inizio della terapia e di ripetere il controllo dopo l'inizio del trattamento. La creatinina nel siero, la clearance della creatinina (calcolata con le formule di Cockcroft-Gault o MDRD negli adulti e con la formula di Schwartz nei bambini) e/o i livelli di cistatina C nel plasma devono essere monitorati settimanalmente durante il primo mese di trattamento o di modifica della terapia con Exjade, e successivamente una volta al mese. I pazienti con anamnesi di malattia renale e quelli che assumono farmaci che inibiscono la funzionalità renale sono più suscettibili alle complicanze. Si raccomanda di mantenere un'idratazione adeguata nei pazienti che sviluppano diarrea o vomito.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di acidosi metabolica associata all'uso di Exjade. Nella maggior parte di questi pazienti erano presenti alterazioni della funzionalità renale, tubulopatia renale (sindrome di Fanconi), diarrea o condizioni che alterano l'equilibrio acido-base. Negli appositi pazienti, gli indicatori dell'equilibrio acido-base devono essere monitorati in base alle indicazioni cliniche. Si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con Exjade nei pazienti nei quali si manifesta acidosi metabolica.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di grave tubulopatia renale (sindrome di Fanconi) e di insufficienza renale associata a alterazioni della coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica in pazienti che assumevano deferasirox, prevalentemente in bambini. Si raccomanda di considerare il rischio di sviluppare encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammoniaca nei pazienti che presentano alterazioni dello stato psichico di eziologia sconosciuta durante il trattamento con Exjade.

Tabella 1

Adeguamento del dosaggio e interruzione del trattamento per il controllo della funzionalità renale

*LNN: limite inferiore della norma

**UNN: limite superiore della norma

Il trattamento può essere ripreso in base ai valori individuali. La riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento possono essere considerate in caso di alterazioni dei marker della funzione tubulare renale e/o in base alle indicazioni cliniche:

• proteinuria (il test deve essere effettuato prima dell'inizio della terapia e successivamente mensilmente);
• glucosuria in pazienti non affetti da diabete mellito e in presenza di bassi livelli sierici di potassio, fosfato, magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria (monitoraggio se necessario).

La tubulopatia renale è stata principalmente osservata in bambini e adolescenti con beta-talassemia in trattamento con Exjade.

I pazienti devono essere indirizzati a uno specialista in nefrologia; ulteriori indagini specifiche (come la biopsia renale) possono essere effettuate se, nonostante la riduzione del dosaggio e l'interruzione della terapia:

• la creatinina sierica rimane significativamente elevata e
• persistono alterazioni di altre funzioni renali (ad esempio proteinuria, sindrome di Fanconi).

Funzionalità epatica.

Sono stati osservati aumenti delle prove epatiche in pazienti trattati con Exjade. Sono stati riportati casi post-marketing di insufficienza epatica, alcuni dei quali fatali, in pazienti in trattamento con Exjade. Forme gravi, associate a alterazioni della coscienza in un contesto di encefalopatia iperammonemica, possono verificarsi in pazienti in trattamento con deferasirox, soprattutto nei bambini. Si raccomanda di considerare il rischio di encefalopatia iperammonemica e di misurare i livelli di ammoniaca in pazienti che presentano alterazioni dello stato psichico di eziologia sconosciuta durante la terapia con Exjade. Si raccomanda di prestare particolare attenzione all'idratazione adeguata nei pazienti con ipovolemia (ad esempio a causa di diarrea o vomito), specialmente nei bambini con malattia acuta. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica è stata riportata in pazienti con gravi patologie concomitanti, inclusi quelli con malattia epatica cronica preesistente (compresi cirrosi ed epatite C) e insufficienza multiorgano. Il ruolo del deferasirox non può essere escluso come fattore predisponente o aggravante.

Si raccomanda di controllare i livelli di transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina prima dell'inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e successivamente una volta al mese. In caso di aumento persistente e progressivo delle transaminasi sieriche non attribuibile ad altre cause, l'assunzione di Exjade deve essere interrotta. Dopo aver chiarito la causa delle alterazioni dei parametri epatici o dopo il loro ritorno ai valori normali, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con Exjade a un dosaggio inferiore, con successivo aumento graduale.

Exjade non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Tabella 2

Raccomandazioni per il monitoraggio della sicurezza.

Nei pazienti con aspettativa di vita breve (ad esempio con sindrome mielodisplastica ad alto rischio), specialmente quando le malattie concomitanti possono aumentare il rischio di eventi avversi, il beneficio della terapia con Exjade può essere limitato e può essere superato dai rischi. Di conseguenza, il trattamento di questi pazienti con Exjade non è raccomandato.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti anziani a causa della maggiore frequenza di reazioni avverse (in particolare diarrea).

I dati nei bambini con talassemia non trasfusione-dipendente sono limitati. Pertanto, la terapia con Exjade deve essere accompagnata da un monitoraggio attento del paziente per rilevare eventuali reazioni avverse e determinare i livelli di ferro. Inoltre, prima di iniziare il trattamento con Exjade nei bambini con grave sovraccarico di ferro da talassemia non trasfusione-dipendente, il medico deve essere consapevole che le conseguenze di un trattamento prolungato in questi pazienti non sono attualmente note.

Apparato gastrointestinale.

Sono state segnalate ulcere e sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore in pazienti, inclusi bambini e adolescenti, che assumevano Exjade. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple. Sono state riportate ulcere complicate da perforazione gastrointestinale. Sono stati inoltre segnalati sanguinamenti gastrointestinali fatali, specialmente in pazienti anziani con neoplasie ematologiche maligne e/o bassi livelli di piastrine. I medici devono informare i pazienti sui segni e sintomi di ulcere e sanguinamenti gastrointestinali durante la terapia con Exjade. In caso di comparsa di ulcere gastrointestinali o sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, il trattamento con Exjade deve essere interrotto e devono essere avviate immediatamente indagini diagnostiche e terapie appropriate. Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente Exjade con farmaci noti per il loro potenziale ulcerogeno (come FANS, corticosteroidi o bifosfonati orali), nonché nei pazienti che assumono anticoagulanti e nei pazienti con un conteggio piastrinico inferiore a 50.000/mm³ (50 x 10⁹/l).

Disturbi della cute.

Durante il trattamento con Exjade possono manifestarsi eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi, queste scompaiono spontaneamente. Se il trattamento è stato interrotto a causa dell'eruzione, può essere ripreso dopo la scomparsa di questa, a un dosaggio inferiore e con un successivo aumento graduale. Nei casi gravi, questo ripristino può essere effettuato in combinazione con un breve trattamento con corticosteroidi orali. Sono stati segnalati gravi effetti cutanei avversi (GECAR), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione avversa con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali. Se si sospetta una grave reazione cutanea avversa, il trattamento con Exjade deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ripreso. I pazienti devono essere informati sui sintomi delle gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati.

Reazioni di ipersensibilità.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) in pazienti che assumevano Exjade, prevalentemente durante il primo mese di trattamento. In caso di tali reazioni, Exjade deve essere sospeso e deve essere iniziato un appropriato trattamento farmacologico. L'uso di deferasirox non deve essere ripreso nei pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità, a causa del rischio di shock anafilattico.

Organi della vista e dell'udito.

Sono stati riportati casi di alterazioni dell'udito (perdita dell'udito) e della vista (opacizzazione del cristallino, neurite ottica, alterazioni della retina). Prima dell'inizio del trattamento e a intervalli regolari (ogni 12 mesi) si raccomanda un controllo dell'udito e della vista (inclusa la fondo oculi). In caso di rilevamento di alterazioni durante il trattamento, si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio o interrompere la terapia.

Alterazioni ematiche.

Sono stati riportati dati post-marketing su leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o peggioramento di queste condizioni) e peggioramento dell'anemia in pazienti che assumevano Exjade. La maggior parte di questi pazienti aveva già disturbi ematologici preesistenti, spesso associati a insufficienza midollare. Tuttavia, non può essere escluso un ruolo contribuente o aggravante del farmaco. L'interruzione del trattamento deve essere considerata nei pazienti in cui si sviluppano citopenie di etiologia sconosciuta.

Altri fattori.

Si raccomanda un controllo mensile della ferritina sierica per valutare la risposta del paziente alla terapia ed evitare uno stato di sovrasaturazione da chelanti. Una riduzione del dosaggio o un monitoraggio più accurato della funzionalità renale ed epatica, nonché della ferritina sierica, è raccomandato durante il trattamento con dosi elevate e quando i livelli di ferritina sierica si avvicinano al range desiderato. Se i livelli di ferritina sierica scendono costantemente al di sotto di 500 µg/l (in caso di sovraccarico da trasfusioni) o al di sotto di 300 µg/l (nelle sindromi da talassemia non trasfusione-dipendenti), si deve considerare l'interruzione del trattamento.

I risultati degli esami di creatinina sierica, ferritina sierica e transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati regolarmente per individuare eventuali tendenze. I risultati devono essere annotati anche nella cartella clinica del paziente.

In due studi clinici, crescita e sviluppo sessuale di bambini trattati con Exjade per 5 anni non sono stati alterati. Tuttavia, come misura precauzionale generale nel trattamento del sovraccarico di ferro da trasfusione nei bambini, si raccomanda di monitorare peso corporeo, crescita e sviluppo sessuale a intervalli regolari (ogni 12 mesi).

La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del grave sovraccarico di ferro. La funzione cardiaca deve essere valutata nei pazienti con grave sovraccarico di ferro durante un trattamento prolungato con Exjade.

Sostanze ausiliarie.

Questo medicinale contiene lattosio. Pertanto, non è raccomandato per pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit grave di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati clinici sull'effetto del deferasirox sulla gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata osservata una certa tossicità sulla funzione riproduttiva alla somministrazione di dosi tossiche per la madre. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Come misura precauzionale, non si raccomanda l'uso di Exjade durante la gravidanza, a meno che non vi siano indicazioni vitali.

Exjade può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne in età fertile si raccomanda di usare metodi contraccettivi aggiuntivi o alternativi di tipo non ormonale durante il trattamento con Exjade.

Allattamento.

Negli studi sugli animali è stato osservato che il deferasirox viene rapidamente ed estesamente escreto nel latte materno. Non è stato osservato alcun effetto sulla prole. Non è noto se il deferasirox venga escreto nel latte umano. L’allattamento al seno durante il trattamento con Exjade non è raccomandato.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'uomo. Negli animali non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità né nei maschi né nelle femmine.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Exjade sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che riscontrano effetti avversi o vertigini devono astenersi dalla guida di autoveicoli e dall'uso di macchinari.

Modalità e posologia.

So sovraccarico di ferro da trasfusione.

Il trattamento iniziale e di mantenimento con Exjade deve essere effettuato da medici esperti nella gestione del sovraccarico cronico di ferro. Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo circa 20 unità trasfuse (≈100 ml/kg) di emazie o in presenza di dati clinici che indicano un sovraccarico cronico di ferro (ad esempio, concentrazione di ferritina sierica > 1000 µg/l). Le dosi (in mg/kg) devono essere calcolate e arrotondate alla dose più vicina corrispondente a un numero intero di compresse.

L’obiettivo della terapia chelante del ferro è l’eliminazione del ferro introdotto con le trasfusioni e, se necessario, la riduzione della concentrazione di ferro già presente nell’organismo.

È necessario procedere con cautela durante la terapia chelante per minimizzare il rischio di sovraccarico da chelanti in tutti i pazienti.

Dosaggio.

Dose iniziale.

La dose giornaliera raccomandata di Exjade è di 20 mg/kg di peso corporeo.

Per i pazienti che necessitano di ridurre livelli elevati di ferro corporeo e che ricevono più di 14 ml/kg/mese di emazie (circa > 4 unità/mese per un paziente adulto), la dose giornaliera iniziale può essere di 30 mg/kg. Per i pazienti che non necessitano di ridurre livelli elevati di ferro e che ricevono meno di 7 ml/kg/mese di emazie (circa < 2 unità/mese per un paziente adulto), la dose giornaliera iniziale può essere di 10 mg/kg. È necessario monitorare la risposta del paziente e considerare un aumento della dose se non si ottiene un effetto sufficiente.

Nei pazienti con buona risposta clinica alla deferoxamina, si può iniziare con una dose iniziale di Exjade pari alla metà della dose di deferoxamina (ad esempio, un paziente che riceve deferoxamina 40 mg/kg/giorno per 5 giorni può essere passato a una dose giornaliera iniziale di Exjade di 20 mg/kg/giorno).

Se la dose giornaliera è inferiore a 20 mg/kg di peso corporeo, è necessario monitorare la risposta clinica del paziente e considerare un aumento della dose se non si ottiene un effetto sufficiente.

Aggiustamento della dose.

Si raccomanda di monitorare mensilmente i livelli sierici di ferritina e, se necessario, di aggiustare la dose di Exjade ogni 3-6 mesi in base alle variazioni dei livelli sierici di ferritina. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato gradualmente, aumentando o riducendo di 5-10 mg/kg in base alla risposta individuale del paziente e agli obiettivi terapeutici (mantenimento o riduzione del livello di ferro). Nei pazienti in cui l’uso del farmaco alla dose di 30 mg/kg non assicura un controllo adeguato (ad esempio, livelli sierici di ferritina costantemente superiori a 2500 µg/l senza tendenza alla riduzione nel tempo), può essere considerata una dose fino a 40 mg/kg. Attualmente, i dati sull’efficacia e sulla sicurezza a lungo termine di Exjade a dosi superiori a 30 mg/kg sono limitati (dopo l’aumento della dose, 264 pazienti sono stati osservati per una media di 1 anno). In caso di controllo molto inadeguato dell’emocromatosi con dosi fino a 30 mg/kg, un ulteriore aumento (dose massima 40 mg/kg) potrebbe non garantire un controllo soddisfacente e potrebbero essere valutate alternative terapeutiche. Se un controllo soddisfacente non viene raggiunto con dosi superiori a 30 mg/kg, non si deve proseguire il trattamento a tali dosi e si devono considerare alternative terapeutiche. Non è raccomandato somministrare il farmaco a dosi superiori a 40 mg/kg, poiché l’esperienza d’uso è limitata.

Nei pazienti che assumono il farmaco a dosi superiori a 30 mg/kg, si deve considerare una riduzione graduale della dose di 5-10 mg/kg una volta raggiunto il controllo (ad esempio, livelli sierici di ferritina costantemente inferiori a 2500 µg/l con tendenza alla riduzione nel tempo). Nei pazienti in cui i livelli sierici di ferritina raggiungono il valore desiderato (generalmente tra 500 e 1000 µg/l), la dose deve essere ridotta gradualmente di 5-10 mg/kg per mantenere i livelli sierici di ferritina entro il range desiderato e minimizzare il rischio di sovraccarico da chelanti. Se i livelli sierici di ferritina diminuiscono costantemente fino a valori inferiori a 500 µg/l, il trattamento deve essere interrotto.

Sindromi da talassemia non trasfusione-dipendenti.

La terapia chelante deve essere iniziata solo in presenza di sovraccarico di ferro (concentrazione epatica di ferro [LIC] ≥ 5 mg Fe/g di peso secco [dw] o livelli sierici di ferritina stabilmente > 800 µg/l). Il parametro LIC è prioritario per determinare il sovraccarico di ferro e deve essere utilizzato se possibile. È necessario procedere con cautela durante la terapia chelante in tutti i pazienti per minimizzare il rischio di sovraccarico da chelanti.

Tabella 3

Dosaggi raccomandati nelle sindromi da talassemia non trasfusione-dipendenti.

*La determinazione della concentrazione di ferro nel fegato rappresenta il metodo preferito per valutare il livello di sovraccarico di ferro.

Dose iniziale.

La dose giornaliera iniziale raccomandata di Exjade per i pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti è di 10 mg/kg di peso corporeo.

Aggiustamento della dose.

Si raccomanda un monitoraggio mensile della ferritina sierica per valutare la risposta del paziente alla terapia e minimizzare il rischio di sovraccarico da chelanti. Dopo 3-6 mesi di trattamento, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare gradualmente la dose di 5-10 mg/kg se il valore di LIC (contenuto epatico di ferro) del paziente è ≥ 7 mg Fe/g peso secco oppure se i livelli sierici di ferritina sono stabilmente > 2.000 µg/l senza tendenza alla diminuzione nel tempo, a condizione che il paziente tolleri bene il medicinale. Non è raccomandato somministrare il medicinale a dosi superiori a 20 mg/kg poiché non esiste esperienza nell'uso di dosi superiori in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

Per i pazienti ai quali non è stato determinato il valore di LIC e i cui livelli sierici di ferritina sono ≤ 2.000 µg/l, la dose non deve superare i 10 mg/kg.

Nei pazienti a cui la dose è stata aumentata a > 10 mg/kg, si raccomanda di ridurre la dose a 10 mg/kg o meno quando il valore di LIC è < 7 mg Fe/g peso secco oppure quando i livelli sierici di ferritina sono ≤ 2.000 µg/l.

Interruzione del trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto dopo aver raggiunto un livello soddisfacente di ferro corporeo (valore di LIC < 3 mg Fe/g peso secco oppure livelli sierici di ferritina < 300 µg/l). Non sono disponibili dati riguardo al trattamento ripetuto in pazienti nei quali si verifica un nuovo accumulo di ferro dopo aver raggiunto un livello soddisfacente di ferro corporeo; pertanto, il trattamento ripetuto non può essere raccomandato.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani (oltre i 65 anni).

Le raccomandazioni sulla dose per i pazienti anziani sono le stesse indicate sopra. Negli studi clinici, nei pazienti anziani si è osservata una frequenza maggiore di reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani (in particolare diarrea); pertanto, è necessario monitorare attentamente gli effetti indesiderati, che potrebbero richiedere un aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione renale.

L'uso di Exjade nei pazienti con disfunzione renale non è stato studiato ed è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica.

L'uso di Exjade nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è raccomandato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose deve essere ridotta del 50%. Il medicinale deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. La funzionalità epatica deve essere monitorata in tutti i pazienti ogni due settimane durante il primo mese e successivamente ogni mese.

Modalità di somministrazione.

Exjade deve essere assunto una volta al giorno a digiuno, 30 minuti prima dei pasti, preferibilmente alla stessa ora. Le compresse devono essere disperse mescolando in un bicchiere d'acqua, succo d'arancia o succo di mela (100-200 ml) fino ad ottenere una sospensione omogenea. Dopo aver ingerito la sospensione, qualsiasi residuo deve essere sciacquato con una piccola quantità di acqua o succo e anch'esso bevuto. Le compresse non devono essere masticate né ingerite intere.

Bambini.

Le raccomandazioni sulla dose per i bambini di età compresa tra 2 e 17 anni sono le stesse previste per gli adulti. Si raccomanda un monitoraggio mensile della ferritina sierica per valutare la risposta del paziente alla terapia e minimizzare il rischio di sovraccarico da chelanti. Nel calcolo della dose, si deve tenere conto delle variazioni di peso corporeo nel tempo.

Nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, l'esposizione al farmaco è inferiore rispetto agli adulti. Pertanto, questo gruppo di età potrebbe richiedere dosi più elevate rispetto a quelle necessarie agli adulti. Tuttavia, la dose iniziale deve essere la stessa prevista per gli adulti, per poi essere titolata individualmente.

Per i bambini con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, la dose non deve superare i 10 mg/kg. In questi pazienti, un attento monitoraggio del valore di LIC e dei livelli sierici di ferritina è necessario per evitare il sovraccarico da chelanti: oltre alla valutazione mensile dei livelli sierici di ferritina, il valore di LIC deve essere attentamente monitorato ogni tre mesi se il livello sierico di ferritina è ≤ 800 µg/l.

La sicurezza e l'efficacia di Exjade nei bambini dalla nascita fino a 23 mesi di età non sono state ancora stabilite.

Sovradosaggio.

I primi segni di sovradosaggio acuto sono disturbi gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea e vomito. Sono stati riportati alterazioni della funzionalità epatica e renale, inclusi casi di aumento degli enzimi epatici e della creatinina, con recupero dopo l'interruzione del trattamento. È stato riportato un caso di somministrazione accidentale di una dose singola di 90 mg/kg che ha causato sindrome di Fanconi, risolta dopo il trattamento.

Non esiste un antidoto specifico per la deferasirox. Si devono adottare procedure standard per il trattamento del sovradosaggio, nonché un trattamento sintomatico, a seconda del giudizio medico.

Effetti indesiderati.

Durante il trattamento con Exjade, negli adulti e nei bambini sono stati riportati più frequentemente effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale (GI): principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale ed eruzioni cutanee. La diarrea è stata riportata più spesso nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni rispetto ai pazienti più anziani. Queste reazioni sono dose-dipendenti, generalmente di lieve o moderata entità; nella maggior parte dei casi scompaiono anche continuando l’assunzione del medicinale.

Negli studi clinici, in circa il 36% dei pazienti è stata osservata un’aumentata concentrazione sierica di creatinina dose-dipendente, sebbene tale aumento sia rimasto nella maggior parte dei pazienti entro i limiti della norma. Una riduzione del valore medio del clearance della creatinina è stata osservata sia negli adulti che nei bambini con beta-talassemia e sovraccarico di ferro durante il primo anno di trattamento, ma vi sono evidenze che nei successivi anni non si è verificato un ulteriore calo del valore medio del clearance della creatinina. Sono stati riportati aumenti dei livelli delle transaminasi epatiche. Si raccomanda di effettuare regolarmente test per la funzionalità renale ed epatica. Disturbi dell’udito (perdita dell’udito) e della vista (opacizzazione del cristallino) si sono verificati raramente; anche in questo caso si raccomandano controlli annuali.

Durante l’uso di Exjade sono stati riportati gravi effetti indesiderati cutanei (GIC), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (NET) e la reazione avversa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

La categoria di frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: non noto – pancitopenia¹, trombocitopenia¹, peggioramento dell’anemia¹, neutropenia¹.

Sistema immunitario: non noto – reazioni di ipersensibilità (inclusi anafilassi ed edema angioneurotico)¹.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non noto – acidosi metabolica¹.

Patologie del sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – capogiri.

Patologie dell’occhio: non comune – cataratta, maculopatia; raro – neurite ottica.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: non comune – perdita dell’udito.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: non comune – dolore alla laringe.

Patologie gastrointestinali: comune – diarrea, stitichezza, vomito, nausea, dolore addominale, meteorismo, dispepsia; non comune – emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica (inclusa multipla), ulcera duodenale, gastrite; raro – esofagite; non noto – perforazione gastrointestinale¹, pancreatite acuta¹.

Patologie epatobiliari: comune – aumento dei livelli delle transaminasi; non comune – epatite, calcolosi biliare; non noto – insufficienza epatica^1,2.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzione cutanea, prurito; non comune – alterazioni della pigmentazione; raro – reazione avversa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS); non noto – sindrome di Stevens-Johnson¹, vasculite ipersensitiva¹, orticaria¹, eritema multiforme¹, alopecia¹, necrolisi epidermica tossica (NET)¹.

Patologie renali e urinarie: molto comune – aumento dei livelli di creatinina nel sangue; comune – proteinuria; non comune – alterazione della funzione tubulare² (sindrome di Fanconi acquisita), glucosuria; non noto – insufficienza renale acuta^1,2, nefrite tubulo-interstiziale¹, nefrolitiasi¹, necrosi tubulare acuta¹.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: non comune – aumento della temperatura corporea, edema, affaticamento.

¹ Reazioni avverse riportate durante studi post-marketing da segnalazioni spontanee, per le quali non è sempre possibile stabilire con certezza la frequenza o un rapporto causale con l’esposizione al medicinale.

² Sono stati riportati casi gravi associati a alterazioni dello stato di coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica.

Nel 2% dei casi sono stati osservati calcoli biliari e disturbi associati delle vie biliari. Nel 2% dei casi è stato osservato un aumento dell’attività delle transaminasi epatiche. In alcuni casi (0,3% dei casi) è stato osservato un aumento dei livelli delle transaminasi epatiche superiore a 10 volte rispetto al limite superiore della norma, indicativo di epatite. Durante gli studi post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza epatica, talvolta letali, con l’uso di deferasirox. Negli studi post-marketing sono stati riportati casi di acidosi metabolica. Nella maggior parte di questi pazienti è stata osservata compromissione della funzionalità renale, tubulopatia renale (sindrome di Fanconi), diarrea o condizioni in cui è alterato l’equilibrio acido-base. Sono stati osservati casi di pancreatite acuta grave senza malattie concomitanti documentate del sistema biliare. Come con altri chelanti del ferro, sono stati riportati elevati tassi di perdita dell’udito e opacizzazione del cristallino (cataratta precoce).

Un’analisi retrospettiva dei dati di 2102 adulti e bambini con beta-talassemia e sovraccarico di ferro da trasfusione (inclusi diversi parametri come intensità delle trasfusioni, modalità di somministrazione e durata del trattamento), trattati in due studi clinici randomizzati e in quattro studi aperti della durata massima di cinque anni, ha mostrato che il valore medio del clearance della creatinina si è ridotto del 13,2% nei pazienti adulti (IC 95%: –14,4% a –12,1%; n=935) e del 9,9% (IC 95%: –11,1% a –8,6%; n=1142) nei bambini durante il primo anno di trattamento. Nella sottopopolazione di pazienti trattati per oltre un anno (n=250 per oltre cinque anni), nei successivi anni non è stato osservato un ulteriore calo del valore medio del clearance della creatinina.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di un anno, nei pazienti con talassemia non trasfusione-dipendente e sovraccarico di ferro, diarrea (9,1%), eruzione cutanea (9,1%) e nausea (7,3%) sono stati gli eventi avversi più comuni correlati al medicinale osservati nei pazienti trattati con Exjade alla dose di 10 mg/kg/die. Alterazioni dei livelli sierici di creatinina e del clearance della creatinina sono state registrate rispettivamente nel 5,5% e nell’1,8% dei pazienti trattati con Exjade alla dose di 10 mg/kg/die. L’aumento dei livelli delle transaminasi epatiche di oltre 2 volte rispetto al valore basale e di oltre 5 volte rispetto al limite superiore della norma è stato registrato nell’1,8% dei pazienti trattati con Exjade alla dose di 10 mg/kg/die.

Bambini.

In due studi clinici, la crescita e lo sviluppo sessuale dei bambini trattati con deferasirox per un periodo fino a 5 anni non sono risultati compromessi.

La diarrea è stata riportata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni rispetto ai pazienti più anziani.

La tubulopatia renale è stata principalmente osservata in bambini e adolescenti con beta-talassemia in trattamento con Exjade.

I dati dell’esperienza post-marketing indicano una maggiore frequenza di segnalazioni di acidosi metabolica nei bambini in presenza di sindrome di Fanconi. Sono stati riportati casi di pancreatite acuta, specialmente in bambini e adolescenti.

Incompatibilità.

La dissoluzione in bevande gassate o latte non è raccomandata a causa della formazione di schiuma e di un lento disperdimento.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 28 compresse per confezione.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG.
2. Sandoz S.R.L. / Sandoz S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.