Exforge

INSTRUKCJA dotyczÄ cza zastosowania leku Exforge®

SkÅ ad:

substancje czynne: amlodypiny bazyÅ at i walzartan;

1 tabletka zawiera amlodypiny bazyÅ atu 6,94 mg odpowiadajÄ cej 5 mg amlodypiny jako zasady oraz 80 mg walzartanu lub amlodypiny bazyÅ atu 6,94 mg odpowiadajÄ cej 5 mg amlodypiny jako zasady oraz 160 mg walzartanu, lub amlodypiny bazyÅ atu 13,87 mg odpowiadajÄ cej 10 mg amlodypiny jako zasady oraz 160 mg walzartanu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaŠczna; krosppovidon, typ A; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; makrogol 4000; talk; hipromeloza, typ substytucji 2910 (3 mPa·s); dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelazny żóŠty (E 172); tlenek żelazny czerwony (E 172) – tylko dla tabletek 10 mg/160 mg.

PostaÄ leku. Tabletki powlekane.

GÅ ówne fizykochemiczne wÅ asnoÅ ci:

tabletki 5 mg/80 mg: ciemnożóŠte, o ksztaÅ cie okrÄ gÅ ym, powlekane, z żebrowanymi krawÄ dziami, z napisem «NVR» z jednej strony i «NV» z drugiej;

tabletki 5 mg/160 mg: ciemnożóŠte, o ksztaÅ cie owalnym, powlekane, z żebrowanymi krawÄ dziami, z napisem «NVR» z jednej strony i «ESE» z drugiej;

tabletki 10 mg/160 mg: jasnożóŠte, o ksztaÅ cie owalnym, powlekane, z żebrowanymi krawÄ dziami, z napisem «NVR» z jednej strony i «UIC» z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane, inhibitory angiotensyny II.

Kod ATC C09DB01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Exforge zawiera dwa składniki przeciwciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach działania w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypina należy do klasy antagonistów kanałów wapniowych, a walzartan do klasy antagonistów angiotensyny II. Kombinacja tych składników wykazuje addytywny efekt przeciwciśnieniowy i obniża ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy z tych składników stosowany oddzielnie.

Amlodypina

Amlodypina hamuje przenikanie jonów wapnia przez błony komórkowe mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń obwodowych i obniżenia ciśnienia tętniczego. Dane doświadczalne potwierdzają, że amlodypina wiąże się w miejscach wiązania dihydropirydynowych i nie-dihydropirydynowych. Procesy kurczenia się mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależą od napływu wapnia z przestrzeni pozakomórkowej do wnętrza komórek tych narządów przez specyficzne kanały jonowe.

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Obniżenie ciśnienia tętniczego nie jest towarzyszone istotnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin w osoczu podczas długotrwałego stosowania.

Efekt koreluje z poziomami stężenia w osoczu zarówno u młodszych, jak i u starszych pacjentów.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek terapeutyczne dawki amlodypiny prowadzą do zmniejszenia oporu nerek i wzrostu filtracji kłębuszkowej, a także do wzrostu efektywnej przepuszczalności osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracji ani wystąpienia białkomoczu.

Tak jak w przypadku innych blokerów kanałów wapniowych, badania hemodynamiczne funkcji serca w stanie spoczynku i podczas wysiłku (lub chodzenia) u pacjentów z prawidłową funkcją komory serca leczonych amlodypiną ogólnie wykazują niewielki wzrost indeksu minutowego bez istotnego wpływu na dP/dt, ciśnienie w końcowej fazie rozkurczu ani objętość lewej komory serca. W badaniach hemodynamicznych amlodypina nie wykazywała negatywnego efektu inotropowego przy stosowaniu dawek terapeutycznych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi, nawet przy jednoczesnym podawaniu beta-blokerów.

Amlodypina nie wpływa na funkcję węzła zatokowego ani przewodnictwo przedsionkowo-komorowe u zdrowych zwierząt ani u ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypina była stosowana w połączeniu z beta-blokerami, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową nie odnotowano zmian na zapisie EKG.

Zastosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Zrandomizowane, podwójne ślepe badanie dotyczące zachorowalności i śmiertelności – Badanie Terapii Obniżającej Ciśnienie Tętnicze i Poziom Lipidów w Celu Zapobiegania Zawałowi Serca [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) – miało na celu porównanie nowych metod terapii: stosowanie amlodypiny w dawce 2,5–10 mg na dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako terapii pierwszego rzutu w porównaniu z zastosowaniem diuretyku tiazydowego chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg na dobę u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.

Zbadano łącznie 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 roku życia, z dalszą obserwacją przez średni czas 4,9 roku. Każdy pacjent miał co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennego serca, w tym: zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w wywiadzie (> 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub dokumentalnie potwierdzoną inną chorobę układu sercowo-naczyniowego z objawami miażdżycy (łącznie 51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości < 35 mg/dl lub < 0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca zdiagnozowany za pomocą EKG lub echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu w momencie włączenia do badania (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym była choroba niedokrwienna serca zakończona śmiercią lub niemortalnym zawałem mięśnia sercowego. Nie zaobserwowano istotnych różnic w pierwotnym punkcie końcowym przy porównywaniu terapii amlodypiną i chlortalidonom: stosunek ryzyka (RR) wyniósł 0,98, 95% przedział ufności (PU) (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród wtórnych punktów końcowych liczba przypadków niewydolności serca (składnik złożonego punktu końcowego oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy) była istotnie większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą leczoną chlortalidonom (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR = 1,38, 95% PU (1,25–1,52), p < 0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w śmiertelności z przyczyn wszelkich między grupą leczoną amlodypiną a grupą leczoną chlortalidonom, RR = 0,96, 95% PU (0,89–1,02), p = 0,20.

Walzartan

Walzartan jest doustnie stosowanym aktywnym, silnym i specyficznym antagonistą receptorów angiotensyny II. Działa selektywnie na receptory podtypu AT1, które są rzadko rozmieszczone i odpowiadają za działanie angiotensyny II. Zwiększone stężenia angiotensyny II w wyniku blokady receptorów AT1 przez walzartan mogą stymulować wolne receptory AT2, co równoważy działanie receptorów AT1. Walzartan nie wykazuje żadnej częściowej aktywności agonistycznej receptorów AT1 i ma znacznie większą (około 20000 razy) powinność do receptorów AT1 niż do receptorów AT2.

Walzartan nie hamuje ACE, znanego również jako kininaza II, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i rozkłada bradykininę. Ze względu na brak wpływu na ACE oraz brak wzmacniania aktywności bradykininy lub substancji P, stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II zazwyczaj nie towarzyszy kaszel. W badaniach klinicznych, w których walzartan porównywano z inhibitory ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie niższa (p < 0,05) u pacjentów leczonych walzartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitory ACE (2,6% w porównaniu z 7,9%). U pacjentów wcześniej leczonych inhibitory ACE występował suchy kaszel. Podczas leczenia walzartanem to powikłanie odnotowano w 19,5% przypadków, a podczas leczenia diuretykiem tiazydowym – w 19% przypadków, podczas gdy w grupie pacjentów leczonych inhibitory ACE kaszel występował w 68,5% przypadków (p < 0,05). Walzartan nie wchodzi w interakcje i nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, które odgrywają ważną rolę w regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego.

Podanie leku pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu doustnej pojedynczej dawki leku początek działania przeciwciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin.

Efekt przeciwciśnieniowy utrzymuje się ponad 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki. W przypadku regularnego stosowania maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni i utrzymuje się na osiągniętym poziomie podczas długotrwałej terapii. Nagłe odstawienie walzartanu nie prowadzi do nawrotu nadciśnienia tętniczego ani innych niepożądanych zjawisk klinicznych.

Wykazano, że walzartan istotnie zmniejsza liczbę hospitalizacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa NYHA II–IV). Istotniejszy efekt obserwowano u pacjentów nieleczonych inhibitorami ACE ani beta-blokerami. Wykazano również, że walzartan zmniejsza śmiertelność sercowo-naczyniową u klinicznie stabilnych pacjentów z patologią lewej komory serca lub dysfunkcją lewej komory po zawale mięśnia sercowego.

Inne badania: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

W dwóch dużych, zrandomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET – Trwające Badanie Globalne Oceny Punktów Końcowych przy stosowaniu telmisartanu jako monoterapii i w połączeniu z ramiprilem [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) oraz (VA NEPHRON-D – Badanie Nefropatii w Cukrzycy, finansowane przez Departament Spraw Weteranów [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) badano stosowanie kombinacji inhibitora ACE i ARB.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową lub cukrzycą typu II z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych w wywiadzie. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

W tych badaniach nie stwierdzono istotnych różnic pozytywnych w porównaniu z monoterapią w zakresie wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz śmiertelność, natomiast stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakokinetycznych, te wyniki są również istotne dla innych inhibitorów ACE i ARB.

W związku z tym nie należy stosować łącznie inhibitorów ACE i ARB u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Badanie z ustalonymi punktami końcowymi chorób sercowo-naczyniowych i chorób nerek przy stosowaniu aliskirenu u pacjentów z cukrzycą typu II [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) – badanie, którego celem było wykrycie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitora ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub kombinacją tych stanów. Badanie zostało zakończone w wczesnym etapie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia powikłań terapii. Śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie leczonej aliskirenu niż w grupie placebo, a w grupie leczonej aliskirenu w porównaniu z grupą placebo częściej zgłaszano wystąpienie niepożądanych zdarzeń oraz poważnych niepożądanych zdarzeń szczególnego znaczenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek).

Walzartan/amlodypina

Kombinacja amlodypiny i walzartanu zapewnia zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki kombinacji utrzymuje się przez 24 godziny.

Ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stosowało Exforge 1 raz dziennie w dwóch badaniach placebo-kontrolowanych.

Exforge badano w dwóch badaniach placebo-kontrolowanych z udziałem pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym pierwotnym o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥ 95 i < 110 mmHg).

Wykluczono pacjentów z wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych: niewydolnością serca, cukrzycą typu I i słabo kontrolowaną cukrzycą typu II, z potwierdzonym zawałem mięśnia sercowego lub udarem mózgu w wywiadzie w ciągu ostatniego roku.

W wieloośrodkowym, zrandomizowanym, podwójnym ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu z równoległymi grupami ustalono normalizację ciśnienia tętniczego (do osiągnięcia ciśnienia rozkurczowego < 90 mmHg na końcu badania) u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie było odpowiednio kontrolowane monoterapią walzartanem w dawce 160 mg. Ciśnienie tętnicze znormalizowało się u 75% pacjentów stosujących 10 mg/160 mg amlodypiny/walzartanu, u 62% pacjentów stosujących 5 mg/160 mg amlodypiny/walzartanu, w porównaniu z 53% pacjentów stosujących 160 mg walzartanu. Dodanie 10 mg i 5 mg amlodypiny powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 6/4,8 mmHg i 3,9/2,9 mmHg odpowiednio w porównaniu z samym 160 mg walzartanu.

W wieloośrodkowym, zrandomizowanym, podwójnym ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu z równoległymi grupami ustalono normalizację ciśnienia tętniczego (do osiągnięcia ciśnienia rozkurczowego < 90 mmHg na końcu badania) u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie było odpowiednio kontrolowane monoterapią amlodypiną w dawce 10 mg. Ciśnienie tętnicze znormalizowało się u 78% pacjentów stosujących 10 mg/160 mg amlodypiny/walzartanu, w porównaniu z 67% pacjentów kontynuujących stosowanie tylko 10 mg amlodypiny. Dodanie 160 mg walzartanu powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z samym 10 mg amlodypiny.

Exforge badano w badaniu aktywnie kontrolowanym z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym i średnim ciśnieniem rozkurczowym w pozycji siedzącej ≥ 110 mmHg i < 120 mmHg. W tym badaniu (początkowe ciśnienie tętnicze 171/113 mmHg) stosowanie Exforge w dawkach od 5 mg/160 mg do 10 mg/160 mg obniżało ciśnienie tętnicze o 36/29 mmHg w porównaniu z 32/28 mmHg przy stosowaniu lizynoprylu/hydrochlorotiazydu w dawkach od 10 mg/12,5 mg do 20 mg/12,5 mg.

W dwóch długotrwałych badaniach wykazano, że efekt Exforge utrzymywał się ponad rok. Nagłe odstawienie leku nie prowadziło do szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego.

U pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane amlodypiną, ale występują nieakceptowalne obrzęki, terapia kombinowana może zapewnić podobny poziom kontroli ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym zmniejszeniu obrzęków.

Wiek, płeć, rasa i wskaźnik masy ciała (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) pacjenta nie wpływały na kliniczną odpowiedź na leczenie Exforge.

Badania Exforge nie prowadzono u innych populacji pacjentów poza pacjentami z nadciśnieniem tętniczym. Badania walzartanu prowadzono u pacjentów z niewydolnością serca i w okresie popołowym. Badania amlodypiny prowadzono u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą wazospastyczną i angiograficznie potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca.

Farmakokinetyka.

Liniowość.

Walzartan i amlodypina wykazują liniową farmakokinetykę.

Amlodypina.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu terapeutycznych dawek amlodypiny maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu osiągane jest w ciągu 6–12 godzin. Obliczona absolutna biodostępność wynosi od 64 do 80%. Spożycie posiłku nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym około 97,5% krążącego leku wiąże się z białkami osocza.

Biodegradacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja. Eliminacja amlodypiny z osocza ma charakter dwufazowy z okresem półtrwania wynoszącym około 30–50 godzin. Stężenia stacjonarne w osoczu osiągane są po 7–8 dniach regularnego stosowania. 10% początkowej amlodypiny i 60% jej metabolitów wydzielane jest z moczem.

Walzartan

Wchłanianie. Po doustnym podaniu Cmax walzartanu w osoczu osiągane jest w ciągu 2–4 godzin. Średnia wartość absolutnej biodostępności leku wynosi 23%. Pożywienie zmniejsza ekspozycję na walzartan, co wyraża się AUC (stężenie w osoczu – czas), o około 40%, a Cmax o 50%, jednak po 8 godzinach stężenie walzartanu w osoczu jest takie samo u pacjentów, którzy przyjmowali lek na czczo, i u tych, którzy przyjmowali go po posiłku. Zmniejszenie AUC nie towarzyszy klinicznie istotnemu zmniejszeniu efektu terapeutycznego, dlatego walzartan można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Objętość rozkładu walzartanu w stanie równowagi po podaniu dożylnej wynosi około 17 l, co wskazuje na słabe rozprzestrzenianie się walzartanu w tkankach. Walzartan dobrze wiąże się z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminą surowicy.

Biodegradacja. Walzartan jest w niewielkim stopniu przekształcany, ponieważ tylko 20% dawki przechodzi w metabolity. W osoczu wykryto w niskich stężeniach (poniżej 10% AUC walzartanu) metabolit hydroksylowy, który jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Walzartan charakteryzuje się wieloekspotencjalną kinetyką eliminacji (czas półtrwania T1/2α < 1 godzina i T1/2β około 9 godzin). Walzartan jest głównie wydalany w niezmienionej postaci z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13% dawki). Po podaniu dożylnej klirens walzartanu w osoczu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walzartanu wynosi 6 godzin.

Walzartan/amlodypina

Po doustnym podaniu Exforge Cmax walzartanu i amlodypiny w osoczu osiągane jest odpowiednio po 3 i 6–8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania Exforge są równoważne biodostępności walzartanu i amlodypiny przy ich stosowaniu jako leków monoterapeutycznych.

Osobliwe populacje

Dzieci

Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci.

Pacjenci starsi (w wieku ≥ 65 lat)

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny w osoczu jest podobny u młodszych i starszych pacjentów. U pacjentów starszych klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Średnia systemowa AUC walzartanu u osób starszych jest o 70% wyższa niż u młodszych pacjentów, dlatego należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki.

Niewydolność nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano dla związku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osocza, nie stwierdzono korelacji między stanem funkcji nerek a systemową ekspozycją na walzartan.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby zmniejsza się klirens amlodypiny, co prowadzi do wzrostu AUC o około 40–60%. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi przewlekłymi chorobami wątroby ekspozycja (określona jako AUC) na walzartan jest średnio dwukrotnie wyższa niż u zdrowych ochotników (dopasowanych pod względem wieku, płci i masy ciała). Pacjenci z chorobami wątroby powinni zachować ostrożność przy stosowaniu leku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane za pomocą monoterapii amlodypiną lub walzartanem.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, zespół żółciowy marskości wątroby lub cholestaza.

• Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny (ARA), w tym walzartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

• Ciąża i planowanie ciąży (patrz rozdział „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

• Ciężka hipotensja.

• Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

• Zatorowość odpływu z lewej komory (np. hipertroficzna kardiomiopatia obturacyjna i ciężki zwężenie aorty).

• Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje międzylekowe

Badania interakcji międzylekowych leku Exforge z innymi lekami nie były prowadzone.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Często stosowane leki przeciwnadciśnieniowe (np. blokery alfa, diuretyki) oraz inne leki, które mogą powodować wystąpienie niepożądanych zjawisk hipotensyjnych (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, blokery alfa stosowane w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego), mogą nasilać działanie hipotensyjne kombinacji.
Interakcje związane z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Grapefruit lub sok grejpfrutowy

Nie zaleca się stosowania amlodypiny z sokiem grejpfrutowym lub grejpfrem, ponieważ u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia biodostępności, co spowoduje nasilenie działania hipotensyjnego leku.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silniejszymi lub słabszymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwpłochawicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może prowadzić do istotnego nasilenia wpływu systemowego amlodypiny. Objawy kliniczne takich zmian farmakokinetycznych mogą być nasilone u pacjentów w podeszłym wieku. Może być konieczny monitoring kliniczny i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4 (lek przeciwpadaczkowy (np. karbamazepina, fenytoina, fosfenoitoina, primidon), rifampycyna, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum))

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny we krwi może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkowanie podczas i po jednoczesnym stosowaniu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A4 (np. rifampycyny, Hypericum perforatum).

Symwastatyna

Wielokrotne stosowanie 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny prowadzi do zwiększenia ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu z samodzielnym stosowaniem symwastatyny. Zaleca się obniżenie dobowej dawki symwastatyny do 20 mg u pacjentów stosujących amlodypinę.

Dantrolen (infuzje)

U zwierząt obserwowano śmiertelne przypadki migotania komór i załamań krążeniowych związane z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Z powodu ryzyka hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów skłonnych do rozwoju złośliwej hipertermii oraz w leczeniu złośliwych hipertermii.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inne

W trakcie badań klinicznych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny ani cyklosporyny.

Interakcje związane z walzartanem

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lity

Przy jednoczesnym stosowaniu litu z inhibitorami ECA lub antagonistami receptorów angiotensyny II, w tym walzartanem, obserwowano odwracalne podwyższenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczność. Jednoczesne stosowanie walzartanu i litu nie jest zalecane. Jeśli jednak konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować poziom litu w surowicy krwi. Ryzyko zwiększenia toksyczności litu może być dalej zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu Exforge i diuretyków.

Preparaty potasu, diuretyki zatrzymujące potas, substytuty soli zawierające potas lub inne leki, które mogą podnosić poziom potasu

Jeśli leki wpływające na kanały potasowe są przepisywane w połączeniu z walzartanem, należy przewidzieć częste monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Leki przeciwwirusowe niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dzień) i nieselektywne NLPZ

Przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów angiotensyny II i NLPZ możliwe jest osłabienie działania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może również zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek i podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego na początku leczenia zaleca się monitorowanie funkcji nerek oraz zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu pacjenta.

Inhibitory przenośnika akumulującego (rifampycyna, cyklosporyna) lub przenośnika eflluksowego (rytonawir)

Wyniki badań in vitro z tkanką wątroby człowieka wykazały, że walzartan jest substancją podstawową dla przenośnika akumulującego wątrobowego OATP1B1 oraz przenośnika eflluksowego wątrobowego MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów przenośnika akumulującego (rifampycyna, cyklosporyna) lub przenośnika eflluksowego (rytonawir) może zwiększać ekspozycję systemową na walzartan.

Podwójna blokada UKRA z ARA, inhibitorami ECA lub aliskirenem

Wyniki badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada UKRA przy stosowaniu łącznie inhibitorów ECA, ARA lub aliskirenu prowadzi do zwiększenia częstości występowania takich niepożądanych zjawisk, jak hipotensja, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na UKRA. Dlatego jednoczesne stosowanie ARA – w tym walzartanu – lub inhibitorów ECA z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Inne

Przy monoterapii walzartanem nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji lekowych z następującymi lekami: cyklosporyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenklamid.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w leczeniu kryzysu nadciśnieniowego nie zostały ustalone.

Pacjenci z niedoborem sodu i/lub objętością krążącą krwi

W ramach badań placebo-kontrolowanych u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym (0,4%) obserwowano nadmierną hipotensję podczas leczenia lekiem Exforge. U pacjentów z aktywowanym układem renina-angiotensyna (z obniżonym stężeniem sodu i/lub objętością krążącą krwi oraz u osób stosujących wysokie dawki diuretyków), którzy przyjmują blokerów receptorów angiotensyny, może wystąpić hipotensja objawowa. Zaleca się korektę tego stanu przed rozpoczęciem leczenia lekiem Exforge lub staranne nadzorowanie pacjenta na początku terapii.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej podczas stosowania leku Exforge pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej, a w razie potrzeby przeprowadzić wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego leczenie może być kontynuowane.

Hipokaliemia

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania suplementów potasu, moczopierów zatrzymujących potas, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą podnosić stężenie potasu (heparyna i inne), a także należy regularnie monitorować poziom potasu.

Stenoza tętnicy nerkowej

Lek Exforge należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronną lub obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy jedynego nerki, ponieważ może dojść do wzrostu poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy krwi.

Przeszczepienie nerki

Brakuje doświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania leku Exforge u pacjentów po niedawno przeszczepionej nerce.

Zaburzenia funkcji wątroby

Walsartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) zwiększona u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; zaleceń dotyczących dawkowania nie ustalono. Szczególna ostrożność jest wymagana przy stosowaniu leku Exforge u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o stopniu lekkim lub umiarkowanym lub z chorobami obturacyjnymi pęcherzyka żółciowego.

Maksymalna zalecana dawka dla pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby bez żółtaczki wynosi 80 mg walsartanu.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o stopniu lekkim lub umiarkowanym (GFR > 30 ml/min/1,73 m²) nie jest wymagana korekta dawki. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek zaleca się kontrolowanie poziomu potasu i kreatyniny we krwi.

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny, w tym walsartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni przyjmować antagonisty angiotensyny II – walsartanu, ponieważ ich układ renina-angiotensyna-aldosteron jest zaburzony z powodu podstawowej choroby.

Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk Quinckego, w tym obrzęk krtani i szczeliny głosowej, który może prowadzić do obturacji dróg oddechowych i/lub obrzęku twarzy, warg, gardła i/lub języka, obserwowano u pacjentów stosujących walsartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego podczas stosowania innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA). Stosowanie leku Exforge należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quinckego; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Niewydolność serca/stan po przebytym zawałach mięśnia sercowego

Ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron u wrażliwych pacjentów możliwe są zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, stosowanie inhibitorów ECA i antagonistów receptorów angiotensyny powodowało rozwój oligurii i/lub postępującej azotemii, a także (w rzadkich przypadkach) ostrej niewydolności nerek i/lub śmierci. Podobne wyniki odnotowano przy stosowaniu walsartanu. U pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałach mięśnia sercowego należy ocenić funkcję nerek.

W długoterminowym, placebo-kontrolowanym badaniu (PRAISE-2) amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca nieiszemicznego pochodzenia klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) częstość występowania obrzęku płuc była wyższa przy stosowaniu amlodypiny w porównaniu z placebo, jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w pojawianiu się lub nasilaniu niewydolności serca. Pacjentom z niewydolnością serca zastoinową blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów.

Stenoza aorty i zastawki mitralnej

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z potwierdzoną stenozą zastawki mitralnej lub znaczną stenozą aorty o niskim stopniu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA, ARB lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hipokaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA, ARB lub aliskirenu.

Jeśli podwójna blokada jest absolutnie konieczna, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty z częstym i starannym monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ECA i ARB u pacjentów z nerką cukrzycową.

Nie badano stosowania leku Exforge u pacjentów z innymi chorobami oprócz nadciśnienia tętniczego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek ten jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu na inhibitory ECA w pierwszym trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednakże niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Choć brakuje danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących antagonistów receptorów angiotensyny II (ARB II), podobne ryzyko może wystąpić przy stosowaniu leków tej klasy.

Narażenie na ARB II w drugim i trzecim trymestrze ciąży wiadomo, że wywiera działanie toksyczne na płód (obniżenie czynności nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hipokaliemia).

Jeśli ARB II były stosowane od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego oceniającego czynność nerek i kostnienie czaszki płodu.

Noworodki matek, które przyjmowały ARB II, powinny być starannie monitorowane pod kątem rozwoju hipotensji tętniczej.

Okres karmienia piersią

Amlodypina wydzielana jest z mlekiem matki. Część dawki matki otrzymywana przez noworodka szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na noworodki jest nieznany.

Ponieważ brakuje informacji o stosowaniu leku Exforge w okresie karmienia piersią, lek ten nie jest zalecany w tym okresie; zaleca się stosowanie leków alternatywnych o dobrze poznanej profilu bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodków lub wcześniaków.

Plodność

Badania kliniczne dotyczące wpływu na płodność nie były prowadzone.

Walsartan

Walsartan nie powodował niepożądanych reakcji ze strony układu rozrodczego u samców i samic szczurów po doustnym podaniu w dawkach do 200 mg/kg na dobę. Dawkę tę 6-krotnie przekracza maksymalna zalecana dawka dla człowieka przeliczona na mg/m² (w obliczeniach wykorzystano dawkę 320 mg na dobę doustnie dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych opisywano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym z badań na szczurach stwierdzono niepożądane reakcje ze strony płodności samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

U pacjentów stosujących lek Exforge może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni wziąć to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi urządzeniami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane przez monoterapię amlodypiną lub walzartanem, mogą być przekształceni na terapię kombinowaną lekiem Exforge. Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę. Tabletki Exforge można przyjmować niezależnie od posiłku. Zaleca się przyjmowanie Exforge z niewielką ilością wody.

Pacjentów stosujących walzartan i amlodypinę oddzielnie można przekształcić na lek Exforge zawierający te same dawki składników.

Przed przejściem na stałą kombinację dawkową zaleca się indywidualne dobranie dawki składników (czyli amlodypiny i walzartanu). W razie potrzeby klinicznej należy rozważyć bezpośrednią zamianę monoterapii na stałą kombinację dawkową.

Maksymalna dawka dzienna to 1 tabletka Exforge 5 mg/80 mg lub 1 tabletka Exforge 5 mg/160 mg, lub 1 tabletka Exforge 10 mg/160 mg (maksymalne dozwolone dawki składników leku to 10 mg amlodypiny, 320 mg walzartanu).

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się kontrolę stężenia potasu i kreatyniny we krwi.

Jednoczesne stosowanie Exforge z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Cukrzyca

Jednoczesne stosowanie Exforge z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek Exforge jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Exforge należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub chorobami obturacyjnymi dróg żółciowych. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby bez cholestazy maksymalna zalecana dawka to 80 mg walzartanu.

Nie opracowano zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (patrz rozdział „Wskazania”) i zaburzeniem funkcji wątroby, przekształconych na amlodypinę lub Exforge, należy zastosować najniższą z zalecanych dawek amlodypiny w monoterapii lub w ramach terapii kombinowanej.

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej)

U pacjentów w wieku podeszłym zalecane są standardowe schematy dawkowania.

Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (patrz rozdział „Wskazania”) i zaburzeniem funkcji wątroby, przekształconych na amlodypinę lub Exforge, należy zastosować najniższą z zalecanych dawek amlodypiny w monoterapii lub w ramach terapii kombinowanej.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Exforge u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Brak danych.

Dzieci.

Badania leczenia tym lekiem u dzieci (do 18 roku życia) nie były prowadzone. Dlatego do czasu uzyskania pełniejszych informacji nie zaleca się stosowania Exforge w leczeniu dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy

Do tej pory nie ma doświadczeń z przedawkowaniem Exforge. Głównym objawem przedawkowania walzartanu prawdopodobnie jest nasilone obniżenie ciśnienia tętniczego z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nasilającej się wazodilatacji obwodowej i prawdopodobnie do tachykardii odruchowej. Opisywano istotne i potencjalnie przedłużone hipotensje systemowe, w tym wstrząs z letalnym skutkiem, po podaniu amlodypiny.

Rzadko zgłaszano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym obciążenie płynem) w celu wspierania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie

Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy wywołać wymioty lub przepłukać żołądek. Wchłanianie amlodypiny znacząco zmniejsza się po podaniu węgla aktywowanego bezpośrednio lub w ciągu dwóch godzin po przyjęciu amlodypiny.

Klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane przedawkowaniem Exforge wymaga aktywnego wspierania układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i oddechu, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi, uwagi na objętość krwi krążącej i wydalanie moczu. W celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego można zastosować lek zwężający naczynia, o ile nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. W przypadku trwałego obniżenia ciśnienia tętniczego będącego skutkiem blokady kanałów wapniowych, może być wskazane dożylne podanie glukonianu wapnia.

Wydalanie walzartanu i amlodypiny za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Efekty uboczne.

Bezpieczeństwo stosowania Exforge oceniano w ramach 5 kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 5175 pacjentów, z których 2613 otrzymywało walsartan w połączeniu z amlodypiną. Najczęściej obserwowane lub istotne lub ciężkie reakcje niepożądane to: zapalenie nosa i gardła, grypa, nadwrażliwość, ból głowy, omdlenia, hipotensja ortostatyczna, obrzęki, obrzęki tkanek miękkich, obrzęki twarzy, obrzęki obwodowe, zwiększona zmęczalność, zaczerwienienie twarzy, osłabienie i uderzenia gorąca.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych zastosowano następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

* Głównie związane z obtorem.

Dodatkowe informacje dotyczące kombinacji

Obwodowy obrzęk, znany jako skutek uboczny amlodypiny, występował u pacjentów przyjmujących kombinację amlodypiny/walsartanu ogólnie rzadziej niż u pacjentów przyjmujących amlodypinę monoterapeutycznie. W trakcie prowadzonych podwójnych, ślepych badań kontrolnych średnia częstość obwodowego obrzęku, równomiernie rozłożona w całym zakresie dawek, wynosiła 5,1% dla kombinacji amlodypiny/walsartanu.

Dodatkowe informacje dotyczące składników leku

Niepożądane reakcje wcześniej obserwowane przy stosowaniu jednego ze składników leku (amlodypiny lub walsartanu) mogą również występować podczas stosowania leku Exforge, nawet jeśli nie były one odnotowane podczas badań klinicznych lub w okresie postmarketingowym.

Amlodypina

Zanotowano pojedyncze przypadki zespołu pozapiramidowego.

Walsartan

Następujące dodatkowe działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych leczenia monoterapią walsartanem, niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego z badanym lekiem.

Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed wilgocią i niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze; po 1 lub 2 blistry w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma S.p.A.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Via Provinciale Scafa 131, 80058 Torre Annunziata (Neapol), Włochy.